Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2011

Резюме. В настоящей статье изучается эффективность одного из отечественных оригинальных препаратов Азафен (пипофезин) у больных раком органов женской репродуктивной системы, состояние которых определялось депрессивным эпизодом. Представленное исследование было открытым, контролируемым. Оценивая полученные результаты, необходимо признать эффективность применения Азафена при лечении депрессивных расстройств у данного контингента больных.
Ключевые слова: Азафен (пипофезин), депрессия, рак органов женской репродуктивной системы.


Azafen (pipophezin) at treatment of depression at patients with
a cancer of the female reproductive system

M.A.Samushiya, L.K.Myasnikova
Mental Health Research Centre, Russian Academy of Medical Sciences

Summary. The efficiency of one of domestic original medicines Azafen (pipophezin) at treatment of depression at patients with a cancer of the female reproductive system was studied in the article. The research of Azafen presented in the article was opened and supervised. It is necessary to recognize efficiency of Azafen at treatment of depression at the given contingent of patients under the received data of research.
Key words: Azafen (pipophezin), depression, cancer of the female reproductive system.

Введение
Согласно данным многочисленных исследований потребность в психофармакотерапии выявляется в среднем у 50–90% онкологических больных (табл. 1). Этот факт объясняется достаточно высокой распространенностью психической патологии, среди которой наибольший вес принадлежит тревожно-депрессивным расстройствам, регистрирующимся, по данным ряда исследователей, у 60–80% больных со злокачественными новообразованиями [2, 9, 12, 13].
По мнению современных исследователей, выраженность депрессии и эффективность ее коррекции относятся к важным факторам повышения качества реабилитационных и лечебных мероприятий у пациентов, страдающих онкологическими заболеваниями [6, 7].
В многочисленных проспективных плацебо-контролируемых исследованиях выявлено, что после применения антидепрессантов различных химических групп у пациентов значимо снижается выраженность тревожных и депрессивных симптомов, а также отмечается тенденция к повышению оценок индекса жизненных функций. Антидепрессанты вызывают статистически значимое улучшение по шкалам эмоциональных расстройств и достоверно улучшают качество жизни данной категории пациентов (по данным опросника Medical Outcome Study 36-item Short Form health survey SF-36) [10, 11].
В статье изучается эффективность одного из отечественных оригинальных препаратов Азафен (пипофезин), который создавался для применения в общемедицинской сети и широко используется с 1969 г. Являясь представителем трициклических антидепрессантов и неселективных ингибиторов моноаминов (серотонина и норадреналина), Азафен оказывает выраженное антидепрессивное и анксиолитическое действие. Вместе с тем он практически не обладает М-холиноблокирующей активностью и не влияет на активность моноаминоксидазы, не оказывая воздействия на сердечно-сосудистую систему, что открывает возможности использовать его у соматических больных [1, 4]. В связи с отсутствием холинолитического действия и хорошим профилем переносимости Азафен можно назначать пациентам общемедицинской сети, которым противопоказаны препараты, обладающие холинолитической активностью, в том числе имипрамин и амитриптилин.

Цель исследования
Цель исследования – изучение эффективности лечения Азафеном (пипофезином) и изучение безопасности препарата (побочные эффекты, переносимость) у онкологических больных с наличием признаков депрессивного эпизода.

Дизайн исследования
Исследование открытое контролируемое. В исследование включено 60 пациентов с первично диагностированными злокачественными опухолями органов женской репродуктивной системы, состояние которых определяется депрессивным эпизодом (по критериям Международной классификации болезней 10-го пересмотра – МКБ-10). Выборка сформирована из числа больных, госпитализированных в отделения Российского онкологического научного центра РАМН им. Н.А.Блохина. 30 пациентов получали терапию Азафеном в течение 7 нед, 30 пациентов, соответствующие критериям включения, наблюдаются в течение такого же срока без психофармакотерапии.

Материалы и методы
Исследование проводилось сотрудниками отделения соматогенной психической патологии (заведующий – доктор медицинских наук С.В.Иванов) отдела по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств (руководитель – академик РАМН, профессор А.Б.Смулевич) НЦПЗ РАМН (директор – академик РАМН, профессор А.С.Тиганов). Выборка исследования формировалась из пациентов отделения гинекологии (заведующий отделением – доктор медицинских наук профессор В.В.Кузнецов) и отделения химиотерапии (заведующий отделением – член-корреспондент РАН, профессор М.Р.Личиницер) Российского онкологического научного центра им. Н.Н.Блохина РАМН (директор – академик РАН и РАМН М.И.Давыдов).
В исследование включались пациенты, состояние которых определялось депрессивным эпизодом (по критериям МКБ-10) и верифицированным диагнозом онкологического заболевания органов женской репродуктивной системы.
В исследование не включались больные с коморбидными депрессивному эпизоду расстройствами галлюцинаторно-бредового регистра, хроническим алкоголизмом, наркоманиями, органическими заболеваниями ЦНС и общим тяжелым соматическим состоянием в фазе декомпенсации, а также пациенты с аллергическими реакциями на Азафен (пипофезин) в анамнезе.
Процедура клинического обследования включала анализ психического состояния, сбор субъективных и объективных анамнестических сведений и оформление медицинской документации.
Для оценки состояния больных и действия препарата использовались следующие инструменты:

• Шкала общего клинического впечатления (CGI) для оценки тяжести заболевания (CGI – тяжесть) и улучшения (CGI – улучшение);
• Шкала депрессии Монтгомери– Асберг;
• Госпитальная шкала тревоги и депрессии.

В целях оценки безопасности регистрировались жалобы пациентов на неблагоприятные изменения в самочувствии и изменения показателей физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования: частота сердечных сокращений, систолическое и диастолическое АД, ортостатическая проба (недели 0, 1, 2, 4, 6, 7) и другие исследования, которые назначались в соответствии со стандартами ведения пациентов, принятыми в отделениях РОНЦ. Дополнительно предусматривалась оценка вероятных лекарственных взаимодействий между Азафеном и средствами лечения онкологической патологии (признаки повышения токсических эффектов/редукции терапевтического эффекта на фоне терапии Азафеном).
При статистической обработке полученных данных использовались лицензионные комплекты программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc, США), SPSS 18.0 и Microsoft Excel for Windows Russian. Применялись двусторонний
t-критерий Стьюдента (использовать этот критерий позволяют небольшие величины коэффициентов асимметрии и эксцентриситета), корреляционный анализ Spearman (достоверным считался уровень значимости p<0,05). Для уточнения некоторых показателей применялись методики описательной статистики.

Схема терапии
В рамках исследования Азафен назначался курсами длительностью 49 дней (7 нед) в форме трехкратного суточного приема, независимо от приема пищи.
Начальная доза Азафена составляла в среднем 50 мг в сутки (двукратный прием). При неудовлетворительном терапевтическом эффекте суточная доза Азафена постепенно повышалась до 150 мг, начиная с 3-й недели терапии.
В случаях стойких инсомнических расстройств пациентам назначались гипнотики (производные бензодиазепина короткого действия) с длительностью ежедневного приема не более 7 дней.

Выборка исследования
В исследование было включено 60 больных (средний возраст 46,87±8,83 года) с впервые выявленными злокачественными опухолями органов женской репродуктивной системы (средняя продолжительность онкологического заболевания составила 4,63±0,39 года), состояние которых определялось депрессивным эпизодом (по критериям МКБ-10).
Методы лечения злокачественных новообразований включали хирургическое вмешательство на пораженных органах, химиотерапию и лучевую терапию; в ряде случаев использовались различные сочетания указанных методов.
Пациенты проходили стационарное лечение в отделениях Российского онкологического научного центра РАМН им. Н.А.Блохина в период с января 2011 г. по апрель 2011 г. Все больные подписали информированное согласие на участие в исследовании.
Пациенты были разделены на 2 группы: основная группа, получающая терапию Азафеном, и контрольная – без проводимой психофармакотерапии.
Основная группа (30 больных; средний возраст 45,07±1,61 года) характеризовалась средней степенью выраженности депрессивной симптоматики (28,10±4,03 балла по шкале депрессии Монтгомери–Асберг; 3,90±0,12 балла по шкале Общего клинического впечатления: тяжесть заболевания).
Контрольная группа (30 больных; средний возраст 48,67±1,58 года) также характеризовалась средней степенью выраженности депрессивной симптоматики (26,60±0,81 балла по шкале депрессии Монтгомери–Асберг; 3,78±0,08 балла по шкале Общего клинического впечатления: тяжесть заболевания).
Как видно из табл. 2, основная и контрольная группа достоверно не отличались ни по возрасту, ни по длительности онкологического заболевания, ни по степени выраженности депрессивной симптоматики, оцененной при помощи шкал депрессии Монтгомери–Асберг, Шкалы общего клинического впечатления.
Динамика состояния оценивалась на каждом визите (соответственно, до начала лечения, по истечении 1, 2, 4, 6, 7-й недель).
Все связанные (или возможно связанные) с приемом препарата нежелательные явления, выявленные по спонтанным сообщениям пациентов, результатам целенаправленного расспроса пациента на каждом клиническом визите и в показателях лабораторных/инструментальных методов исследования, будут регистрироваться в разделе «Побочные эффекты» индивидуальной регистрационной карты больного.

Результаты
У большинства пациентов (43 из 60) квалифицирована нозогенная тревожная депрессия, протекающая по типу депрессивного эпизода. На первый план в клинической картине депрессивных расстройств выступают явления стойкой гипотимии, представленные непреходящим чувством подавленности, чрезмерно пессимистической оценкой перспектив лечения несмотря на относительно благоприятный клинический прогноз.
Динамика аффективной патологии обнаруживает тесную связь с нозогенными факторами – манифестация вслед за сообщением о диагнозе онкологического заболевания, эпизоды тоскливого настроения или дисфории в связи с негативной информацией о болезни.
В 7 наблюдениях отмечено рекуррентное депрессивное расстройство в связи с выявленными отчетливыми депрессивными эпизодами в анамнезе (2–3 эпизода).
В этих случаях речь идет о нозогенно провоцированной эндогенной депрессии, развивающейся по механизмам эндореактивной дистимии. Обнаруживая сходство с описанными нозогенными депрессиями на начальных этапах (манифестация в связи с сообщением о диагнозе онкологического заболевания, формирование отчетливого психогенного комплекса, сопряженного с обстоятельствами онкологической патологии), в дальнейшем (по истечении 2–3 мес) рассматриваемые депрессивные состояния обнаруживают постепенное видоизменение. Отмечается расширение симптомов гипотимии за счет присоединения признаков эндогенного расстройства, включая отчетливые суточные колебания состояния с утяжелением аффективной симптоматики в первой половине, явления апатии, умеренно выраженную психомоторную заторможенность, стойкое снижение аппетита, отрывочные идеи самообвинения и мысли о смерти как избавлении от страдания (без значимых суицидальных тенденций).
Сопутствующая гипотимии тревожная симптоматика представлена явлениями генерализованной тревоги с непреходящим ощущением напряжения, нервозности, а также танатофобией, опасениями беспомощности, утяжеления клиники заболевания и развития осложнений.
В статусе пациентов выявляется выраженная лабильность эмоционального фона с отчетливыми обострениями депрессивной и тревожной симптоматики в связи с любыми предстоящими лечебными (операция, химиотерапия и др.) и диагностическими обследованиями (по типу «невроза ожидания», С.В.Иванов, 2002).
Результаты терапии в формализованной оценке по Шкалам депрессии Монтгомери–Асберг, Шкале общего клинического впечатления и Госпитальной шкале тревоги и депрессии представлены в табл. 3–6 и графически на рис. 1–7.
С учетом того что динамика состояния больных могла отличаться в зависимости от изначальной выраженности депрессивной симптоматики, все пациенты основной группы, получающие терапию Азафеном, были разбиты на 3 подгруппы – с исходно тяжелой (5 больных, 16,7%; сумма баллов по MADRS 32±3,8), средней (17 больных, 56,7%; сумма баллов по MADRS 27±2,3) и легкой (8 больных, 26,6%; сумма баллов по MADRS 22±1,7) степенью выраженности депрессии. Динамика улучшения состояния была проанализирована отдельно.
Начальная доза препарата в основной группе составила 50 мг в сутки (однократный прием). На 2-й неделе суточная доза Азафена была повышена до 75 мг в сутки (двукратный прием) 10 пациентам и до 100 мг 5 пациентам в связи с неудовлетворительным терапевтическим эффектом; до 150 мг в сутки (трехкратный прием) на 3-й неделе приема доза Азафена была повышена только у одной пациентки в связи со стойкостью симптоматики.
В 4 случаях лечение было прекращено досрочно: у двоих пациентов отмечалось отсутствие эффекта к концу 4-й недели терапии (снижение баллов по Шкале депрессии Монтгомери–Асберг менее чем на 25%); еще с двумя больными был утерян контакт по причине выписки из стационара и отказа приехать на визит. Ни одного досрочного прекращения терапии не произошло ни по причине выраженного утяжеления депрессии, ни по причине выраженных нежелательных явлений.
Препарат Азафен отличался хорошей переносимостью, однако у 5 (8,3%) больных из 60 возникли жалобы на чувство тяжести в правом подреберье, и у 4 (6,7%) пациентов отмечалось транзиторное усиление тревоги – в 2 (3,3%) случаях редуцировавшееся самостоятельно, в 2 (3,3%) случаях потребовавшее назначения бензодиазепинов короткого действия (лоразепам) в низких дозах продолжительностью ежедневного приема не более 7 дней (прием Азафена не прекращался).
Лечение было эффективным (показатель эффективности оценивался по критерию «улучшение» или «выраженное улучшение» по Шкале общего клинического впечатления и 50% снижению стартового суммарного балла по Шкале депрессии Монтгомери–Асберг) в 18 (60%) случаях из 30; доля нонреспондеров составила 6 (23%) больных из 30.
В контрольной группе произошло утяжеление симптоматики у 3 (10%) больных, спонтанное улучшение (со средней степени выраженности депрессии до легкой) в 5 (16,7%) случаях, без существенной динамики состояние оставалось у большинства больных контрольной группы – у 20 (67%) пациентов; контакт был утерян с 2 (6,3%) больными.

Лекарственные взаимодействия
Клинически значимых признаков неблагоприятных лекарственных взаимодействий Азафена с препаратами химиотерапии и другими лекарственными средствами, использовавшимися в лечении пациентов изученной выборки, не зафиксировано.

Заключение
Азафен (пипофезин) является эффективным антидепрессантом с отчетливым анксиолитическим действием в терапии тревожно-депрессивных расстройств у пациентов со злокачественными новообразованиями. Определенные ограничения в уровне терапевтического эффекта препарата предположительно связаны с сочетанным участием двух факторов: тяжестью депрессивных расстройств (тяжелая повторная эндогенная депрессия) и неблагоприятным течением онкологического заболевания (полиорганное метастатическое поражение, определяющее множественную сопутствующую соматическую патологию).
С учетом высокой распространенности депрессивных расстройств среди онкологических пациентов рекомендовано применение Азафена (пипофезина) как одного из средств психофармакотерапии, эффективного для применения в амбулаторной и госпитальной системе специализированной помощи пациентам с онкологическими заболеваниями и обладающего значительно более благоприятными профилями безопасности в сравнении с другими ТЦА. При этом следует учитывать условия хронического стресса с непреходящим влиянием нозогенных (а также, по-видимому, и соматогенных) факторов, сопряженных с онкологической патологией, что не позволяет ограничивать длительность применения Азафена установленным в данном исследовании сроком 7 нед, продолжая назначение препарата в качестве поддерживающей и профилактической терапии.

Сведения об авторах
Самушия Марина Антиповна – ст. науч. сотр. отд-ния соматогенной патологии отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр психического здоровья РАМН
Мясникова Любовь Константиновна – науч. сотр. отд-ния соматогенной патологии отд. по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств Учреждения Российской академии медицинских наук Научный центр психического здоровья РАМН