Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№01 2011
Генерализованное тревожное расстройство: эпидемиология, патогенез, диагностика и фармакотерапия (обзор литературы) №01 2011
Номера страниц в выпуске:56-63
В статье представлен обзор современных публикаций, посвященных эпидемиологии, патогенезу, диагностическим критериям, коморбидности и лечению генерализованного тревожного расстройства. Это расстройство широко распространено в популяции и среди пациентов общей медицинской практики, приводит к существенной дезадаптации и ухудшению соматического здоровья. Однако выделение специфичных диагностических критериев генерализованного тревожного расстройства, а также обоснование его самостоятельности вне других расстройств, прежде всего депрессивных, по-прежнему актуально. Приводится анализ отдельных аспектов проблемы с акцентом на патогенетически обоснованных подходах к фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства.
Резюме. В статье представлен обзор современных публикаций, посвященных эпидемиологии, патогенезу, диагностическим критериям, коморбидности и лечению генерализованного тревожного расстройства. Это расстройство широко распространено в популяции и среди пациентов общей медицинской практики, приводит к существенной дезадаптации и ухудшению соматического здоровья. Однако выделение специфичных диагностических критериев генерализованного тревожного расстройства, а также обоснование его самостоятельности вне других расстройств, прежде всего депрессивных, по-прежнему актуально. Приводится анализ отдельных аспектов проблемы с акцентом на патогенетически обоснованных подходах к фармакотерапии генерализованного тревожного расстройства.
Ключевые слова: генерализованное тревожное расстройство, эпидемиология, патогенез, диагностика, фармакотерапия, прегабалин.
Generalized anxiety disorder: epidemiology, pathogenesis,
diagnosis and pharmacotherapy (review article)
D.Yu.Veltishchev, A.S.Marchenko
Moscow Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health and Social Development
of the Russian Federation
Summary. The paper reviews current publications on the epidemiology, pathogenesis, diagnostic criteria, comorbidity, and treatment of generalized anxiety disorder. The latter is widely spread in the population and general medical practice patients and results in substantial disadaptation and worse somatic health. However, to identify specific diagnostic criteria for generalized anxiety disorder and to substantiate its independence outside other disorders, mainly depressive ones, are urgent as before. Some aspects of the problem are analyzed with emphasis on pathogenetically based approaches to pharmacotherapy for generalized anxiety disorder.
Key words: generalized anxiety disorder, epidemiology, pathogenesis, diagnosis, pharmacotherapy, pregabalin.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) выделено из группы тревожных неврозов сравнительно недавно, и впервые появилось в DSM-III в 1980 г. Специфика симптомов и особенности динамики этого расстройства недостаточно изучены, поэтому критерии ГТР в настоящее время исследуются и совершенствуются.
Эпидемиология
По данным зарубежных авторов, распространенность ГТР в течение жизни варьирует от 0,1 до 8,5% и в среднем составляет около 5% случаев среди взрослого населения. Распространенность ГТР в течение 12 мес определена в диапазоне от 1,5 до 3% [40, 42, 51, 72, 98]. Довольно широкий разброс показателей зависит от методов исследований, диагностических критериев, а также оценки ГТР в качестве изолированного или коморбидного психического расстройства. Следует отметить, что среди других тревожных расстройств ГТР составляет существенную долю – от 12 до 25% [6, 100].
В отечественной психиатрии одно из первых крупных популяционных исследований тревожных расстройств проведено в 1989–1990 гг. среди 500 сотрудников одного из научно-производственных объединений Москвы [1]. Тревога различной степени выраженности, включая отдельные симптомы, нормальные тревожные реакции и патологические тревожные состояния, выявлена более чем у половины обследованных (57,6%). При этом в «чистом» виде (без коморбидных состояний) тревожный синдром различной длительности зарегистрирован в 27,5% случаев. Кроме того, симптомы тревоги определялись у подавляющего большинства (87%) из тех обследованных, чье состояние было диагностировано как патологическое и отнесено к тревожно-депрессивному спектру. Высокая распространенность тревожных состояний, выявленная в обсуждаемом исследовании, может во многом объясняться стрессогенными социальными факторами (кризисные перемены в российском обществе конца 1980-х годов). Однако более значимым представляется то обстоятельство, что в это исследование, проведенное до внедрения Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), были включены все тревожные расстройства без учета их длительности.
По мнению ряда авторов, распространенность ГТР среди подростков и молодых людей невелика; этот показатель повышается после 40 лет. По сравнению с другими тревожными расстройствами средний возраст начала ГТР несколько выше; по этому признаку ГТР сближается с большой депрессией [43]. Авторы полагают, что в возрасте после 65 лет распространенность ГТР (в отличие от других тревожных расстройств) не снижается и составляет около 4% [46]. В эпидемиологическом исследовании Angst [7] получены результаты, свидетельствующие о более раннем начале ГТР. В частности, показано, что ГТР чаще встречается в возрасте от 20 до 40 лет; при этом средний возраст начала составляет 15,6 года, а в 75% случаев ГТР дебютирует до 20-летнего возраста.
Как и большая депрессия, ГТР вдвое чаще встречается у женщин [100]. Помимо возраста и женского пола к факторам риска относят также низкий уровень жизни и одиночество [26].
В последние годы установлено, что распространенность тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики значительно выше, чем в населении. Этот аспект проблемы всесторонне освещен в систематическом обзоре литературы, выполненном А.В.Андрющенко и Д.В.Романовым на каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, возглавляемой акад. РАМН А.Б.Смулевичем1. В частности, распространенность в течение года составляет от 2,8 до 10% [50, 51, 63, 79].
Психопатологические проявления ГТР
Основным признаком тревожного расстройства этого типа является первичная тревога, проявляющаяся в виде постоянной напряженности, опасений, настороженности, неадекватного беспокойства и озабоченности по разным причинам (например, по поводу возможных опозданий, качества выполненной работы, соматического недомогания, безопасности детей, финансовых проблем и т.д.). Соматические проявления длительной тревоги разнообразны и включают мышечное напряжение, симптомы вегетативной лабильности (сухость во рту, слабость, тахикардия, потливость, сердцебиения, головокружения, тошнота). В критериях МКБ-10 представлены все возможные симптомы, отражающие вегетативную активацию. Однако в DSM-IV признаки вегетативной дисфункции уже не вошли в критерии ГТР, поскольку эти симптомы являются общими с другими тревожными расстройствами, что затрудняет дифференциальную диагностику. В проекте DSM-V [4] из критериев ГТР исключены также когнитивные и остальные соматические симптомы (утомляемость, нарушения сна) как неспецифичные для данного расстройства. Помимо тревоги и беспокойства к диагностическим критериям ГТР в данном проекте отнесено лишь мышечное напряжение, выделяемое в качестве предпочтительного симптома/характеристики расстройства. Кроме того, поведенческие симптомы, добавленные в проект DSM-V, в частности избегающее поведение, сближают критерии ГТР и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Из проекта DSM-V исключен также критерий, отражающий трудности контроля тревоги. Это изменение было внесено в связи с зависимостью нарушений контроля от выраженности тревоги. Диагностические критерии ГТР, выделяемые в различных классификациях, представлены в таблице.
По сравнению с другими тревожными расстройствами при ГТР чаще выявляют выраженные дезадаптирующие состояния. Доля выраженных и острых состояний составляет 72–77% [43]. Кроме того, для ГТР характерны неудовлетворенность жизнью и сознание неблагополучия, сопоставимые с изменениями, выявляемыми при большой депрессии. Наиболее выраженные нарушения отмечены в сфере собственной деятельности и семейных отношений [33, 41, 90, 99]. При ГТР наблюдается существенное снижение качества жизни. В сравнении с контрольной группой при ГТР выявлено статистически достоверное снижение по всем показателям качества жизни: общего и соматического здоровья, болей в теле, витальности, душевного здоровья, ролевых и социальных функций [102].
ГТР приводит к существенному повышению риска суицидального поведения. В частности, показано, что данное расстройство является независимым фактором актуализации суицидальных мыслей, но не попыток [83]. В другом исследовании, проведенном среди молодых людей, страдающих ГТР, выявлено 6-кратное повышение частоты суицидальных мыслей и 2-кратное увеличение возможности суицидальных попыток при сравнении с контрольной группой [12].
Динамика ГТР
Большинство авторов склонны рассматривать ГТР как патологический процесс, имеющий хроническое течение с высокой частотой рекуррентности. Эпидемиологическое исследование, проведенное в США с использованием критериев DSM-III, показало, что в 40% случаев ГТР длится более пяти лет [10]. В другом исследовании, подтвердившем многолетний характер расстройства, показано, что среднее время, когда пациенты чувствовали себя больными в течение 12 лет, составляло 74% [14]. Кроме того, установлено низкое значение условного показателя вероятности выздоровления в течение 2 лет – 0,39. К факторам, улучшающим этот показатель, авторы отнесли позднее начало расстройства и незначительную выраженность социальной дезадаптации [76]. К предикторам течения ГТР относят также состояние семейных отношений, наличие коморбидных расстройств и гендерную принадлежность. Плохие взаимоотношения с супругом или родственниками, а также наличие расстройств личности оказывали наибольшее влияние на снижение частоты ремиссии ГТР [104]. Выявление других коморбидных расстройств: большой депрессии, панического расстройства или зависимости от психоактивных веществ также отрицательно влияет на динамику ГТР [14]. Женщины менее мужчин предрасположены к ремиссии, при ее возникновении обострения у женщин встречались реже, чем у мужчин [105].
В наиболее длительном катамнестическом исследовании ГТР, охватившем период длительностью 40 лет, показано, что в возрасте начала болезни после 50 лет ГТР редко имеет хроническое течение и часто сменяется недифференцированным соматизированным расстройством [80]. Эти изменения авторы связывают с возрастной «сменой акцентов» – снижением выраженности симптомов тревоги и актуализацией соматических проявлений по мере старения.
Особого взгляда придерживается Akiskal, рассматривая ГТР в качестве экзацербации тревожного темперамента. Автор рассматривает этот тип темперамента как фундаментальный наследственно обусловленный поведенческий модус, имеющий защитно-приспособительное значение, а при выделении континуума тревожных состояний располагает ГТР на полюсе наибольшей выраженности тревоги [3].
Результаты Цюрихского эпидемиологического исследования свидетельствуют не только о хроническом, но и нередко рекуррентном течении ГТР. Исследование, проводившееся в течение более 20 лет, показало отсутствие значимых различий ГТР длительностью 2 нед, 1,3 и 6 мес по показателям семейного отягощения, служебной дезадаптации, коморбидности с депрессией и суицидальному риску. Единственным отличием 6-месячных эпизодов от синдромов меньшей продолжительности являлась более выраженная социальная дезадаптация. Авторы отмечают также, что длительность 50% всех эпизодов ГТР не превышала 6 мес – хронологического критерия, выделенного в МКБ-10 и DSM-IV. При этом другая половина расстройств, отнесенных к ГТР, имела рекуррентное течение со «светлыми» периодами, свободными от симптомов [7, 8].
Как показывают результаты некоторых исследований, ГТР нередко предшествует развитию депрессивных расстройств. В этих случаях ГТР рассматривают в качестве первичного расстройства с развитием вторичной депрессии. Ретроспективные и проспективные исследования подтверждают эти наблюдения, свидетельствуя о ГТР как о факторе повышенного риска первого эпизода депрессии. Исследования показали, что более чем у 50% больных, страдающих ГТР, в течение 2–4 лет развивался депрессивный эпизод [101]. В этой связи рассматривается вопрос о возможности профилактики депрессии при раннем выявлении и своевременном лечении ГТР.
Коморбидность ГТР с другими психическими расстройствами
По мнению большинства исследователей, коморбидность является фундаментальным признаком ГТР. В этой связи рассмотрение ГТР как самостоятельной диагностической категории, а не синдрома, входящего в критерии других расстройств, является предметом дискуссии. Исследования показывают, что свыше 90% всех пациентов с первичным диагнозом «генерализованное тревожное расстройство» в течение жизни имели еще и другое психическое расстройство [93, 98]. В национальном исследовании коморбидности, проведенном в США, значения частоты коморбидности (по мере убывания) ранжируются следующим образом: с большой депрессией – 62,4%, с дистимией – 39,5%, с алкоголизмом – 37,6%, с простыми фобиями – 35,1%, с социофобией – 34,4%, с наркоманией – 27,6%. В другом исследовании [35] показано, что среди депрессивных расстройств, имевших наиболее частую коморбидность с ГТР в течение жизни (соответствующий показатель – 84%), доминировал униполярный тип депрессии, наблюдавшийся в 4 раза чаще, чем биполярный. При ГТР, коморбидном депрессии, чаще, чем при изолированной форме, выявляли межличностные конфликты. Коморбидность ГТР с депрессией обнаруживалась также в повышении обращаемости пациентов за помощью. Так, при «чистом» ГТР обращаемость в течение года составила лишь 16%, при ГТР с униполярной депрессией – 31%, а с биполярным типом аффективного расстройства – 35,7%. Выраженность депрессии соотносится с более тяжелым и длительным течением коморбидной патологии с выявлением признаков социальной дезадаптации [41]. При этом острота и тяжесть как тревожного, так и депрессивного синдромов способствует своевременному выявлению сосуществующих расстройств и назначению адекватного лечения [100].
По мнению Angst [7, 8], критерии ГТР, выделенные в МКБ-10, не позволяют четко отграничить это расстройство от других психических нарушений, что влечет повышение показателей коморбидности с такими расстройствами, как биполярное расстройство II типа, социальные фобии и обсессивно-компульсивное расстройство. В другом исследовании установлена патогенетическая связь ГТР с психопатологически недифференцированным синдромом хронической усталости [22], близким неврастении, что может свидетельствовать о родственном характере гиперстенического типа астении и ГТР.
ГТР в общей медицинской практике
В последние годы установлено, что распространенность тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики значительно выше, чем в населении. В частности, распространенность в течение года составляет от 2,8 до 10% [50, 51, 63, 79]. Исследование психических нарушений в первичной медицинской практике, организованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 15 международных центрах, показало широкую распространенность тревожных состояний среди амбулаторных пациентов. Скрининг 26 тыс. больных проводился с использованием шкалы GHQ-12. Последующая диагностика проводилась с применением международного диагностического интервью для общей практики (CIDI-PHC). Среди всех обследованных пациентов психические расстройства выявлены в 24% случаев, при этом в 9,5% определено несколько диагнозов. Наиболее распространенными были тревожные расстройства: прежде всего ГТР, которое в среднем было выявлено в 7,9% случаев (от 1,9 до 22,6% в разных центрах). В результатах исследования особо подчеркивается статистически значимая связь генерализованной тревоги с наличием соматического заболевания [94].
У пациентов, страдающих ГТР, повышена обращаемость за помощью к врачам первичной практики, а также к гастроэнтерологам и кардиологам [38, 16, 100], а проводимые в этой связи обследования значительно повышают стоимость лечения. В этих случаях ГТР нередко не распознается, назначается неадекватное лечение, что приводит к затяжному течению расстройства [32].
Между тем результаты ряда исследований подтвердили существование патогенетической связи с тревожными расстройствами и рядом соматических заболеваний, что свидетельствует о серьезных медицинских последствиях, связанных с широким распространением тревоги. На основании анализа эпидемиологических и клинических данных показана высокая распространенность некоторых соматических заболеваний у пациентов с тревожными расстройствами при сравнении с контролем [77, 97]. В частности, при ГТР выявлена значимо более высокая, чем в населении, распространенность сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных заболеваний, респираторных расстройств, а также мигрени. У мужчин при ГТР регистрируются высокие показатели распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (20%), у женщин чаще выявляют желудочно-кишечную (62,5%), аллергическую (52,1%), метаболическую (27,1%) патологию, мигрень (41,7%) и боли в спине (50%) [28]. Эти данные указывают на актуальность выявления тревожных расстройств в общей и специализированной медицинской практике и необходимость привлечения психиатров к обследованию, консультированию и лечению пациентов общесоматической сети [99, 100].
В патогенезе ГТР выделяют несколько основных групп факторов. При оценке вклада наследственности установлено, что у родственников первой линии родства пробандов с ГТР гомотипические расстройства (т.е. ГТР) выявляются в 19,5–22% случаев против 3,5% в контрольной группе [61, 84]. Близнецовые исследования также показали более высокую частоту конкордантности в монозиготных парах сравнительно с дизиготными [85]. При этом следует отметить, что в некоторых работах заметная роль генетического предрасположения в патогенезе ГТР не подтверждается [56].
Значительную роль в патогенезе ГТР отводят нарушению функции ГАМК-А- и бензодиазепиновых рецепторов. В экспериментальных исследованиях показано влияние стрессовых факторов на снижение бензодиазепиновых связей в отделах центральной нервной системы (ЦНС), ответственных за тревогу: фронтальных отделах коры, гиппокампе и гипоталамусе [19]. Другие исследования показали снижение числа ГАМК-А-рецепторов в гиппокампе и коре головного мозга в ответ на неблагоприятные стимулы при наличии тенденции к развитию тревоги. Подтвердилась также роль бензодиазепиновых рецепторов в генезе тревоги, в частности пониженное число лимфоцитарных бензодиазепиновых рецепторов, восстанавливаемое при успешной терапии [21, 74].
В течение долгого времени основная роль в патогенезе тревоги отводилась нарушениям норадренергической системы. Однако результаты, полученные при исследовании ГТР, довольно противоречивы. В одних работах выявлено повышение концентрации норадреналина и свободного 3-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоля (МГФГ), а также снижение числа пресинаптических a2-адренорецепторов у больных ГТР. Другие исследования не подтверждают этих результатов [60]. Обнаружены также некоторые признаки повышенной чувствительности пресинаптических ауторецепторов и возможное снижение чувствительности постсинаптических рецепторов при ГТР [2].
Данные о степени вовлеченности серотониновой системы в патогенез ГТР также противоречивы. Имеются доказательства, полученные в экспериментальных [92] и клинических [24] исследованиях, что эта нейромедиаторная система участвует в формировании тревоги. Некоторые авторы рассматривают тревогу в качестве проявления стресса и депрессии, объясняя их общую природу дефицитом серотонина и тем самым обосновывая терапевтическую тактику [95]. Однако при этом неясно, имеет ли значение повышение или снижение активности серотониновой системы в патогенезе ГТР [34, 62]. Возможно, объяснением противоречивости результатов может являться патогенетическая гетерогенность данного расстройства.
Другие нейротрансмиттерные системы также исследовались при ГТР. В экспериментальных исследованиях показана роль холецистокининовой системы в патогенезе тревоги [39, 55]. Установлена особая значимость кортикотропин-высвобождающего фактора (КВФ) в стрессовых состояниях тревоги [48]. Введение КВФ в различные отделы мозга животных вызывало выраженную тревогу и страх [27]. В этой связи предложена стрессовая модель взаимосвязи повышенной концентрации КВФ и норадреналина, приводящей к стабильно повышенному выбросу КВФ [48]. Имеются также некоторые доказательства вовлеченности в патогенез тревожных расстройств нейропептида Y, тахикининов и глютамата [13].
Немногочисленные нейровизуализационные исследования, проведенные с использованием позитронно-эмиссионной томографии, предполагают преимущественную вовлеченность затылочных отделов коры. Обнаружено также повышение метаболизма в затылочных, височных, лобных отделах коры и в мозжечке, а также снижение метаболизма в базальных ганглиях у больных ГТР по сравнению со здоровыми испытуемыми [103]. Однако для окончательного решения вопроса о вовлеченности различных отделов ЦНС в патогенез ГТР необходимы дальнейшие исследования.
Скрининг ГТР
На основе критериев DSM-IV разработан и валидизирован опросник ГТР-7 [88, 53], который представляет собой шкалу самоотчета, включающую семь вопросов. Пациенту предлагают оценить выраженность следующих проявлений в течение последних 2 нед:
Недавно была показана высокая эффективность сокращенной версии опросника (GAD-2) для скрининга ГТР в первичной медицинской сети [47].
В связи с разработкой DSM-V, предполагаемой к внедрению в практику в 2013 г., на основании обоснованных изменений предложена новая методика скрининга ГТР. Шкала включает, в частности, пункты, позволяющие оценить избегающее поведение и выраженность дезадаптации. Оценки, которые могут меняться в зависимости от выраженности состояния, в частности затруднения контроля тревоги, исключены [4].
Фармакотерапия ГТР
Лечение ГТР направлено не только на устранение психических и соматических симптомов расстройства и коморбидных состояний, но и на снижение признаков дезадаптации, улучшение качества жизни и достижение полной ремиссии. Однако пациенты не всегда получают адекватную терапию. В частности, в США больные ГТР получают адекватную помощь в условиях первичной медицинской сети лишь в 35,2% случаев, а в специализированных психиатрических учреждениях – в 56,6% [18, 96].
Ведущее место в терапии ГТР принадлежит психофармакотерапии с использованием препаратов с подтвержденной результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективностью. С успехом применяются препараты основных классов психотропных средств. Традиционно используются анксиолитики, включая бензодиазепиновые производные [70], а также конкурирующий с ними антигистаминный препарат гидроксизин (Атаракс), обладающий отчетливым анксиолитическим эффектом, но не имеющий выраженных миорелаксирующих свойств и аддиктивного потенциала, препятствующих использованию бензодиазепинов длительными курсами [52].
При оценке сравнительной эффективности анксиолитиков и антидепрессантов при терапии ГТР показано, что транквилизаторы уступают антидепрессантам (как традиционным, так и современным) по воздействию на симптомы тревоги [69, 75]. Соответственно, в настоящее время при лечении тревожных состояний отдается предпочтение тимоаналептикам.
Из числа антидепрессантов с подтвержденной эффективностью первыми для применения при ГТР утверждены FDA препараты двойного действия – венлафаксин и дулоксетин [45]2, а из числа СИОЗС – пароксетин [75]. Показана эффективность и других СИОСЗ – эсциталопрама и циталопрама [25, 49], а также атипичного антидепрессанта бупропиона.
Хотя в настоящее время ни один нейролептик не утвержден в качестве препарата, рекомендуемого для лечения ГТР, клинические исследования указывают на их эффективность (и прежде всего на положительный эффект атипичных антипсихотиков – кветиапина, зипразидона, оланзапина) при резистентных к терапии анксиозных расстройствах [66, 68, 87]. Некоторые авторы [68] сообщают, что современные антипсихотики могут использоваться в качестве препаратов, повышающих эффективность СИОЗС.
В последнее время в литературе широко обсуждается психотропная активность нового препарата прегабалина, позиционируемого в качестве альтернативы уже известным транквилизаторам.
Прегабалин – структурный аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), выполняющей в организме функцию ингибирующего медиатора ЦНС. Препарат быстро всасывается, имеет линейный фармакокинетический профиль и период полураспада в плазме около 6 ч. Прегабалин не связывается с белками плазмы и выделяется преимущественно почками (92%) в неизмененном виде. При назначении высокой дозы (900 мг) и после отмены через 2–4 нед не отмечено явлений абстинентного синдрома. По механизму действия прегабалин существенно отличается от всех других известных анксиолитиков. Несмотря на то что препарат является структурным аналогом ГАМК, у него отсутствует клинически значимый эффект на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и он не метаболизируется ни в ГАМК, ни в ее антагонисты. Кроме того, прегабалин не является антагонистом глютаматовых рецепторов и не действует на обратный захват серотонина [37]. Препарат, связываясь с α2-d-рецепторами кальциевых каналов «перевозбужденных» пресинаптических нейронов, меняет структуру канала, что приводит к снижению выброса таких нейротрансмиттеров, как глютамат и субстанция Р. Последующее снижение стимуляции постсинаптических нейронов, по-видимому, приводит к клиническим эффектам – анксиолитическому, противосудорожному и обезболивающему [89]. Гипотеза о механизме действия прегабалина выдвинута в ходе преклинических экспериментальных исследований, подтверждающих роль связывания препарата с α2-d-рецепторами [91].
Эффективность препарата при ГТР доказана в сравнительных исследованиях с алпразоламом, лоразепамом и венлафаксином. Отчетливое начало действия зарегистрировано на 1-й неделе лечения.
В дальнейшем выявлен длительный и стабильный анксиолитический эффект без развития толерантности [20, 36, 58, 59, 64, 65, 71]. Кроме того, показано, что 3 разные суточные дозы прегабалина – 200, 400 и 450 мг – имеют сходную эффективность и превосходят эффект плацебо [67]. Эффективность и безопасность прегабалина в дозе 270 мг/сут при сравнении с плацебо была показана в выборке пациентов пожилого возраста, страдающих ГТР [44]. Установлено, что прегабалин эффективно воздействует как на психические, так и на соматические симптомы тревожного синдрома [54]. Длительный профилактический эффект прегабалина, позволяющий предотвратить развитие симптомов тревоги, показан в проспективном 6-месячном исследовании [86].
Подтверждается, что терапия прегабалином сопровождается небольшим числом нежелательных эффектов, среди которых наиболее часто регистрируются головокружение (30% против 8% для плацебо) и сонливость (29% против 11% для плацебо) [37]. Наряду с этими данными приводятся сведения о редкости и транзиторности этих эффектов, а также об их легкости, не требующей отмены препарата [44]. В ходе клинических исследований установлено, что прегабалин не влияет на частоту сердечных сокращений и дыхания, артериальное давление и показатели ЭКГ. Несколько чаще, чем при применении плацебо (4% против 1,4%), фиксируется повышение массы тела (менее 7% по сравнению с исходной). Передозировка препарата не приводила к неожиданным негативным медицинским последствиям. В специальном плацебо-контролируемом исследовании показано, что прегабалин в отличие от алпразолама не оказывает существенного негативного влияния на когнитивные и психомоторные функции у здоровых добровольцев [30]. В другом исследовании, также проведенном с участием здоровых добровольцев, установлен следующий факт. По данным авторов, прегабалин и алпразолам значимо удлиняют общее время сна и его эффективность, в то время как доля медленноволнового (восстанавливающего) периода сна достоверно увеличивается при применении прегабалина и уменьшается при приеме алпразолама [31].
В исследованиях прегабалина не выявлено случаев формирования психической или физической зависимости, а при резком прекращении лечения наблюдается значительно меньшее число симптомов отмены, чем после отказа от приема лоразепама [65].
Сведения об авторах:
Вельтищев Дмитрий Юрьевич – д-р мед. наук, руководитель отд-ния стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ (e-mail:dveltishchev@gmail.com)
Марченко Алексей Сергеевич – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Ключевые слова: генерализованное тревожное расстройство, эпидемиология, патогенез, диагностика, фармакотерапия, прегабалин.
Generalized anxiety disorder: epidemiology, pathogenesis,
diagnosis and pharmacotherapy (review article)
D.Yu.Veltishchev, A.S.Marchenko
Moscow Research Institute of Psychiatry, Ministry of Health and Social Development
of the Russian Federation
Summary. The paper reviews current publications on the epidemiology, pathogenesis, diagnostic criteria, comorbidity, and treatment of generalized anxiety disorder. The latter is widely spread in the population and general medical practice patients and results in substantial disadaptation and worse somatic health. However, to identify specific diagnostic criteria for generalized anxiety disorder and to substantiate its independence outside other disorders, mainly depressive ones, are urgent as before. Some aspects of the problem are analyzed with emphasis on pathogenetically based approaches to pharmacotherapy for generalized anxiety disorder.
Key words: generalized anxiety disorder, epidemiology, pathogenesis, diagnosis, pharmacotherapy, pregabalin.
Генерализованное тревожное расстройство (ГТР) выделено из группы тревожных неврозов сравнительно недавно, и впервые появилось в DSM-III в 1980 г. Специфика симптомов и особенности динамики этого расстройства недостаточно изучены, поэтому критерии ГТР в настоящее время исследуются и совершенствуются.
Эпидемиология
По данным зарубежных авторов, распространенность ГТР в течение жизни варьирует от 0,1 до 8,5% и в среднем составляет около 5% случаев среди взрослого населения. Распространенность ГТР в течение 12 мес определена в диапазоне от 1,5 до 3% [40, 42, 51, 72, 98]. Довольно широкий разброс показателей зависит от методов исследований, диагностических критериев, а также оценки ГТР в качестве изолированного или коморбидного психического расстройства. Следует отметить, что среди других тревожных расстройств ГТР составляет существенную долю – от 12 до 25% [6, 100].
В отечественной психиатрии одно из первых крупных популяционных исследований тревожных расстройств проведено в 1989–1990 гг. среди 500 сотрудников одного из научно-производственных объединений Москвы [1]. Тревога различной степени выраженности, включая отдельные симптомы, нормальные тревожные реакции и патологические тревожные состояния, выявлена более чем у половины обследованных (57,6%). При этом в «чистом» виде (без коморбидных состояний) тревожный синдром различной длительности зарегистрирован в 27,5% случаев. Кроме того, симптомы тревоги определялись у подавляющего большинства (87%) из тех обследованных, чье состояние было диагностировано как патологическое и отнесено к тревожно-депрессивному спектру. Высокая распространенность тревожных состояний, выявленная в обсуждаемом исследовании, может во многом объясняться стрессогенными социальными факторами (кризисные перемены в российском обществе конца 1980-х годов). Однако более значимым представляется то обстоятельство, что в это исследование, проведенное до внедрения Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), были включены все тревожные расстройства без учета их длительности.
По мнению ряда авторов, распространенность ГТР среди подростков и молодых людей невелика; этот показатель повышается после 40 лет. По сравнению с другими тревожными расстройствами средний возраст начала ГТР несколько выше; по этому признаку ГТР сближается с большой депрессией [43]. Авторы полагают, что в возрасте после 65 лет распространенность ГТР (в отличие от других тревожных расстройств) не снижается и составляет около 4% [46]. В эпидемиологическом исследовании Angst [7] получены результаты, свидетельствующие о более раннем начале ГТР. В частности, показано, что ГТР чаще встречается в возрасте от 20 до 40 лет; при этом средний возраст начала составляет 15,6 года, а в 75% случаев ГТР дебютирует до 20-летнего возраста.
Как и большая депрессия, ГТР вдвое чаще встречается у женщин [100]. Помимо возраста и женского пола к факторам риска относят также низкий уровень жизни и одиночество [26].
В последние годы установлено, что распространенность тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики значительно выше, чем в населении. Этот аспект проблемы всесторонне освещен в систематическом обзоре литературы, выполненном А.В.Андрющенко и Д.В.Романовым на каф. психиатрии и психосоматики ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, возглавляемой акад. РАМН А.Б.Смулевичем1. В частности, распространенность в течение года составляет от 2,8 до 10% [50, 51, 63, 79].
Психопатологические проявления ГТР
Основным признаком тревожного расстройства этого типа является первичная тревога, проявляющаяся в виде постоянной напряженности, опасений, настороженности, неадекватного беспокойства и озабоченности по разным причинам (например, по поводу возможных опозданий, качества выполненной работы, соматического недомогания, безопасности детей, финансовых проблем и т.д.). Соматические проявления длительной тревоги разнообразны и включают мышечное напряжение, симптомы вегетативной лабильности (сухость во рту, слабость, тахикардия, потливость, сердцебиения, головокружения, тошнота). В критериях МКБ-10 представлены все возможные симптомы, отражающие вегетативную активацию. Однако в DSM-IV признаки вегетативной дисфункции уже не вошли в критерии ГТР, поскольку эти симптомы являются общими с другими тревожными расстройствами, что затрудняет дифференциальную диагностику. В проекте DSM-V [4] из критериев ГТР исключены также когнитивные и остальные соматические симптомы (утомляемость, нарушения сна) как неспецифичные для данного расстройства. Помимо тревоги и беспокойства к диагностическим критериям ГТР в данном проекте отнесено лишь мышечное напряжение, выделяемое в качестве предпочтительного симптома/характеристики расстройства. Кроме того, поведенческие симптомы, добавленные в проект DSM-V, в частности избегающее поведение, сближают критерии ГТР и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР). Из проекта DSM-V исключен также критерий, отражающий трудности контроля тревоги. Это изменение было внесено в связи с зависимостью нарушений контроля от выраженности тревоги. Диагностические критерии ГТР, выделяемые в различных классификациях, представлены в таблице.
По сравнению с другими тревожными расстройствами при ГТР чаще выявляют выраженные дезадаптирующие состояния. Доля выраженных и острых состояний составляет 72–77% [43]. Кроме того, для ГТР характерны неудовлетворенность жизнью и сознание неблагополучия, сопоставимые с изменениями, выявляемыми при большой депрессии. Наиболее выраженные нарушения отмечены в сфере собственной деятельности и семейных отношений [33, 41, 90, 99]. При ГТР наблюдается существенное снижение качества жизни. В сравнении с контрольной группой при ГТР выявлено статистически достоверное снижение по всем показателям качества жизни: общего и соматического здоровья, болей в теле, витальности, душевного здоровья, ролевых и социальных функций [102].
ГТР приводит к существенному повышению риска суицидального поведения. В частности, показано, что данное расстройство является независимым фактором актуализации суицидальных мыслей, но не попыток [83]. В другом исследовании, проведенном среди молодых людей, страдающих ГТР, выявлено 6-кратное повышение частоты суицидальных мыслей и 2-кратное увеличение возможности суицидальных попыток при сравнении с контрольной группой [12].
Динамика ГТР
Большинство авторов склонны рассматривать ГТР как патологический процесс, имеющий хроническое течение с высокой частотой рекуррентности. Эпидемиологическое исследование, проведенное в США с использованием критериев DSM-III, показало, что в 40% случаев ГТР длится более пяти лет [10]. В другом исследовании, подтвердившем многолетний характер расстройства, показано, что среднее время, когда пациенты чувствовали себя больными в течение 12 лет, составляло 74% [14]. Кроме того, установлено низкое значение условного показателя вероятности выздоровления в течение 2 лет – 0,39. К факторам, улучшающим этот показатель, авторы отнесли позднее начало расстройства и незначительную выраженность социальной дезадаптации [76]. К предикторам течения ГТР относят также состояние семейных отношений, наличие коморбидных расстройств и гендерную принадлежность. Плохие взаимоотношения с супругом или родственниками, а также наличие расстройств личности оказывали наибольшее влияние на снижение частоты ремиссии ГТР [104]. Выявление других коморбидных расстройств: большой депрессии, панического расстройства или зависимости от психоактивных веществ также отрицательно влияет на динамику ГТР [14]. Женщины менее мужчин предрасположены к ремиссии, при ее возникновении обострения у женщин встречались реже, чем у мужчин [105].
В наиболее длительном катамнестическом исследовании ГТР, охватившем период длительностью 40 лет, показано, что в возрасте начала болезни после 50 лет ГТР редко имеет хроническое течение и часто сменяется недифференцированным соматизированным расстройством [80]. Эти изменения авторы связывают с возрастной «сменой акцентов» – снижением выраженности симптомов тревоги и актуализацией соматических проявлений по мере старения.
Особого взгляда придерживается Akiskal, рассматривая ГТР в качестве экзацербации тревожного темперамента. Автор рассматривает этот тип темперамента как фундаментальный наследственно обусловленный поведенческий модус, имеющий защитно-приспособительное значение, а при выделении континуума тревожных состояний располагает ГТР на полюсе наибольшей выраженности тревоги [3].
Результаты Цюрихского эпидемиологического исследования свидетельствуют не только о хроническом, но и нередко рекуррентном течении ГТР. Исследование, проводившееся в течение более 20 лет, показало отсутствие значимых различий ГТР длительностью 2 нед, 1,3 и 6 мес по показателям семейного отягощения, служебной дезадаптации, коморбидности с депрессией и суицидальному риску. Единственным отличием 6-месячных эпизодов от синдромов меньшей продолжительности являлась более выраженная социальная дезадаптация. Авторы отмечают также, что длительность 50% всех эпизодов ГТР не превышала 6 мес – хронологического критерия, выделенного в МКБ-10 и DSM-IV. При этом другая половина расстройств, отнесенных к ГТР, имела рекуррентное течение со «светлыми» периодами, свободными от симптомов [7, 8].
Как показывают результаты некоторых исследований, ГТР нередко предшествует развитию депрессивных расстройств. В этих случаях ГТР рассматривают в качестве первичного расстройства с развитием вторичной депрессии. Ретроспективные и проспективные исследования подтверждают эти наблюдения, свидетельствуя о ГТР как о факторе повышенного риска первого эпизода депрессии. Исследования показали, что более чем у 50% больных, страдающих ГТР, в течение 2–4 лет развивался депрессивный эпизод [101]. В этой связи рассматривается вопрос о возможности профилактики депрессии при раннем выявлении и своевременном лечении ГТР.
Коморбидность ГТР с другими психическими расстройствами
По мнению большинства исследователей, коморбидность является фундаментальным признаком ГТР. В этой связи рассмотрение ГТР как самостоятельной диагностической категории, а не синдрома, входящего в критерии других расстройств, является предметом дискуссии. Исследования показывают, что свыше 90% всех пациентов с первичным диагнозом «генерализованное тревожное расстройство» в течение жизни имели еще и другое психическое расстройство [93, 98]. В национальном исследовании коморбидности, проведенном в США, значения частоты коморбидности (по мере убывания) ранжируются следующим образом: с большой депрессией – 62,4%, с дистимией – 39,5%, с алкоголизмом – 37,6%, с простыми фобиями – 35,1%, с социофобией – 34,4%, с наркоманией – 27,6%. В другом исследовании [35] показано, что среди депрессивных расстройств, имевших наиболее частую коморбидность с ГТР в течение жизни (соответствующий показатель – 84%), доминировал униполярный тип депрессии, наблюдавшийся в 4 раза чаще, чем биполярный. При ГТР, коморбидном депрессии, чаще, чем при изолированной форме, выявляли межличностные конфликты. Коморбидность ГТР с депрессией обнаруживалась также в повышении обращаемости пациентов за помощью. Так, при «чистом» ГТР обращаемость в течение года составила лишь 16%, при ГТР с униполярной депрессией – 31%, а с биполярным типом аффективного расстройства – 35,7%. Выраженность депрессии соотносится с более тяжелым и длительным течением коморбидной патологии с выявлением признаков социальной дезадаптации [41]. При этом острота и тяжесть как тревожного, так и депрессивного синдромов способствует своевременному выявлению сосуществующих расстройств и назначению адекватного лечения [100].
По мнению Angst [7, 8], критерии ГТР, выделенные в МКБ-10, не позволяют четко отграничить это расстройство от других психических нарушений, что влечет повышение показателей коморбидности с такими расстройствами, как биполярное расстройство II типа, социальные фобии и обсессивно-компульсивное расстройство. В другом исследовании установлена патогенетическая связь ГТР с психопатологически недифференцированным синдромом хронической усталости [22], близким неврастении, что может свидетельствовать о родственном характере гиперстенического типа астении и ГТР.
ГТР в общей медицинской практике
В последние годы установлено, что распространенность тревожных расстройств среди пациентов общей медицинской практики значительно выше, чем в населении. В частности, распространенность в течение года составляет от 2,8 до 10% [50, 51, 63, 79]. Исследование психических нарушений в первичной медицинской практике, организованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) в 15 международных центрах, показало широкую распространенность тревожных состояний среди амбулаторных пациентов. Скрининг 26 тыс. больных проводился с использованием шкалы GHQ-12. Последующая диагностика проводилась с применением международного диагностического интервью для общей практики (CIDI-PHC). Среди всех обследованных пациентов психические расстройства выявлены в 24% случаев, при этом в 9,5% определено несколько диагнозов. Наиболее распространенными были тревожные расстройства: прежде всего ГТР, которое в среднем было выявлено в 7,9% случаев (от 1,9 до 22,6% в разных центрах). В результатах исследования особо подчеркивается статистически значимая связь генерализованной тревоги с наличием соматического заболевания [94].
У пациентов, страдающих ГТР, повышена обращаемость за помощью к врачам первичной практики, а также к гастроэнтерологам и кардиологам [38, 16, 100], а проводимые в этой связи обследования значительно повышают стоимость лечения. В этих случаях ГТР нередко не распознается, назначается неадекватное лечение, что приводит к затяжному течению расстройства [32].
Между тем результаты ряда исследований подтвердили существование патогенетической связи с тревожными расстройствами и рядом соматических заболеваний, что свидетельствует о серьезных медицинских последствиях, связанных с широким распространением тревоги. На основании анализа эпидемиологических и клинических данных показана высокая распространенность некоторых соматических заболеваний у пациентов с тревожными расстройствами при сравнении с контролем [77, 97]. В частности, при ГТР выявлена значимо более высокая, чем в населении, распространенность сердечно-сосудистых, желудочно-кишечных заболеваний, респираторных расстройств, а также мигрени. У мужчин при ГТР регистрируются высокие показатели распространенности сердечно-сосудистых заболеваний (20%), у женщин чаще выявляют желудочно-кишечную (62,5%), аллергическую (52,1%), метаболическую (27,1%) патологию, мигрень (41,7%) и боли в спине (50%) [28]. Эти данные указывают на актуальность выявления тревожных расстройств в общей и специализированной медицинской практике и необходимость привлечения психиатров к обследованию, консультированию и лечению пациентов общесоматической сети [99, 100].
В патогенезе ГТР выделяют несколько основных групп факторов. При оценке вклада наследственности установлено, что у родственников первой линии родства пробандов с ГТР гомотипические расстройства (т.е. ГТР) выявляются в 19,5–22% случаев против 3,5% в контрольной группе [61, 84]. Близнецовые исследования также показали более высокую частоту конкордантности в монозиготных парах сравнительно с дизиготными [85]. При этом следует отметить, что в некоторых работах заметная роль генетического предрасположения в патогенезе ГТР не подтверждается [56].
Значительную роль в патогенезе ГТР отводят нарушению функции ГАМК-А- и бензодиазепиновых рецепторов. В экспериментальных исследованиях показано влияние стрессовых факторов на снижение бензодиазепиновых связей в отделах центральной нервной системы (ЦНС), ответственных за тревогу: фронтальных отделах коры, гиппокампе и гипоталамусе [19]. Другие исследования показали снижение числа ГАМК-А-рецепторов в гиппокампе и коре головного мозга в ответ на неблагоприятные стимулы при наличии тенденции к развитию тревоги. Подтвердилась также роль бензодиазепиновых рецепторов в генезе тревоги, в частности пониженное число лимфоцитарных бензодиазепиновых рецепторов, восстанавливаемое при успешной терапии [21, 74].
В течение долгого времени основная роль в патогенезе тревоги отводилась нарушениям норадренергической системы. Однако результаты, полученные при исследовании ГТР, довольно противоречивы. В одних работах выявлено повышение концентрации норадреналина и свободного 3-метокси-4-гидроксифенилэтиленгликоля (МГФГ), а также снижение числа пресинаптических a2-адренорецепторов у больных ГТР. Другие исследования не подтверждают этих результатов [60]. Обнаружены также некоторые признаки повышенной чувствительности пресинаптических ауторецепторов и возможное снижение чувствительности постсинаптических рецепторов при ГТР [2].
Данные о степени вовлеченности серотониновой системы в патогенез ГТР также противоречивы. Имеются доказательства, полученные в экспериментальных [92] и клинических [24] исследованиях, что эта нейромедиаторная система участвует в формировании тревоги. Некоторые авторы рассматривают тревогу в качестве проявления стресса и депрессии, объясняя их общую природу дефицитом серотонина и тем самым обосновывая терапевтическую тактику [95]. Однако при этом неясно, имеет ли значение повышение или снижение активности серотониновой системы в патогенезе ГТР [34, 62]. Возможно, объяснением противоречивости результатов может являться патогенетическая гетерогенность данного расстройства.
Другие нейротрансмиттерные системы также исследовались при ГТР. В экспериментальных исследованиях показана роль холецистокининовой системы в патогенезе тревоги [39, 55]. Установлена особая значимость кортикотропин-высвобождающего фактора (КВФ) в стрессовых состояниях тревоги [48]. Введение КВФ в различные отделы мозга животных вызывало выраженную тревогу и страх [27]. В этой связи предложена стрессовая модель взаимосвязи повышенной концентрации КВФ и норадреналина, приводящей к стабильно повышенному выбросу КВФ [48]. Имеются также некоторые доказательства вовлеченности в патогенез тревожных расстройств нейропептида Y, тахикининов и глютамата [13].
Немногочисленные нейровизуализационные исследования, проведенные с использованием позитронно-эмиссионной томографии, предполагают преимущественную вовлеченность затылочных отделов коры. Обнаружено также повышение метаболизма в затылочных, височных, лобных отделах коры и в мозжечке, а также снижение метаболизма в базальных ганглиях у больных ГТР по сравнению со здоровыми испытуемыми [103]. Однако для окончательного решения вопроса о вовлеченности различных отделов ЦНС в патогенез ГТР необходимы дальнейшие исследования.
Скрининг ГТР
На основе критериев DSM-IV разработан и валидизирован опросник ГТР-7 [88, 53], который представляет собой шкалу самоотчета, включающую семь вопросов. Пациенту предлагают оценить выраженность следующих проявлений в течение последних 2 нед:
- переживание тревоги, нервозности или ощущение «на грани срыва»;
- отсутствие возможности прекратить или контролировать тревогу;
- сильное беспокойство по различным поводам;
- трудность расслабления;
- неусидчивость;
- раздражительность и несдержанность;
- тревожные предчувствия пугающих событий.
Недавно была показана высокая эффективность сокращенной версии опросника (GAD-2) для скрининга ГТР в первичной медицинской сети [47].
В связи с разработкой DSM-V, предполагаемой к внедрению в практику в 2013 г., на основании обоснованных изменений предложена новая методика скрининга ГТР. Шкала включает, в частности, пункты, позволяющие оценить избегающее поведение и выраженность дезадаптации. Оценки, которые могут меняться в зависимости от выраженности состояния, в частности затруднения контроля тревоги, исключены [4].
Фармакотерапия ГТР
Лечение ГТР направлено не только на устранение психических и соматических симптомов расстройства и коморбидных состояний, но и на снижение признаков дезадаптации, улучшение качества жизни и достижение полной ремиссии. Однако пациенты не всегда получают адекватную терапию. В частности, в США больные ГТР получают адекватную помощь в условиях первичной медицинской сети лишь в 35,2% случаев, а в специализированных психиатрических учреждениях – в 56,6% [18, 96].
Ведущее место в терапии ГТР принадлежит психофармакотерапии с использованием препаратов с подтвержденной результатами рандомизированных плацебо-контролируемых исследований эффективностью. С успехом применяются препараты основных классов психотропных средств. Традиционно используются анксиолитики, включая бензодиазепиновые производные [70], а также конкурирующий с ними антигистаминный препарат гидроксизин (Атаракс), обладающий отчетливым анксиолитическим эффектом, но не имеющий выраженных миорелаксирующих свойств и аддиктивного потенциала, препятствующих использованию бензодиазепинов длительными курсами [52].
При оценке сравнительной эффективности анксиолитиков и антидепрессантов при терапии ГТР показано, что транквилизаторы уступают антидепрессантам (как традиционным, так и современным) по воздействию на симптомы тревоги [69, 75]. Соответственно, в настоящее время при лечении тревожных состояний отдается предпочтение тимоаналептикам.
Из числа антидепрессантов с подтвержденной эффективностью первыми для применения при ГТР утверждены FDA препараты двойного действия – венлафаксин и дулоксетин [45]2, а из числа СИОЗС – пароксетин [75]. Показана эффективность и других СИОСЗ – эсциталопрама и циталопрама [25, 49], а также атипичного антидепрессанта бупропиона.
Хотя в настоящее время ни один нейролептик не утвержден в качестве препарата, рекомендуемого для лечения ГТР, клинические исследования указывают на их эффективность (и прежде всего на положительный эффект атипичных антипсихотиков – кветиапина, зипразидона, оланзапина) при резистентных к терапии анксиозных расстройствах [66, 68, 87]. Некоторые авторы [68] сообщают, что современные антипсихотики могут использоваться в качестве препаратов, повышающих эффективность СИОЗС.
В последнее время в литературе широко обсуждается психотропная активность нового препарата прегабалина, позиционируемого в качестве альтернативы уже известным транквилизаторам.
Прегабалин – структурный аналог γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), выполняющей в организме функцию ингибирующего медиатора ЦНС. Препарат быстро всасывается, имеет линейный фармакокинетический профиль и период полураспада в плазме около 6 ч. Прегабалин не связывается с белками плазмы и выделяется преимущественно почками (92%) в неизмененном виде. При назначении высокой дозы (900 мг) и после отмены через 2–4 нед не отмечено явлений абстинентного синдрома. По механизму действия прегабалин существенно отличается от всех других известных анксиолитиков. Несмотря на то что препарат является структурным аналогом ГАМК, у него отсутствует клинически значимый эффект на ГАМК-А- и ГАМК-Б-рецепторы и он не метаболизируется ни в ГАМК, ни в ее антагонисты. Кроме того, прегабалин не является антагонистом глютаматовых рецепторов и не действует на обратный захват серотонина [37]. Препарат, связываясь с α2-d-рецепторами кальциевых каналов «перевозбужденных» пресинаптических нейронов, меняет структуру канала, что приводит к снижению выброса таких нейротрансмиттеров, как глютамат и субстанция Р. Последующее снижение стимуляции постсинаптических нейронов, по-видимому, приводит к клиническим эффектам – анксиолитическому, противосудорожному и обезболивающему [89]. Гипотеза о механизме действия прегабалина выдвинута в ходе преклинических экспериментальных исследований, подтверждающих роль связывания препарата с α2-d-рецепторами [91].
Эффективность препарата при ГТР доказана в сравнительных исследованиях с алпразоламом, лоразепамом и венлафаксином. Отчетливое начало действия зарегистрировано на 1-й неделе лечения.
В дальнейшем выявлен длительный и стабильный анксиолитический эффект без развития толерантности [20, 36, 58, 59, 64, 65, 71]. Кроме того, показано, что 3 разные суточные дозы прегабалина – 200, 400 и 450 мг – имеют сходную эффективность и превосходят эффект плацебо [67]. Эффективность и безопасность прегабалина в дозе 270 мг/сут при сравнении с плацебо была показана в выборке пациентов пожилого возраста, страдающих ГТР [44]. Установлено, что прегабалин эффективно воздействует как на психические, так и на соматические симптомы тревожного синдрома [54]. Длительный профилактический эффект прегабалина, позволяющий предотвратить развитие симптомов тревоги, показан в проспективном 6-месячном исследовании [86].
Подтверждается, что терапия прегабалином сопровождается небольшим числом нежелательных эффектов, среди которых наиболее часто регистрируются головокружение (30% против 8% для плацебо) и сонливость (29% против 11% для плацебо) [37]. Наряду с этими данными приводятся сведения о редкости и транзиторности этих эффектов, а также об их легкости, не требующей отмены препарата [44]. В ходе клинических исследований установлено, что прегабалин не влияет на частоту сердечных сокращений и дыхания, артериальное давление и показатели ЭКГ. Несколько чаще, чем при применении плацебо (4% против 1,4%), фиксируется повышение массы тела (менее 7% по сравнению с исходной). Передозировка препарата не приводила к неожиданным негативным медицинским последствиям. В специальном плацебо-контролируемом исследовании показано, что прегабалин в отличие от алпразолама не оказывает существенного негативного влияния на когнитивные и психомоторные функции у здоровых добровольцев [30]. В другом исследовании, также проведенном с участием здоровых добровольцев, установлен следующий факт. По данным авторов, прегабалин и алпразолам значимо удлиняют общее время сна и его эффективность, в то время как доля медленноволнового (восстанавливающего) периода сна достоверно увеличивается при применении прегабалина и уменьшается при приеме алпразолама [31].
В исследованиях прегабалина не выявлено случаев формирования психической или физической зависимости, а при резком прекращении лечения наблюдается значительно меньшее число симптомов отмены, чем после отказа от приема лоразепама [65].
Сведения об авторах:
Вельтищев Дмитрий Юрьевич – д-р мед. наук, руководитель отд-ния стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ (e-mail:dveltishchev@gmail.com)
Марченко Алексей Сергеевич – канд. мед. наук, науч. сотр. отд-ния стрессовых расстройств Московского НИИ психиатрии Минздравсоцразвития РФ
Список исп. литературыСкрыть список1. Вертоградова О.П., Поляков С.Э., Степанов И.Л. и др. Распространенность и характеристика аффективных расстройств, выявленных при эпидемиологическом исследовании лиц работоспособного возраста. В кн.: Ранняя диагностика и прогноз депрессий. М.: МНИИП, 1990; с. 5–15.
2. Abelson JL. Blunted growth hormone response to clonidine in patients with generalized anxiety disorder. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 157–62.
3. Akiskal HS. Toward a definition of generalized anxiety disorder as an anxious temperament type. Acta Psychiatr Scand 1998; 98 (Suppl. 3): 66–73.
4. American Psychiatric Association DSM-V Development, 2010, dsm5.org
5. Andlin-Sobocki P, Wittchen H. Cost of anxiety disorders in Europe. Eur J Neurol 2005; 12 (Suppl.): 39–44.
6. Angst J, Vollrath M. The natural history of anxiety disorders. Acta Psychiatr Scand 1991; 84: 446–52.
7. Angst J, Gamma A, Baldwin DS et al. The generalized anxiety spectrum: prevalence, onset, course and outcome. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009; 259 (1): 37–45.
8. Angst J, Gamma A, Bienvenu JO et al. Varying temporal criteria for generalized anxiety disorder: prevalence and clinical characteristics in a young age cohort. Psychol Med 2006; 36 (9): 1283–92.
9. Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y et al. Consensus statement on generalized anxiety disorder from the International Consensus Group on Depression and Anxiety. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 11): 53–8.
10. Blazer DG, Hughes D, George L et al. Generalized anxiety disorder. In Robins, Regier eds. Psychiatric disorders in America. NY: The Free Press 1991: 180–203.
11. Bleakle S. Anxiety disorders – the pharmacological management. Hospital Pharmacist 2006; 13: 119–22.
12. Boden JM, Fergusson DM, Horwood L. Anxiety disorders and suicidal behaviors in adolescence and young adulthood: findings from a longitudinal study. Psychol Med 2007; 62: 1249–57.
13. Britton N, Southreland S, Van Uden E et al. Anxiolytic activity of NPY receptor agonists in the conflict test. Psychopharmacol 1997; 132: 6–13.
14. Bruce SE, Yonkers KA, Otto MW et al. Influence of psychiatric comorbidity on recovery and recurrence of GAD. Am J Psychiatry 2005; 162: 1179–87.
15. Bystritsky A, Kerwin L, Feusner JD et al. A pilot controlled trial of bupropion versus escitalopram in GAD. Psychophamacol Bull 2008; 41 (1): 46–51.
16. Carter C, Maddock R. Chest pain in generalized anxiety disorder. Int J Psychiatr 1992; 22: 291–8.
17. Davidson JR. First-line pharmacotherapy approaches for generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatr 2009; 70 (2): 25–31.
18. Davidson JR, Zhang W, Connor KM. A psychopharmacological treatment algorithm for generalized anxiety disorder (GAD). J Psychopharmacol 2010; 24: 3.
19. Drugan RC, Skolnick P, Paul S et al. A pretest procedure reliably predicts performance in models of inescapable stress. Pharmacol Biochem Behav 1989; 33: 649–54.
20. Feltner et al. Long term efficacy of pregabalin in generalized anxiety disorder. Inter Clin Phsychopharmacol 2008; 23 (1): 18–28.
21. Ferrarese C, Appolonio I, Frigo M et al. Decreased density of benzodiazepine receptors in lymphocytes of anxious patients. Acta Psychiatr Scand 1990; 82: 69–173.
22. Fischler B, Cluydts R, De Gucht V et al. Generalized anxiety disorder in chronic fatigue syndrome. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 405–13.
23. Gambi F, DeBerardis D. Mirtazapine treatment of GAD: a fixed dose, open label study. J Psychopharmacol 2005; 19 (5): 483–7.
24. Garvey MJ, Noyes R, Woodman C et al. Relationship of generalized anxiety symptoms to urinary 5-hydroxyindoleacetic acid and vanillymandelic acid. Psychiatry Res 1995; 57: 1–5.
25. Goodman WK, Bose A, Wang O. Treatment of GAD with escitalopram: pooled resulys J Affect Dis 2005; 87 (2–3): 161–7.
26. Grant BF, Hasin DS, Stinson FS et al. Prevalence, correlates, comorbidity and comparative disability of DSM-IV GAD in the USA: results from the National Comorbidity Survey Psychol Med 2005; 35 (12): 747–59.
27. Griebel G. Is there a future for neuropeptide receptor ligands in the treatment of anxiety disorders? Pharmacol Therapy 1999; 82: 1–61.28. Harter M, Conway KP, Merinkangas KR. Associations between anxiety disorders and physical illness. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003; 253: 313–20.
29. Hedges DW, Reimherr FW, Strong RE et al. An open trial of nefazadone in adult patients with GAD. Psychopharmacol Bull 1996; 32 (4): 671–6.
30. Hindmarch I, Dawson J, Stanley N. Evaluation of the cognitive and psychomotor profile of pregabalin compared to alprazolam in normal volunteers. Int J Neuropsychopharmacol 2002; 5 (1): 241.
31. Hindmarch I, Dawson J, Stanley N. A double-blind study in healthy volunteers to assess the effects on sleep of pregabalin compared with alpazolam and placebo. Sleep 2005; 28: 187–93.
32. Ноffman DL, Dukes EM, Wittchen HU. Human and economic burden of generalized anxiety disorder. Depres anxiety 2006; 10: 1–19.
33. Hunt C, Slade T, Andrews G. GAD and major depression comorbidity in the National Survey. Depres Anxiety 2004; 20 (1): 23–31.
34. Jetty PV, Charney DS, Goodard AW. Neurobiology of generalized anxiety disorder. Psychiatr Clin North Am 2001; 24: 75–98.
35. Judd LL, Kessler RC, Paulus MP et al. Comorbidity as a fundamental feature of generalized anxiety disorders: results from the National Comorbidity Study. Acta Psych Scand 1998; 98 (Suppl. 393): 6–11.
36. Kasper et al. Efficacy of pregabalin and venlafaxine-XR in generalized anxiety disorder: results of a double-blind, placebo-controlled 8-week trial. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24: 87–96.
37. Kavoussi R. Pregabalin: from molecule to medicine. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (Suppl. 2): 128–133.
38. Kennedy B, Schwab J. Utilization of medical specialists by anxiety disorders patients. Psychosomatics 1997; 38: 109–112.
39. Kennedy JL, Bradwein J, Koszicky D et al. Investigation of cholecystokinin system genes in anxiety disorders. Mol Psychiatr 1999; 4: 284–5.
40. Kessler RC, Brandeburg N, Lane M et al. Rethinking the duration requirement for generalized anxiety disorder: evidence from National Comorbidity Survey Replication. Psycol Med 2005; 35: 1073–82.
41. Kessler RC, DuPont RL, Berglund A et al. Impairment in pure and comorbid GAD and major depression at 12 months in two national surveys. Am J Psychiatr 1999; 156: 1915–23.
42. Kessler RC, Keller MB, Wittchen HU. The epidemiology of generalized anxiety disorder. Psychiatr Clin North Am 2001; 24: 19–39.
43. Kessler RC, Chiu WT, Demler O et al. Prevalence, severity and comorbidity of 12-month DSM-IV disorders in NCSR. Arch Gen Psychiatr 2005; 62: 617–27.
44. Khan A, Farfel GM, Brock JD. Efficacy and safety of pregabalin for the treatment of GAD in elderly patients. Ann Meeting of APA, Toronto 2006; 283–4.
45. Koponen H, Allgulander C, Erickson et al. Efficacy of duloxetine for the treatment of anxiety disorder: implication for primary care. Prim Care Comp. J Clin Psychiatry 2007; 9 (2): 100–7.
46. Krasucki C, Howarf R, Mann A. The relationship between anxiety disorders and age. Int J Geriatr Psychiatry 1998; 13 (2): 79–99.
47. Kroenke K, Spilzer RL, Williams JB et al. Anxiety disorders in primary care: prevalence, impairment, comorbidity and detection. Ann Intern Med 2007; 146: 317–25.
48. Koob GF. Corticotropin-relesing factor, norepinephrine and stress. Biol Psychiatr 1999; 46: 1167–80.
49. Lenze EJ, Mulsant BH, Shear MK et al. Efficacy and tolerability of citalopram in the treatment of late life anxiety disorders. Am J Psychiatry 2005; 162 (1): 146–50.
50. Leon AC, Olfson M, Broadhead WE et al. Prevalence of mental disorders in primary care: implication for screening. Arch Fam Med 1995; 4: 857–61.
51. Lieb R, Becker E, Altamura C. The epidemiology of generalized anxiety disorder in Europe. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (4): 445–52.
52. Llorca PM, Spadone C, Sol O et al. Efficacy and safety of hydroxyzine in the treatment of GAD. J Clin Psychiatr 2002; 63 (11): 1020–27.
53. Lowe B, Decker O, Muller S et al. Validation and standardization of the generalized anxiety disorder screener (GAD-7) in the general population. Med Care 2008; 46 (3): 266–74.
54. Lydiard B, Bielsky R, Tobias K. The efficacy of pregabalin in treating psychic and somatic symptoms in GAD. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 377.
55. Lydiard RB. Neuropeptides and anxiety: focus on cholecystokinin. Clin Chem 1994; 40: 315–18.
56. Mendlewicz J, Papadimitriou G, Wimotte J. Family study of panic disorder: comparison to generalized anxiety disorder, major depression and normal subjects. Psychiatry Genetic 1993; 3: 73–8.
57. Montgomery SA. Pregabalin for the treatment of GAD. Expert Opin Pharmacother 2006; 7 (15): 2139–54.
58. Montgomery SA, Tobias K, Zornberg GL et al. Efficacy and safety of pregabalin in the treatment of GAD: a 6-week multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled comparison of pregabalin and venlafaxine. J Clin Psychiatry 2006; 67 (5): 771–82.
59. Montgomery et al. The efficacy of pregabalin and benzodiazepines in generalized anxiety disorder presenting with high levels of insomnia. Int Clin Psychopharmacol 2009; 24: 214–22.
60. Munjack DJ, Baltazar PL, DeQuattro V et al. Generalized anxiety disorder: some biochemical aspects. Psychiatry Res 1990; 32: 35–43.
61. Noyes R, Clarkson C, Crowe RR et al. A family study of generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 1987; 144: 1019–24.
62. Nutt DJ. Neurobiological mechanisms in generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl. 11): 22–7.
63. Olfson M, Fireman B, Weissman MM et al. Mental disorders and disability among patients in primary care group practice. Am J Psychiatry 1997; 154: 1734–40.
64. Owen RT. Pregabalin: its efficacy, safety and tolerability profile in GAD. Drugs Today 2007; 43 (9): 601–10.
65. Pande AC, Crocatt JG, Feltner DE et al. Pregabalin in GAD: a placebo-controlled study. Am J Psychiatry 2003; 160 (3): 533–40.
66. Pandina GJ, Canuso CM, Turkoz I et al. Adjunctive risperidone in the treatment of GAD. Psychopharmacol Bull 2007; 40 (3): 41–57.
67. Pohl RB, Feltner DE, Fieve RR et al. Efficacy of pregabalin in the treatment of generalized anxiety disorder: double-blind placebo-controlled comparison of BID versus TID dosing. J Clin Psychopharmacol 2005; 25: 151–8.
68. Pollack MH, Simon NM, Zalta AK. Olanzapine augmentation of fluoxetine for refractory GAD: a placebo controlled study. Biol Psychiatry 2006; 59 (3): 211–15.
69. Rickels K, Downing R, Schweizer E et al. Antidepressants in the treatment of GAD: a placebo-controlled comparison of imipramine, trazodone, and diazepam. Arch Gen Psychiatry 1993; 50 (11): 884–95.
70. Rickels K, Wiseman K, Norstad N et al. Buspirone and diazepam in anxiety: a controlled study. J Clin Psychiatry 1982; 43 (12): 81–6.
71. Rickels et al. Pregabalin for the treatment of generalized anxiety disorder. A four week, double-blind, multi-center, placebo-controlled trial of pregabalin and alprazolam. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 1022–30.
72. Weisberg RB. Overview of generalized anxiety disorder: epidemiology, presentation and course. J Clin Psychiatry 2009; 70 (Suppl. 2): 4–9.
73. Robert LS, Kurt K, Wiliams JBW et al. A brief measure for assembling generalized anxiety disorder. Arh Intern Med 2006; 166: 1092–97.
74. Rocca P, Beoni A, Eva C et al. Peripheral benzodiazepine receptor messenger RNA in GAD. Biol Psychiatry 1998; 43: 81–6.
75. Rocca P, Fonzo V, Scotta M et al. Paroxetine efficacy in the treatment of GAD. Acta Psychiatr Scand 1997; 95 (5): 444–50.
76. Rodrogues BF, Weisberg RB, Pagano ME et al. Characteristics and predictors of full and partial recovery from GAD in primary care patients. J Nerv Ment Dis 2006; 194 (2): 91–7.
77. Rogers MP, White K, Warshaw MG et al. Prevalence of medical illness in patients with anxiety disorders. Int J Psychiatr Med 1994; 24: 83–96.
78. Pollack MH, Zaninelly R, Goddard A et al. Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatr 2001; 62 (5): 350–7.
79. Roy-Byrne PP, Wagner A. Primary care perspectives on generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 2004; 65 (Suppl. 13): 20–6.
80. Rubio G, Lopes-Ibor JJ. Generalized anxiety disorder: a 40-year follow-up study. Acta Psychiatr Scand 2007; 115: 342–59.
81. Rynn M, Russell J, Erickson J et al. Efficacy and safety of duloxetine in the treatment of generalized anxiety disorder. Depres Anxiety 2008; 25 (3): 182–9.
82. Sanderson K, Andrews G. Prevalence and severity of mental health-related disability and relation to diagnosis. Psychiatr Serv 2002; 53 (1): 80–6.
83. Sareen J, Cox BJ, Affifi T et al. Anxiety disorders and risk of suicidal ideation and suicide attemps: a population based, longitudinal study of adults. Arch Gen Psychiatr 2005; 62: 1249–57.
84. Skre I, Onstad S, Evardsen J et al. A family study of generalized anxiety disorder: familial transmission and relationship to mood disorder. Acta Psychiatr Scand 1994; 90: 366–74.
85. Skre I, Onstad S, Torgersen S et al. A twin study of DSM-IIIR anxiety disorder. Acta Psychiatr Scand 1993; 88: 85–92.
86. Smith W, Targum S, Feltner DE et al. Pregabalin in GAD: long term efficacy and relapse prevention. Eur Neuropsychopharmacol 2002; 12 (Suppl. 3): 350.
87. Snyderman SH, Rynn MA, Rickels K. Open-label pilot study of ziprasidone for refractory GAD. J Clin Psychopharmacol 2005; 25 (5): 497–8.
88. Spitzer R, Kroenke K, Williams J et al. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder. Arch Int Med 2006; 166: 1092–7.
89. Stahl SM. Anticonvulsants as anxiolytics: Part 2 Pregabalin and gabapentin as alpha2delta ligands at voltage gated calcium channels. J Clin Psychiatry 2004; 65: 460–1.
90. Stein MB, Heimberg RG. Well-being and life satisfaction in GAD: comparison to major depressive disorder in a community sample. J Affect Dis 2004; 79: 161–6.
91. Taylor CP. The biology and pharmacology of calcium channel proteins. CNS Drug Rev 2004; 10: 183–8.
92. Taylor DP, Eison MS, Riblet LA et al. Pharmacological and clinical effects of buspirone. Pharmacol Biochem Bahav 1985; 23: 687–94.
93. Terrie E, HonaLee H, Avshalom C et al. Depression and generalized anxiety disorder: cumulative and sequental comorbidity in a Birth cohort followed prospectively to age 32 years. Arch Gen Psychiatry 2007; 64 (6): 651–60.
94. Ustun TB, Sartorius N. Mental illness in general health care. An International Study. WHO, Wiley&Sons, 1995.
95. Van Praag HM. Anxiety and increased aggression as pacemakers of depression. Acta Psychiatr Scand 1998; 98 (Suppl. 393): 81–8.
96. Wang PS, Berglund P, Kessler RC. Recent care of common mental disorders in the United States. J Gen Intern Med 2000; 15 (5): 284–92.
97. Wise MG, Taylor SE. Anxiety and mood disorders in medically ill patients. J Clin Psychiatry 1990; 51 (1): 27–32.
98. Wittchen HU, Zhao S, Kessler RC, Eaton WW. DSM-IIIR generalized anxiety disorder in the National Comorbidity Survey. Arch Gen Psychiatry 1994; 51: 355–64.
99. Wittchen HU. Recognition and management of anxiety symptoms. Brit J Psychiatr 1998; 173 (Suppl. 34): 1–3.
100. Wittchen HU. Generalized anxiety disorder: prevalence, burden and cost to society. Depress Anxiety 2002; 16 (4): 162–71.
101. Wittchen HU. Generalized anxiety disorder – a risk factor for depression? Int J Met Psych Res 2006; 10 (1): 52–7.
102. Wittchen HU, Carter RM, Pfister H et al. Disabilities and quality of life in pure and comorbid GAD and major depression in a national survey. Int Clin Psychopharmacol 2000; 15: 319–28.
103. Wu JC. Buchsbaum MS, Hershey TG et al. PET in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 1991; 29: 1181–9.
104. Yonkers KA, Dyck IR, Warshaw M et al. Factors predicting the clinical course of GAD. Br J Psychiatr 2000; 176: 544–9.
105. Yonkers KA, Bruce SE, Dyck IR et al. Chronicity, relapse and illness: course of panic disorder, social phobia and GAD. Depres Anxiety 2003; 17 (3): 173–9.