Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2012
Влияние нейротрофических факторов на терапевтические возможности у пациентов с аффективными расстройствами №04 2012
Номера страниц в выпуске:63-68
Обследованы 48 больных с текущим депрессивным эпизодом умеренной тяжести, не достигших терапевтической ремиссии. Из них 23 пациента биполярным аффективным расстройством составили основную группу дополнительной терапии Церебролизином; 25 больных рекуррентным депрессивным расстройством, дополнительно лечившихся Церебролизином, составили контрольную группу. Эффективность лечения оценивали по динамике редукции депрессивных и когнитивных нарушений в баллах с использованием шкал HDRS-17 и MMSE.
Резюме. Обследованы 48 больных с текущим депрессивным эпизодом умеренной тяжести, не достигших терапевтической ремиссии. Из них 23 пациента биполярным аффективным расстройством составили основную группу дополнительной терапии Церебролизином; 25 больных рекуррентным депрессивным расстройством, дополнительно лечившихся Церебролизином, составили контрольную группу. Эффективность лечения оценивали по динамике редукции депрессивных и когнитивных нарушений в баллах с использованием шкал HDRS-17 и MMSE.
По статистически значимой редукции психопатологических расстройств и формированию ремиссии была выявлена значительная терапевтическая эффективность Церебролизина.
Ключевые слова: биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, когнитивные расстройства, ремиссия, Церебролизин.
Influence of neurotrophic factors on therapeutic capacities
in patients with affective disorders
E.D.Schastnyi
Mental Health Research Institute, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Summary. 48 patients with current depressive episode moderate severity not reached therapeutic remission have been examined. 23 patients of main group with bipolar affective disorder who received additional therapy Сerebrolysin; 25 patients of control group with recurrent depressive disorder who received additional therapy Сerebrolysin. The effectiveness of treatment was assessed by the dynamics of a reduction depressive and cognitive dysfunction in scores on the HDRS-17 and MMSE scales. On statistically significant reduction of psychopathological disorder sand complete remission considerable therapeutic effectiveness of Сerebrolysin was revealed.
Key words: bipolar affective disorder, recurrent depressive disorder, remission, Сerebrolysin.
Актуальность проблемы биполярного аффективного расстройства (БАР), тяжелого полигенного психического расстройства, определяется ее медицинской и социальной значимостью ввиду высокой частоты, инвалидизации и смертности во всем мире и особенно в России (С.Н.Мосолов, 2008; Р.Г.Акжигитов и соавт., 2011; K.Merikangas и соавт., 2007; J.Barnett и соавт., 2009). Исторически известно, что на фоне широкого назначения антидепрессантов при терапии текущего эпизода депрессии без тонкой диагностики биполярного течения произошло резкое увеличение случаев быстроциклического течения, приведшего к утяжелению и хронификации данного аффективного расстройства (R.Licht и соавт., 2008). Популяционная распространенность ядерной формы БАР 1-го типа составляет в среднем 1–1,3% (R.Hirschfeld и соавт., 2002), а БАР 2-го типа колеблется, по разным данным, от 0,4 до 5,3% (J.Angst и соавт., 2003). Масштабное американское национальное исследование коморбидности показало распространенность БАР 1 и 2-го типа на протяжении жизни и в течение последнего года в 3,9±0,2% и 2,6±0,2% соответственно (R.Kessler и соавт., 2005).
Дальнейшие исследования выявили распространенность на протяжении жизни БАР 1-го типа в 0,6%, БАР 2-го типа – в 0,4%, субпорогового БАР – в 1,4% и биполярного синдрома – в 2,4% (K.Merikangas и соавт., 2011). Болезненность в течение жизни для БАР составляет 4,5%: для БАР 1-го типа – 1,0%; для БАР 2-го типа – 1,1%; для маниакальной и депрессивной симптоматики, которая не укладывается в диагностические критерии ни БАР 1-го, ни БАР 2-го типа, – 2,4% (M.Frye, 2011). Выраженные нарушения функционирования преобладают в возрасте от 15 до 44 лет в период депрессивного эпизода, а депрессивная симптоматика обычно имеет большую длительность, чем маниакальный эпизод (C.Murray и соавт., 1997).
Так, по результатам 12-летнего наблюдения за больными с БАР 1-го типа расстройства настроения отмечались на протяжении половины этого периода, причем около 1/3 этого времени пациенты были в депрессии, в 10% времени имелась маниакальная симптоматика, и в 6% – смешанное состояние (L.Judd и соавт., 2002). Уровень завершенных суицидов составляет 5% среди никогда не госпитализировавшихся пациентов, а суицидальную попытку по крайней мере один раз в жизни предпринимали 25,0% больных БАР (L.Tondo и соавт., 2003; K.Merikangas и соавт., 2011). Высокая коморбидность тревожных и аддиктивных расстройств (до 75,0%) увеличивает риск появления суицидальных мыслей и инверсии аффекта (N.Simon и соавт., 2007; M.Ostacher и соавт., 2010; K.Merikangas и соавт., 2011). Повышенный риск смертности отмечается при любой степени, от легкой до тяжелой, когнитивных нарушений, что подтвердило исследование G.Sachs и соавт. (2011 г.), исследовавших 3957 человек в возрасте 60–102 лет в государственных учреждениях здравоохранения.
Взаимовлияние возраста, когнитивных и аффективных расстройств продемонстрировали А.Е.Дубенко и соавт. (2008 г.), которыми был обследован 231 больной в возрасте 70 лет и старше. Всем пациентам было проведено исследование когнитивных функций с использованием шкалы MMSE и теста рисования часов, поскольку, по мнению авторов, использование только MMSE может привести к получению ложноположительного результата у больных с депрессией, а использование только теста рисования часов было затруднено недостаточным опытом авторов по субъективной интерпретации результатов.
Результаты исследования выявили наличие синдрома умеренных когнитивных нарушений у 118 больных, однозначно доказанные симптомы деменции – у 113. Все больные с расхождением данных тестов MMSE и рисования часов были отнесены в группу с умеренными когнитивными нарушениями. Депрессивные расстройства выявлены у 88 пациентов, а депрессивные симптомы – у 136 больных. У больных с синдромом умеренных когнитивных нарушений преобладали депрессивные нарушения легкой и средней степени тяжести. В этой группе наряду с признаками, характеризующими депрессию у пациентов с деменциями, наблюдались также психогенные и нозогенные переживания.
Современные достижения нейрофизиологических, нейрохимических, молекулярно-генетических методов исследования и нейровизуализационных технологий позволили выявить структурные и функциональные изменения головного мозга при всей аффективной патологии, опираясь на феномены нейрональной пластичности (А.Ф.Изнак, 2004). Доказано значительное снижение объема специфических регионов мозга, отвечающих за развитие шизофрении, аффективных и когнитивных расстройств, а именно лобной коры, включая орбитофронтальную и префронтальную области, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, миндалевидного тела, гиппокампа, базальных ганглиев. Данные объемные нарушения головного мозга сопровождаются уменьшением плотности и размеров нейронов и глиальных клеток, включая зубчатую извилину и пирамидные нейроны поля СА3 гиппокампа (Е.И.Гусев и соавт., 2010; J.Savitz и соавт., 2009; K.Yu и соавт., 2010).
Существенные нейроанатомические различия при рекуррентной и биполярной депрессии, выявляемые на магнитно-резонансной томографии, используются для верификации существующего диагноза аффективного расстройства (M.Kempton и соавт., 2011). Многочисленные исследования показали нарушения нейропластичности при депрессии, приводящие к хронизации заболевания, резистентности к терапии и развитию когнитивных нарушений. У депрессивных пациентов с цереброваскулярной патологией выявляется наличие очагового поражения головного мозга в виде преимущественного поражения левой лобной доли или прилежащих ядер (n. accumbens), а также корковой атрофии и увеличения объема желудочков (Е.И.Гусев и соавт., 2010). Большое количество исследований предполагает значимую роль поражения белого вещества (лейкоареоза) в развитии аффективной патологии. Было выявлено, что у биполярных больных наблюдается сокращение объема белого вещества и увеличение объема боковых желудочков головного мозга (L. De Peria и соавт., 2012).
Депрессивные больные также имеют несколько зон более выраженного поражения белого вещества: верхний и нижний продольные пучки, лобно-затылочный пучок и наружная капсула, которые связаны с когнитивными и эмоциональными функциями. Отмечена взаимосвязь выраженности повреждения белого вещества с нарушением исполнительных функций, памяти и скорости протекания психических процессов (D.Steffens и соавт., 2002).
На экспериментальных моделях депрессии показана гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, снижение активности гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в поле СА3 гиппокампа, приводящих к атрофии дендритов и гибели пирамидных нейронов. Снижение экспрессии BDNF в периферической крови и гиппокампе при остром и хроническом стрессе приводит к снижению объема гиппокампа в результате Val(66)Met полиморфизма BDNF и нарушения нейрогенеза посредством активации 5HT2A-рецепторов (V.Vaidya и соавт., 1999; G.Hosang и соавт., 2010; R.Thompson и соавт., 2011). Внутрижелудочковая инъекция BDNF в мозг устраняет у животных вызванные стрессом депрессивноподобные нарушения поведения или уменьшает их выраженность. Взаимосвязь уровня BDNF в периферической крови больных БАР в виде снижения в периоды мании/депрессии, восстановления в эутимии и постепенного снижения с возрастом и длительностью заболевания позволяет редуцировать деструктивные процессы путем присоединения к терапии аффективных расстройств нейротрофических и нейропротективных препаратов (А.Ф.Изнак, 2005; B.Fernandes и соавт., 2011).
Р-субстанции (B.Bondy, 2002; D.Wayne, 2004). Генотипирование пяти однонуклеотидных полиморфизмов гена BDNF – rs2030324, rs7103873, rs10835210, rs11030101 и rs6265 – показало их более высокую частоту встречаемости при БАР и шизофрении в китайской и корейской популяциях по сравнению с психически здоровыми (J.Xu и соавт., 2010; C.Pae и соавт., 2012). C.Sears и соавт. (2012 г.) выявили новый однонуклеотидный полиморфизм гена BDNF (rs11030107) только при БАР.
Наличие у больного аффективной патологии является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений. Катамнестическое наблюдение в течение 3,5 лет показало наличие когнитивной дисфункции у 13,3%, в контрольной группе лиц без депрессии – только у 4,9% (R.Wilson и соавт., 2002). J.Rybakowski и соавт. (2003 г.) у биполярных пациентов (средний возраст 46 лет) выявили ассоциацию между полиморфизмом Val66Met гена BDNF и выполнением нейрокогнитивного теста – Висконсинского теста сортировки карт (WCST). Процентное соотношение пациентов с Val/Val-, Val/Met- и Met/Met-генотипами было 81,5, 16,7 и 1,8% соответственно. Более ранний возраст к началу заболевания характерен для пациентов с Val/Val-генотипом, чем с Val/Met-генотипом, – 27 и 38 лет соответственно. Лучший результат выполнения WCST также превалирует у пациентов с Val/Val-генотипом, что можно рассматривать как эндофенотипический биомаркер БАР, отличающийся от результатов тестирования больных шизофренией (J.Rybakowski и соавт., 2006; I.Grande и соавт., 2010).
Взаимоотношение между объемом краткосрочной памяти, комплексом когнитивных процессов, поведением и самосознанием имеет характерные особенности как у биполярных пациентов, так и у родственников первой степени родства по сравнению с больными шизофренией и обсессивно-компульсивным расстройством (A.Borkowska и соавт., 2006). Молекулярно-генетические исследования показали ассоциацию между объемом кратковременной памяти и полиморфизмом генов дофаминергической системы при шизофрении и полиморфизмом гена BDNF при БАР. Г.В.Портнова (2010 г.) также показала существование генетически детерминированных особенностей восприятия времени, связанных с активностью дофаминергической и серотонинергической систем мозга, что имеет прямое отношение к развитию аффективной патологии (Г.Г.Симуткин, 2000). Более низкая частота (0,75 Гц) ритмического звукового сопровождения приводит к «растягиванию субъективного времени» и ускорению времени решения сложных когнитивных задач, что сопровождается увеличением компонента вызванных потенциалов
Р-300 и уменьшением a-ритма в правых фронтальной, центральной и височной областях коры. Субъективное течение времени и скорость решения сложных задач может определяться генетическими факторами. Показано, однако, что у лиц – носителей генотипа Val/Val-гена СОМТ, затрачивающих больше времени на решение когнитивных заданий, это отставание может быть скорректировано влиянием факторов среды.
При нозологически близком БАР шизоаффективном расстройстве наблюдается большая редукция когнитивных нарушений как в сфере базовых, так и вариативных симптомов (Ю.С.Зайцева, 2010; М.А.Сидорова, 2005), в то время как при шизофрении когнитивные дисфункции носят более очерченный характер в сферах слухоречевой памяти, вербального мышления и произвольной регуляции в целом, что соответствует нарушению функционирования левой височной области и префронтальных отделов и соотносится с данными нейровизуализационных исследований о заметном снижении объема серого вещества в данных областях у больных шизофренией (N. van Haren, 2008).
A.Raust и соавт. (2011 г.) показали наличие когнитивных расстройств у биполярных пациентов не только в эпизоды мании, депрессии и смешанного состояния, но и в эутимный период. При наличии методологических трудностей (резидуальные аффективные симптомы, коморбидная патология, возраст) авторы выявили специфические вербальные амнестические расстройства, возможно, являющиеся маркерами БАР. Изменение плазменного уровня BDNF и исполнительских функций у больных БАР в эутимный период также подтвердили исследования I.Barbosa и соавт. (2012 г.), полученные результаты зависели от возраста и уровня когнитивных нарушений по MMSE.
Современные возможности лечения пациентов с БАР укладываются в три стратегических направления: симптоматическое, болезнь-модифицирующее и превентивное. Ведущей целью психофармакологической (симптоматической) терапии БАР является восстановление и последующее контролирование генетически нарушенных процессов основных нейромедиаторных систем – серотониновой и дофаминовой, из более чем известных 50 нейромедиаторов и нейромодуляторов. Превентивная терапия БАР будет возможна с появлением генотерапии как совокупности генно-инженерных и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека, основываясь на полученных данных протеома человека. Биологической основой болезнь-модифицирующего действия Церебролизина служат известные нейродегенеративные процессы в стратегических структурах головного мозга и подтвержденный нейрогенез в зубчатой извилине во взрослом состоянии (Y.Tatebayashi, 2003).
За последние десятилетия описано более 160 нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическими свойствами, экспериментальным путем составлены профили их дефицита при различных нейродегенеративных заболеваниях. Церебролизин является широко известным пептидергическим препаратом, способным оказывать нейроспецифический поливалентный и плейотропный эффект за счет имитации действия эндогенных (естественных) нейротрофических факторов. Церебролизин является комбинацией целого ряда нейротрофических и нейропротективных факторов природного происхождения.
Положительный эффект Церебролизина достигается за счет влияния на b-амилоид и tau-связанную патологию, нейротрофические факторы, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейротрансмиссию, мозговой метаболизм, нейропластичность, апоптоз/нейродегенерацию, нейрогенез и когнитивные возможности в экспериментальных условиях (A.Álvarez и соавт., 2011). Препарат отвечает самым жестким требованиям терапевтической практики, включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012–2013 гг. Многочисленные многоцентровые исследования в соответствии со стандартами GCP подтвердили высокую эффективность и безопасность. Высокая достоверность информации основана на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.
В лечении болезни Альцгеймера Церебролизин обеспечивает нейропротективное, антиамилоидное действие, восстановление и образование новых синапсов, улучшение нейрогенеза в гиппокампе, оказывая тем самым болезнь-модифицирующий эффект (M.Agronin, 2007). Хотя депрессия является фактором риска развития деменции в общей популяции, связь депрессии с деменцией среди пациентов с сахарным диабетом (СД) изучена недостаточно. Депрессия у больных СД связана с существенным увеличением риска развития деменции по сравнению с пациентами с СД типа 2 без депрессии (W.Katon, 2011). В этой связи показательными являются результаты о значительной терапевтической эффективности Церебролизина в отношении динамики проявлений диабетической полинейропатии как препарата, могущего оказать лечебный и профилактический эффект на часто встречающиеся аффективные и когнитивные расстройства у больных эндокринной патологией (Э.И.Богданов и соавт., 2009).
Т.И.Ларикова и соавт. (2007 г.) показали эффективность и безопасность сочетанного применения антидепрессанта и Церебролизина у пациентов как с депрессивными, так и с тревожными расстройствами после инсульта. Общие астенические проявления нормализовались только в результате комплексной терапии с Церебролизином, отмечено более значимое восстановление когнитивных нарушений, особенно улучшение концентрации внимания.
Е.И.Чуканова (2005 г.) показала влияние Церебролизина на настроение больного: снижалась тяжесть депрессии, отмечалась значительная стабилизация эмоционального фона больных при лечении больных на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.
А.Т.Шамсиев и соавт. (2008 г.) провели сравнительный анализ применения высоких и низких доз Церебролизина у 37 больных в возрасте 50–55 лет с остаточной шизофренией на фоне длительного применения нейролептиков в постоянных дозах. Показано повышение эффективности терапии за счет уменьшения негативных расстройств, что приводит к более существенному уменьшению выраженности экстрапирамидных расстройств и к значительному улучшению активности больных. Кроме того, отмечается существенное улучшение когнитивного функционирования больных с восстановлением количественных и качественных показателей внимания (в том числе концентрации внимания), кратковременной памяти, интеллекта. Применение высоких доз Церебролизина больным с резидуальной шизофренией показано в случаях преобладания в клинической картине дефицитарных расстройств с явлениями апатии, адинамии, астении, при выраженных когнитивных нарушениях. При применении высоких доз Церебролизина повышение эффективности не сопровождается ухудшением переносимости препарата: частота побочных расстройств при применении высоких доз низкая и статистически не значима.
Механизм нейротрофического действия Церебролизина подобен естественным нейротрофическим факторам за счет структурного и функционального сходства между нейропептидами Церебролизина и естественными нейротрофическими факторами (H.Chen и соавт., 2007).
Материалы и методы
В 2009–2011 гг. в отделении аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН проводилось открытое исследование клинической эффективности и безопасности дополнительной терапии Церебролизином. Были обследованы 48 больных с текущим депрессивным эпизодом умеренной тяжести в рамках БАР и рекуррентного депрессивного расстройства – РДР (25 и 23 больных соответственно), не достигших терапевтической ремиссии.
Цель исследования – оценка быстроты достижения терапевтической ремиссии и динамики когнитивной функции при применении высоких доз Церебролизина (500 мл на 10-дневный курс). Длительность заболевания – от 3 до 30 лет. Диагноз устанавливался на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Группу для клинического исследования составили случайным образом выбранные 23 биполярных пациента (14 мужчин, 9 женщин; p>0,1), принимающие не менее 2 мес адекватные дозы антидепрессантов, атипичных нейролептиков и нормотимиков и не достигшие 50% улучшения. Средний возраст ко времени начала лечения 39,13±13,49 года. Группу сравнения составили 25 пациентов с рекуррентно протекающей депрессией (9 мужчин, 16 женщин), принимающие более
2 мес два антидепрессанта (первый антидепрессант заменялся вторым в случае плохой переносимости и/или неудовлетворительной эффективности первого антидепрессанта) и не достигшие 50% улучшения. Средний возраст ко времени начала лечения составил 53,72±8,47 года.
Методы исследования включали клинико-психопатологическое и психометрическое обследование. Статистический анализ полученных данных выполняли с использованием пакета стандартных международных прикладных программ Statistica for Windows (8.0). Полученные количественные данные представлены в виде среднего арифметического M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Для статистических расчетов использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, критерий c2 Пирсона и точный критерий Фишера.
Результаты
К моменту начала дополнительной терапии Церебролизином в высокой дозе в исследуемой группе больных БАР наблюдалась большая выраженность депрессии по сравнению с больными РДР – 23,30±1,06 балла и 19,04±1,06 балла соответственно (p<0,001). Аналогичные статистически значимые отличия наблюдались и по уровню когнитивного функционирования – 25,65±0,94 и 26,48±0,82 балла соответственно по шкале MMSE (p<0,01). К концу 2-й недели исследования в исследуемой группе больных БАР отмечалось быстрое формирование ремиссии со статистически значимой редукцией витальных расстройств 11,74±0,92 балла, достигающей более 50% (рис. 1).
В контрольной группе больных рекуррентной депрессией наблюдалось менее выраженное снижение уровня депрессии к 14-му дню терапии – 19,04±1,06 балла и 11,96±1,14 балла соответственно (p<0,001).
К моменту завершения исследования в группе больных биполярной депрессией зарегистрирована полноценная терапевтическая ремиссия с выраженным улучшением когнитивного функционирования (5,04±1,15 балла по шкале HDRS-17 и 29,30±0,82 балла по шкале MMSE; p<0,001). В группе больных рекуррентной депрессией также наблюдалось статистически значимое снижение уровня депрессии – 7,12±1,20 балла, не достигшее, однако, 7-балльного уровня, являющегося в большинстве исследований целевым. Статистически достоверным оказалось и восстановление когнитивных нарушений до 28,48±0,65 балла по шкале MMSE, носящее, однако, не столь ярко выраженный характер, как в основной группе больных (p<0,001).
При проведенной терапии Церебролизином каких-либо побочных эффектов не отмечалось, что подтвердило хорошую терапевтическую переносимость и безопасность в предшествующих исследованиях.
Обсуждение
Оценка эффективности дополнительной терапии больных аффективными расстройствами высокими дозами Церебролизина показала статистически достоверный положительный результат как в отношении депрессивных, так и когнитивных расстройств, носящих вторичный характер. Особенно отчетливым был регресс психопатологических депрессивных нарушений по шкале HDRS-17 при сравнении основной группы больных БАР с контрольной группой больных РДР. Отсроченный 2-недельный терапевтический эффект от начала введения Церебролизина обусловлен временем начала модифицирующего действия нейротрофинов на процессы нейропротекции и нейропластичности.
Выявленные особенности редукции депрессивной и когнитивной симптоматики при дополнительном лечении Церебролизином указывают на разную биологическую реактивность больных биполярной и рекуррентной депрессией с разным темпом редукции психопатологической симптоматики. Это может иметь дифференциально-диагностическое и прогностическое значение на ранних этапах заболевания и терапии.
Полученные результаты исследования показали необходимость применения Церебролизина как препарата нейротрофического действия у больных с текущим эпизодом депрессии, особенно с биполярным течением, при наличии резистентности к терапии, хронификации течения и развитии когнитивного дефицита как результата нарушения нейропластичности при аффективной патологии. При последующей хронической терапии Церебролизином, например ежемесячно 50 мл, возможно достижение устойчивых результатов в нейропротективной терапии аффективной патологии.
Таким образом, основной целью в долгосрочной терапии БАР является предупреждение прогредиентности заболевания, направленное на снижение и контролирование суицидального поведения, когнитивного дефицита путем болезнь-модифицирующего влияния психофармакологических препаратов на аффективную патологию, перспективным инновационным направлением которого как в фундаментальном, так и в практическом плане является нейропептидная терапия.
Сведения об авторе
Счастный Евгений Дмитриевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием аффективных состояний ФГБУ НИИПЗ СО РАМН.
E-mail: schastnyy@mail.tomsknet.ru
По статистически значимой редукции психопатологических расстройств и формированию ремиссии была выявлена значительная терапевтическая эффективность Церебролизина.
Ключевые слова: биполярное аффективное расстройство, рекуррентное депрессивное расстройство, когнитивные расстройства, ремиссия, Церебролизин.
Influence of neurotrophic factors on therapeutic capacities
in patients with affective disorders
E.D.Schastnyi
Mental Health Research Institute, Siberian Branch, Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk
Summary. 48 patients with current depressive episode moderate severity not reached therapeutic remission have been examined. 23 patients of main group with bipolar affective disorder who received additional therapy Сerebrolysin; 25 patients of control group with recurrent depressive disorder who received additional therapy Сerebrolysin. The effectiveness of treatment was assessed by the dynamics of a reduction depressive and cognitive dysfunction in scores on the HDRS-17 and MMSE scales. On statistically significant reduction of psychopathological disorder sand complete remission considerable therapeutic effectiveness of Сerebrolysin was revealed.
Key words: bipolar affective disorder, recurrent depressive disorder, remission, Сerebrolysin.
Актуальность проблемы биполярного аффективного расстройства (БАР), тяжелого полигенного психического расстройства, определяется ее медицинской и социальной значимостью ввиду высокой частоты, инвалидизации и смертности во всем мире и особенно в России (С.Н.Мосолов, 2008; Р.Г.Акжигитов и соавт., 2011; K.Merikangas и соавт., 2007; J.Barnett и соавт., 2009). Исторически известно, что на фоне широкого назначения антидепрессантов при терапии текущего эпизода депрессии без тонкой диагностики биполярного течения произошло резкое увеличение случаев быстроциклического течения, приведшего к утяжелению и хронификации данного аффективного расстройства (R.Licht и соавт., 2008). Популяционная распространенность ядерной формы БАР 1-го типа составляет в среднем 1–1,3% (R.Hirschfeld и соавт., 2002), а БАР 2-го типа колеблется, по разным данным, от 0,4 до 5,3% (J.Angst и соавт., 2003). Масштабное американское национальное исследование коморбидности показало распространенность БАР 1 и 2-го типа на протяжении жизни и в течение последнего года в 3,9±0,2% и 2,6±0,2% соответственно (R.Kessler и соавт., 2005).
Дальнейшие исследования выявили распространенность на протяжении жизни БАР 1-го типа в 0,6%, БАР 2-го типа – в 0,4%, субпорогового БАР – в 1,4% и биполярного синдрома – в 2,4% (K.Merikangas и соавт., 2011). Болезненность в течение жизни для БАР составляет 4,5%: для БАР 1-го типа – 1,0%; для БАР 2-го типа – 1,1%; для маниакальной и депрессивной симптоматики, которая не укладывается в диагностические критерии ни БАР 1-го, ни БАР 2-го типа, – 2,4% (M.Frye, 2011). Выраженные нарушения функционирования преобладают в возрасте от 15 до 44 лет в период депрессивного эпизода, а депрессивная симптоматика обычно имеет большую длительность, чем маниакальный эпизод (C.Murray и соавт., 1997).
Так, по результатам 12-летнего наблюдения за больными с БАР 1-го типа расстройства настроения отмечались на протяжении половины этого периода, причем около 1/3 этого времени пациенты были в депрессии, в 10% времени имелась маниакальная симптоматика, и в 6% – смешанное состояние (L.Judd и соавт., 2002). Уровень завершенных суицидов составляет 5% среди никогда не госпитализировавшихся пациентов, а суицидальную попытку по крайней мере один раз в жизни предпринимали 25,0% больных БАР (L.Tondo и соавт., 2003; K.Merikangas и соавт., 2011). Высокая коморбидность тревожных и аддиктивных расстройств (до 75,0%) увеличивает риск появления суицидальных мыслей и инверсии аффекта (N.Simon и соавт., 2007; M.Ostacher и соавт., 2010; K.Merikangas и соавт., 2011). Повышенный риск смертности отмечается при любой степени, от легкой до тяжелой, когнитивных нарушений, что подтвердило исследование G.Sachs и соавт. (2011 г.), исследовавших 3957 человек в возрасте 60–102 лет в государственных учреждениях здравоохранения.
Взаимовлияние возраста, когнитивных и аффективных расстройств продемонстрировали А.Е.Дубенко и соавт. (2008 г.), которыми был обследован 231 больной в возрасте 70 лет и старше. Всем пациентам было проведено исследование когнитивных функций с использованием шкалы MMSE и теста рисования часов, поскольку, по мнению авторов, использование только MMSE может привести к получению ложноположительного результата у больных с депрессией, а использование только теста рисования часов было затруднено недостаточным опытом авторов по субъективной интерпретации результатов.
Результаты исследования выявили наличие синдрома умеренных когнитивных нарушений у 118 больных, однозначно доказанные симптомы деменции – у 113. Все больные с расхождением данных тестов MMSE и рисования часов были отнесены в группу с умеренными когнитивными нарушениями. Депрессивные расстройства выявлены у 88 пациентов, а депрессивные симптомы – у 136 больных. У больных с синдромом умеренных когнитивных нарушений преобладали депрессивные нарушения легкой и средней степени тяжести. В этой группе наряду с признаками, характеризующими депрессию у пациентов с деменциями, наблюдались также психогенные и нозогенные переживания.
Современные достижения нейрофизиологических, нейрохимических, молекулярно-генетических методов исследования и нейровизуализационных технологий позволили выявить структурные и функциональные изменения головного мозга при всей аффективной патологии, опираясь на феномены нейрональной пластичности (А.Ф.Изнак, 2004). Доказано значительное снижение объема специфических регионов мозга, отвечающих за развитие шизофрении, аффективных и когнитивных расстройств, а именно лобной коры, включая орбитофронтальную и префронтальную области, коры переднего отдела поясной и парагиппокампальной извилин, миндалевидного тела, гиппокампа, базальных ганглиев. Данные объемные нарушения головного мозга сопровождаются уменьшением плотности и размеров нейронов и глиальных клеток, включая зубчатую извилину и пирамидные нейроны поля СА3 гиппокампа (Е.И.Гусев и соавт., 2010; J.Savitz и соавт., 2009; K.Yu и соавт., 2010).
Существенные нейроанатомические различия при рекуррентной и биполярной депрессии, выявляемые на магнитно-резонансной томографии, используются для верификации существующего диагноза аффективного расстройства (M.Kempton и соавт., 2011). Многочисленные исследования показали нарушения нейропластичности при депрессии, приводящие к хронизации заболевания, резистентности к терапии и развитию когнитивных нарушений. У депрессивных пациентов с цереброваскулярной патологией выявляется наличие очагового поражения головного мозга в виде преимущественного поражения левой лобной доли или прилежащих ядер (n. accumbens), а также корковой атрофии и увеличения объема желудочков (Е.И.Гусев и соавт., 2010). Большое количество исследований предполагает значимую роль поражения белого вещества (лейкоареоза) в развитии аффективной патологии. Было выявлено, что у биполярных больных наблюдается сокращение объема белого вещества и увеличение объема боковых желудочков головного мозга (L. De Peria и соавт., 2012).
Депрессивные больные также имеют несколько зон более выраженного поражения белого вещества: верхний и нижний продольные пучки, лобно-затылочный пучок и наружная капсула, которые связаны с когнитивными и эмоциональными функциями. Отмечена взаимосвязь выраженности повреждения белого вещества с нарушением исполнительных функций, памяти и скорости протекания психических процессов (D.Steffens и соавт., 2002).
На экспериментальных моделях депрессии показана гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси, снижение активности гена мозгового нейротрофического фактора (BDNF) в поле СА3 гиппокампа, приводящих к атрофии дендритов и гибели пирамидных нейронов. Снижение экспрессии BDNF в периферической крови и гиппокампе при остром и хроническом стрессе приводит к снижению объема гиппокампа в результате Val(66)Met полиморфизма BDNF и нарушения нейрогенеза посредством активации 5HT2A-рецепторов (V.Vaidya и соавт., 1999; G.Hosang и соавт., 2010; R.Thompson и соавт., 2011). Внутрижелудочковая инъекция BDNF в мозг устраняет у животных вызванные стрессом депрессивноподобные нарушения поведения или уменьшает их выраженность. Взаимосвязь уровня BDNF в периферической крови больных БАР в виде снижения в периоды мании/депрессии, восстановления в эутимии и постепенного снижения с возрастом и длительностью заболевания позволяет редуцировать деструктивные процессы путем присоединения к терапии аффективных расстройств нейротрофических и нейропротективных препаратов (А.Ф.Изнак, 2005; B.Fernandes и соавт., 2011).
Р-субстанции (B.Bondy, 2002; D.Wayne, 2004). Генотипирование пяти однонуклеотидных полиморфизмов гена BDNF – rs2030324, rs7103873, rs10835210, rs11030101 и rs6265 – показало их более высокую частоту встречаемости при БАР и шизофрении в китайской и корейской популяциях по сравнению с психически здоровыми (J.Xu и соавт., 2010; C.Pae и соавт., 2012). C.Sears и соавт. (2012 г.) выявили новый однонуклеотидный полиморфизм гена BDNF (rs11030107) только при БАР.
Наличие у больного аффективной патологии является независимым фактором риска развития когнитивных нарушений. Катамнестическое наблюдение в течение 3,5 лет показало наличие когнитивной дисфункции у 13,3%, в контрольной группе лиц без депрессии – только у 4,9% (R.Wilson и соавт., 2002). J.Rybakowski и соавт. (2003 г.) у биполярных пациентов (средний возраст 46 лет) выявили ассоциацию между полиморфизмом Val66Met гена BDNF и выполнением нейрокогнитивного теста – Висконсинского теста сортировки карт (WCST). Процентное соотношение пациентов с Val/Val-, Val/Met- и Met/Met-генотипами было 81,5, 16,7 и 1,8% соответственно. Более ранний возраст к началу заболевания характерен для пациентов с Val/Val-генотипом, чем с Val/Met-генотипом, – 27 и 38 лет соответственно. Лучший результат выполнения WCST также превалирует у пациентов с Val/Val-генотипом, что можно рассматривать как эндофенотипический биомаркер БАР, отличающийся от результатов тестирования больных шизофренией (J.Rybakowski и соавт., 2006; I.Grande и соавт., 2010).
Взаимоотношение между объемом краткосрочной памяти, комплексом когнитивных процессов, поведением и самосознанием имеет характерные особенности как у биполярных пациентов, так и у родственников первой степени родства по сравнению с больными шизофренией и обсессивно-компульсивным расстройством (A.Borkowska и соавт., 2006). Молекулярно-генетические исследования показали ассоциацию между объемом кратковременной памяти и полиморфизмом генов дофаминергической системы при шизофрении и полиморфизмом гена BDNF при БАР. Г.В.Портнова (2010 г.) также показала существование генетически детерминированных особенностей восприятия времени, связанных с активностью дофаминергической и серотонинергической систем мозга, что имеет прямое отношение к развитию аффективной патологии (Г.Г.Симуткин, 2000). Более низкая частота (0,75 Гц) ритмического звукового сопровождения приводит к «растягиванию субъективного времени» и ускорению времени решения сложных когнитивных задач, что сопровождается увеличением компонента вызванных потенциалов
Р-300 и уменьшением a-ритма в правых фронтальной, центральной и височной областях коры. Субъективное течение времени и скорость решения сложных задач может определяться генетическими факторами. Показано, однако, что у лиц – носителей генотипа Val/Val-гена СОМТ, затрачивающих больше времени на решение когнитивных заданий, это отставание может быть скорректировано влиянием факторов среды.
При нозологически близком БАР шизоаффективном расстройстве наблюдается большая редукция когнитивных нарушений как в сфере базовых, так и вариативных симптомов (Ю.С.Зайцева, 2010; М.А.Сидорова, 2005), в то время как при шизофрении когнитивные дисфункции носят более очерченный характер в сферах слухоречевой памяти, вербального мышления и произвольной регуляции в целом, что соответствует нарушению функционирования левой височной области и префронтальных отделов и соотносится с данными нейровизуализационных исследований о заметном снижении объема серого вещества в данных областях у больных шизофренией (N. van Haren, 2008).
A.Raust и соавт. (2011 г.) показали наличие когнитивных расстройств у биполярных пациентов не только в эпизоды мании, депрессии и смешанного состояния, но и в эутимный период. При наличии методологических трудностей (резидуальные аффективные симптомы, коморбидная патология, возраст) авторы выявили специфические вербальные амнестические расстройства, возможно, являющиеся маркерами БАР. Изменение плазменного уровня BDNF и исполнительских функций у больных БАР в эутимный период также подтвердили исследования I.Barbosa и соавт. (2012 г.), полученные результаты зависели от возраста и уровня когнитивных нарушений по MMSE.
Современные возможности лечения пациентов с БАР укладываются в три стратегических направления: симптоматическое, болезнь-модифицирующее и превентивное. Ведущей целью психофармакологической (симптоматической) терапии БАР является восстановление и последующее контролирование генетически нарушенных процессов основных нейромедиаторных систем – серотониновой и дофаминовой, из более чем известных 50 нейромедиаторов и нейромодуляторов. Превентивная терапия БАР будет возможна с появлением генотерапии как совокупности генно-инженерных и медицинских методов, направленных на внесение изменений в генетический аппарат соматических клеток человека, основываясь на полученных данных протеома человека. Биологической основой болезнь-модифицирующего действия Церебролизина служат известные нейродегенеративные процессы в стратегических структурах головного мозга и подтвержденный нейрогенез в зубчатой извилине во взрослом состоянии (Y.Tatebayashi, 2003).
За последние десятилетия описано более 160 нейротрофических факторов и факторов роста с нейротрофическими свойствами, экспериментальным путем составлены профили их дефицита при различных нейродегенеративных заболеваниях. Церебролизин является широко известным пептидергическим препаратом, способным оказывать нейроспецифический поливалентный и плейотропный эффект за счет имитации действия эндогенных (естественных) нейротрофических факторов. Церебролизин является комбинацией целого ряда нейротрофических и нейропротективных факторов природного происхождения.
Положительный эффект Церебролизина достигается за счет влияния на b-амилоид и tau-связанную патологию, нейротрофические факторы, оксидативный стресс, эксайтотоксичность, нейротрансмиссию, мозговой метаболизм, нейропластичность, апоптоз/нейродегенерацию, нейрогенез и когнитивные возможности в экспериментальных условиях (A.Álvarez и соавт., 2011). Препарат отвечает самым жестким требованиям терапевтической практики, включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012–2013 гг. Многочисленные многоцентровые исследования в соответствии со стандартами GCP подтвердили высокую эффективность и безопасность. Высокая достоверность информации основана на результатах нескольких независимых клинических исследований с совпадением результатов, обобщенных в систематических обзорах.
В лечении болезни Альцгеймера Церебролизин обеспечивает нейропротективное, антиамилоидное действие, восстановление и образование новых синапсов, улучшение нейрогенеза в гиппокампе, оказывая тем самым болезнь-модифицирующий эффект (M.Agronin, 2007). Хотя депрессия является фактором риска развития деменции в общей популяции, связь депрессии с деменцией среди пациентов с сахарным диабетом (СД) изучена недостаточно. Депрессия у больных СД связана с существенным увеличением риска развития деменции по сравнению с пациентами с СД типа 2 без депрессии (W.Katon, 2011). В этой связи показательными являются результаты о значительной терапевтической эффективности Церебролизина в отношении динамики проявлений диабетической полинейропатии как препарата, могущего оказать лечебный и профилактический эффект на часто встречающиеся аффективные и когнитивные расстройства у больных эндокринной патологией (Э.И.Богданов и соавт., 2009).
Т.И.Ларикова и соавт. (2007 г.) показали эффективность и безопасность сочетанного применения антидепрессанта и Церебролизина у пациентов как с депрессивными, так и с тревожными расстройствами после инсульта. Общие астенические проявления нормализовались только в результате комплексной терапии с Церебролизином, отмечено более значимое восстановление когнитивных нарушений, особенно улучшение концентрации внимания.
Е.И.Чуканова (2005 г.) показала влияние Церебролизина на настроение больного: снижалась тяжесть депрессии, отмечалась значительная стабилизация эмоционального фона больных при лечении больных на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии.
А.Т.Шамсиев и соавт. (2008 г.) провели сравнительный анализ применения высоких и низких доз Церебролизина у 37 больных в возрасте 50–55 лет с остаточной шизофренией на фоне длительного применения нейролептиков в постоянных дозах. Показано повышение эффективности терапии за счет уменьшения негативных расстройств, что приводит к более существенному уменьшению выраженности экстрапирамидных расстройств и к значительному улучшению активности больных. Кроме того, отмечается существенное улучшение когнитивного функционирования больных с восстановлением количественных и качественных показателей внимания (в том числе концентрации внимания), кратковременной памяти, интеллекта. Применение высоких доз Церебролизина больным с резидуальной шизофренией показано в случаях преобладания в клинической картине дефицитарных расстройств с явлениями апатии, адинамии, астении, при выраженных когнитивных нарушениях. При применении высоких доз Церебролизина повышение эффективности не сопровождается ухудшением переносимости препарата: частота побочных расстройств при применении высоких доз низкая и статистически не значима.
Механизм нейротрофического действия Церебролизина подобен естественным нейротрофическим факторам за счет структурного и функционального сходства между нейропептидами Церебролизина и естественными нейротрофическими факторами (H.Chen и соавт., 2007).
Материалы и методы
В 2009–2011 гг. в отделении аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН проводилось открытое исследование клинической эффективности и безопасности дополнительной терапии Церебролизином. Были обследованы 48 больных с текущим депрессивным эпизодом умеренной тяжести в рамках БАР и рекуррентного депрессивного расстройства – РДР (25 и 23 больных соответственно), не достигших терапевтической ремиссии.
Цель исследования – оценка быстроты достижения терапевтической ремиссии и динамики когнитивной функции при применении высоких доз Церебролизина (500 мл на 10-дневный курс). Длительность заболевания – от 3 до 30 лет. Диагноз устанавливался на основании критериев Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Группу для клинического исследования составили случайным образом выбранные 23 биполярных пациента (14 мужчин, 9 женщин; p>0,1), принимающие не менее 2 мес адекватные дозы антидепрессантов, атипичных нейролептиков и нормотимиков и не достигшие 50% улучшения. Средний возраст ко времени начала лечения 39,13±13,49 года. Группу сравнения составили 25 пациентов с рекуррентно протекающей депрессией (9 мужчин, 16 женщин), принимающие более
2 мес два антидепрессанта (первый антидепрессант заменялся вторым в случае плохой переносимости и/или неудовлетворительной эффективности первого антидепрессанта) и не достигшие 50% улучшения. Средний возраст ко времени начала лечения составил 53,72±8,47 года.
Методы исследования включали клинико-психопатологическое и психометрическое обследование. Статистический анализ полученных данных выполняли с использованием пакета стандартных международных прикладных программ Statistica for Windows (8.0). Полученные количественные данные представлены в виде среднего арифметического M±SD, где M – среднее арифметическое, SD – стандартное отклонение. Для статистических расчетов использовали непараметрический критерий Манна–Уитни, критерий c2 Пирсона и точный критерий Фишера.
Результаты
К моменту начала дополнительной терапии Церебролизином в высокой дозе в исследуемой группе больных БАР наблюдалась большая выраженность депрессии по сравнению с больными РДР – 23,30±1,06 балла и 19,04±1,06 балла соответственно (p<0,001). Аналогичные статистически значимые отличия наблюдались и по уровню когнитивного функционирования – 25,65±0,94 и 26,48±0,82 балла соответственно по шкале MMSE (p<0,01). К концу 2-й недели исследования в исследуемой группе больных БАР отмечалось быстрое формирование ремиссии со статистически значимой редукцией витальных расстройств 11,74±0,92 балла, достигающей более 50% (рис. 1).
В контрольной группе больных рекуррентной депрессией наблюдалось менее выраженное снижение уровня депрессии к 14-му дню терапии – 19,04±1,06 балла и 11,96±1,14 балла соответственно (p<0,001).
К моменту завершения исследования в группе больных биполярной депрессией зарегистрирована полноценная терапевтическая ремиссия с выраженным улучшением когнитивного функционирования (5,04±1,15 балла по шкале HDRS-17 и 29,30±0,82 балла по шкале MMSE; p<0,001). В группе больных рекуррентной депрессией также наблюдалось статистически значимое снижение уровня депрессии – 7,12±1,20 балла, не достигшее, однако, 7-балльного уровня, являющегося в большинстве исследований целевым. Статистически достоверным оказалось и восстановление когнитивных нарушений до 28,48±0,65 балла по шкале MMSE, носящее, однако, не столь ярко выраженный характер, как в основной группе больных (p<0,001).
При проведенной терапии Церебролизином каких-либо побочных эффектов не отмечалось, что подтвердило хорошую терапевтическую переносимость и безопасность в предшествующих исследованиях.
Обсуждение
Оценка эффективности дополнительной терапии больных аффективными расстройствами высокими дозами Церебролизина показала статистически достоверный положительный результат как в отношении депрессивных, так и когнитивных расстройств, носящих вторичный характер. Особенно отчетливым был регресс психопатологических депрессивных нарушений по шкале HDRS-17 при сравнении основной группы больных БАР с контрольной группой больных РДР. Отсроченный 2-недельный терапевтический эффект от начала введения Церебролизина обусловлен временем начала модифицирующего действия нейротрофинов на процессы нейропротекции и нейропластичности.
Выявленные особенности редукции депрессивной и когнитивной симптоматики при дополнительном лечении Церебролизином указывают на разную биологическую реактивность больных биполярной и рекуррентной депрессией с разным темпом редукции психопатологической симптоматики. Это может иметь дифференциально-диагностическое и прогностическое значение на ранних этапах заболевания и терапии.
Полученные результаты исследования показали необходимость применения Церебролизина как препарата нейротрофического действия у больных с текущим эпизодом депрессии, особенно с биполярным течением, при наличии резистентности к терапии, хронификации течения и развитии когнитивного дефицита как результата нарушения нейропластичности при аффективной патологии. При последующей хронической терапии Церебролизином, например ежемесячно 50 мл, возможно достижение устойчивых результатов в нейропротективной терапии аффективной патологии.
Таким образом, основной целью в долгосрочной терапии БАР является предупреждение прогредиентности заболевания, направленное на снижение и контролирование суицидального поведения, когнитивного дефицита путем болезнь-модифицирующего влияния психофармакологических препаратов на аффективную патологию, перспективным инновационным направлением которого как в фундаментальном, так и в практическом плане является нейропептидная терапия.
Сведения об авторе
Счастный Евгений Дмитриевич – д-р мед. наук, зав. отд-нием аффективных состояний ФГБУ НИИПЗ СО РАМН.
E-mail: schastnyy@mail.tomsknet.ru
Список исп. литературыСкрыть список1. Акжигитов Р.Г., Яковлев А.Ю. К вопросу о диагностике расстройств биполярного спектра. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М.Бехтерева. 2011; 1: 41–5.
2. Богданов Э.И., Саковец Т.Г., Гильмуллин И.Ф. Влияние терапии Церебролизином на динамику проявлений диабетической поли- нейропатии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2009; 9: 31–4.
3. Гусев Е.И., Боголепова А.Н. Роль процессов нейропластичности в развитии депрессивных расстройств. Трудный пациент. 2010; 10 (10): 11–6.
4. Дубенко А.Е., Коростий В.И., Якущенко И.А. Когнитивные нарушения и депрессия у больных пожилого возраста – дифференциальная диагностика и коморбидность. НейроNews: психоневрология и нейропсихиатрия. 2008; 12 (1).
5. Зайцева Ю.С. Первый психотический эпизод. Пятилетний катамнез. Клинико-нейропсихологическое исследование. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2010.
6. Изнак А.Ф. Роль нейрональной пластичности в патогенезе и терапии аффективных расстройств. Энциклопедия депрессий. XII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2005; с. 2–4.
7. Ларикова Т.И., Луканин А.Н., Ужегова И.В. и др. Возможности комплексной терапии при реабилитации инсульта. Рус. мед. журн. 2007; с. 1155–7.
8. Марута Н.А. Биполярные расстройства: распространенность, медико-социальные последствия, проблемы диагностики. НейроNews. 2011; 2 (29): 35–6.
9. Мосолов С.Н. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия. Под ред. С.Н.Мосолова. М.: МЕДпресс-информ, 2008.
10. Пантелеева Г.П., Артюх В.В., Крылова Е.С. и др. Церебролизин как средство оптимизации психофармакотерапии эндогенных депрессий. Психиатрия. 2008; 4 (6): 70–84.
11. Портнова Г.В. Влияние генотипа и факторов среды на субъективный отсчет времени и скорость выполнения когнитивных заданий. Автореф. дис. … канд. биол. наук. М., 2010.
12. Распоряжение Правительства РФ от 7 декабря 2011 г. №2199-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2012 г.». Рос. газета, 16 декабря 2011.
13. Сидорова М.А. Нейрокогнитивные расстройства и их динамика в процессе лечения у больных юношеской приступообразной шизофренией и шизоаффективным психозом. Автореф. дис. … канд. мед. наук. М., 2005.
14. Симуткин Г.Г. Искажение индивидуального времени как проявление десинхроноза при сезонных аффективных расстройствах. Соц. и клин. психиатрия. 2000; 3: 16–20.
15. Чуканова Е.И. Дисциркуляторная энцефалопатия (диагностика, клиника, лечение). Автореф. дис. … д-ра мед. наук, 2005.
16. Шамсиев А.Т., Каминский В.В., Ходжаева Н.И. Сравнительный анализ применения высоких и низких доз Церебролизина у больных резидуальной шизофренией. Междунар. неврол. журн. 2008; 5 (21).
17. Agronin ME. Alzheimer disease and related dementias: a practical guide. 2nd ed. Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2007.
18. Álvarez A, Fuentes P. Cerebrolysin in Alzheimer\'s disease. Drugs Today (Barc) 2011; 47 (7): 487–513.
19. Barbosa IG, Rocha NP, Huguet RB. Executive dysfunction in euthymic bipolar disorder patients and its association with plasma biomarkers. J Affect Dis 2012.
20. Barnett JH, Smoller JW. The genetics of bipolar disorder. Neuroscience 2009; 164 (1): 331–43.
21. Bipolar Disord 2011; 13 (7–8): 630–7. doi: 10.1111/j.1399-5618.2011.00955.x
22. Bondy B. Pathophysiology of depression. Dialog in clin neuroscience 2002; 9 (1): 7–20.
23. Borkowska A, Wiłkość M, Tomaszewska M et al. Working memory: neuropsychological and neurobiological issues. Psychiat Pol 2006; 40 (3): 383–99.
24. Chen H, Tung Y-C, Li B et al. Trophic factors counteract elevated FGF-2-induced inhibition of adult neurogenesis. Neurobiolog aging 2007; 28 (8): 1148–62.
25. De Peria L, Crescinia A, Destea G. Brain structural abnormalities at the onset of schizophrenia and bipolar disorder: a meta-analysis of controlled magnetic resonance imaging studies. Curr Pharm Des 2012.
26. Fan J, Sklar P. Genetics of bipolar disorder: focus on BDNF Val66Met polymorphism. Novartis Found Symp 2008; 289: 60–72; dis. 72–3, 87–93.
27. Fernandes BS, Gama CS, Ceresér KM. Brain-derived neurotrophic factor as a state-marker of mood episodes in bipolar disorders: a systematic review and meta-regression analysis. J Psychiat Res 2011; 45 (8): 995–1004.
28. Frye MA. Bipolar disorder – a focus on depression. N Engl J Med 2011; 364 (1): 51–9.
29. Grande I, Fries GR, Kunz M. The role of BDNF as a mediator of neuroplasticity in bipolar disorder. Psychiat Invest 2010; 7 (4): 243–50.
30. Hosang GM, Uher R, Keers R. Stressful life events and the brain-derived neurotrophic factor gene in bipolar disorder. J Affect Dis 2010; 125 (1–3): 345–9.
31. Iqbal K. World Alzheimer Congress USA, 2000.
32. Judd LL, Akiskal HS, Schettler PJ et al. The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiat 2002; 59: 530–7.
33. Katon W, Lyles CR, Parker MM et al. Association of depression with increased risk of dementia in patients with type 2 diabetes: the diabetes and aging study. Arch Gen Psychiat Publish online Dec 5, 2011.
34. Kempton MJ, Salvador Z, Munafò MR. Structural neuroimaging studies in major depressive disorder. Meta-analysis and comparison with bipolar disorder. Arch Gen Psychiat 2011; 68 (7): 675–90.
35. Licht RW, Gijsman H, Nolen WA. Are antidepressants safe in the treatment of bipolar depression? A critical evaluation of their potential risk to induce switch into mania or cycle acceleration. Acta Psychiat Scand 2008; 118: 337–46.
36. Merikangas KR, Akiskal HS, Angst J. Lifetime and 12-month prevalence of bipolar spectrum disorder in the National Comorbidity Survey replication. Arch Gen Psychiat 2007; 64 (9): 1039.
37. Merikangas KR, Jin R, He JP et al. Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiat 2011; 68: 241–51.
38. Murray CJ, Lopez AD. Alternative projections of mortality and disability by cause 1990–2020: Global Burden of Disease Study. Lancet 1997; 349: 1498–504.
39. Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P. The brain-derived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence from a family-based association study. Am J Hum Genet 2002; 71 (3): 651–5.
40. Ostacher MJ, Perlis RH, Nierenberg AA et al. Impact of substance use disorders on recovery from episodes of depression in bipolar disorder patients: prospective data from the Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD). Am J Psychiat 2010; 167: 289–97.
41. Pae CU, Chiesa A, Porcelli S. Influence of BDNF variants on diagnosis and response to treatment in patients with major depression, bipolar disorder and schizophrenia. Neuropsychobiol 2012; 65 (1): 1–11.
42. Post RM. Role of BDNF in bipolar and unipolar disorder: clinical and theoretical implications. J Psychiat Res 2007; 41 (12): 979–90.
43. Raust A, Bellivier F. Cognitive disturbances and bipolar depression. Encephale 2011; 37 (Suppl. 3): s191–5.
44. Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM et al. Polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a cognitive prefrontal test in bipolar patients. Bipolar Dis 2003; 5 (6): 468–72.
45. Rybakowski JK, Borkowska A, Skibinska M et al. Prefrontal cognition in schizophrenia and bipolar illness in relation to Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene. Psychiat Clin Neurosci 2006; 60 (1): 70–6.
46. Sachs GA, Carter R, Holtz LR et al. Cognitive impairment: an independent predictor of excess mortality: a cohort study. Ann Intern Med 2011; 6 (155): 300–8.
47. Savitz J, Drevets WC. Bipolar and major depressive disorder: neuroimaging the developmental-degenerative divide. Neurosci Biobehav Rev 2009; 33 (5): 699–771.
48. Sears C, Markie D, Olds R. Evidence of associations between bipolar disorder and the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene.
49. Simon NM, Zalta AK, Otto MW et al. The association of comorbid anxiety disorders with suicide attempts and suicidal ideation in outpatients with bipolar disorder. J Psychiat Res 2007; 41: 255–64.
50. Sklar P, Gabriel SB, McInnis MG. Family-based association study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a potential risk locus. Brain-derived neutrophic factor. Mol Psychiat 2002; 7 (6): 579–93.
51. Steffens DC, Bosworth HB, Provenzale JM et al. Subcortical white matter lesions and functional impairment in geriatric depression. Depress Anxiety 2002; 15 (1): 23–8.
52. Tatebayashi Y. The dentate gyrus neurogenesis: a common therapeutic target for Alzheimer disease and senile depression? Seishin Shinkeigaku Zasshi 2003; 105 (4): 398–404.
53. Thompson RM, Weickert CS, Wyatt E. Decreased BDNF, trkB-TK+ and GAD67 mRNA expression in the hippocampus of individuals with schizophrenia and mood disorders. J Psychiat Neurosci 2011; 36 (3): 195–203.
54. Tondo L, Isacsson G, Baldessarini R. Suicidal behaviour in bipolar disorder: risk and preventions. CNS Drugs 2003; 17: 491–511.
55. Vaidya VA, Terwilliger RZ, Duman RS. Role of 5-HT2A-receptors in the down regulation of BDNF by stress. Neurosci Lett 1999; 287: 1–4.
56. van Haren NE, Cahn W, Hulsshoff HE. Schizophrenia as a progressive brain disease. Europ Psych 2008; 12: 72–80.
57. Wayne DC. Neuroplasticity in mood disorders. Dialogues in clinical neuroscience. Neuroplasticity 2004; 6: 199–216.
58. Wilson RS, Barnes LL, Mendes de Leon CF et al. Depressive symptoms, cognitive decline, and risk of AD in older persons. Neurol 2002; 59: 364–70.
59. Xu J, Liu Y, Wang P. Positive association between the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and bipolar disorder in the Han Chinese population. Am J Med Genet B Neuropsych Gen 2010; 153 (1): 275–9.
60. Yu K, Cheung C, Leung M et al. Are bipolar disorder and schizophrenia neuroanatomically distinct? An anatomical likelihood meta-analysis. Front Hum Neurosci 2010; 4: 189.
1 апреля 2012
Количество просмотров: 1933