Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№02 2011
Неврологические проявления старения и их коррекция №02 2011
Номера страниц в выпуске:39-42
В статье представлены данные о признаках старения нервной системы и о возможности их коррекции посредством применения препарата Проноран.
Резюме. В статье представлены данные о признаках старения нервной системы и о возможности их коррекции посредством применения препарата Проноран.
Ключевые слова: старение, нервная система, Проноран.
Neurological symptoms of ageing and their correction
K.I.Prashchayeu 1, A.N.Ilnitski 2, K.V.Perelygin 3
1 Belgorod State University; 2 Polotsk State University; 3 S.-Petersburg Institue of Bioregulation and Gerontology
Summary. Information about symptoms of ageing of nervous system and possibility of their correction by using of Pronoran is presented.
Key words: ageing, nervous system, Pronoran.
В последние годы особое внимание уделяется проблемам гериатрии, что связано с увеличением доли пожилых людей в обществе, важностью использования их остаточной трудоспособности. Нередко этому препятствуют многочисленные заболевания, развивающиеся у пожилых, в том числе неврологического профиля. Так, по данным разных авторов, жалобы на когнитивные расстройства предъявляют не менее 80–83% пожилого населения нашей страны, причем в условиях отсутствия неврологических заболеваний. Это диктует необходимость не только глубокого изучения процессов естественного старения, но и активного поиска эффективных лекарственных препаратов, улучшающих когнитивные функции у гериатрического контингента больных [1].
Патоморфология старения центральной нервной системы
Процессы старения характеризуются серией одноплановых для всех органов и систем проявлений, которые заключаются в замещении активно действующих клеток жировой и соединительной тканью вследствие нарушения кровоснабжения из-за атеросклеротических и инволютивных процессов в сердечно-сосудистой системе [2].
Эти явления характерны и для центральной нервной системы.
С возрастом масса головного мозга человека снижается, происходит уменьшение количества нейронов в коре мозга, подкорковых ядерных структурах и мозжечке при одновременном увеличении количества глиальных клеток. В первую очередь гибнут нейроны, занимающие полярное положение в отношении функциональной активности, т.е. активно функционирующие клетки и нейроциты, не имеющие функциональной нагрузки (ускоренный износ и атрофия покоя). Изменяется биохимия деятельности нейронов: снижается синтез и обмен нейромедиаторов, накапливаются промежуточные метаболиты, токсины, вызывающие множественные пролонгированные повреждения ДНК, что приводит к накоплению мутаций и замедляет течение репаративных процессов [3, 2].
Описанные морфологические изменения мозговой ткани приводят к функциональным последствиям. Снижается электрическая активность нейронов коры и нарушается эффективность передачи нервных импульсов, снижается эффективность мозгового метаболизма, наблюдается каскад биохимических реакций – снижение концентрации дофамина, серотонина. На фоне гипоперфузии мозга отмечено накопление в нем провоспалительных сигнальных молекул – фактора некроза опухоли, провоспалительных интерлейкинов, что усугубляет процессы старения мозга и стимулирует клинические проявления этого старения [3].
Отметим, что начальные проявления старения появляются уже достаточно рано, в четвертую декаду жизни, в которую начинается процесс уменьшения количества нейронов. Однако само по себе уменьшение количества нервных клеток не имеет определяющего влияния на проявления старения. Более важным является состояние функциональных связей между нейронами, которые осуществляются благодаря нейротрансмиттерам, которые взаимодействуют с соответствующими рецепторами. Доказано, что в процессе нормального естественного старения происходит последовательное разобщение регуляторных систем нейронов мозга. В первую очередь это проявляется изменением сигнальных каскадов на уровне клеточного ядра, затем наблюдаются нарушение структурно-функциональных свойств синаптических мембран и их деградация [4].
Клинические проявления старения центральной нервной системы
В настоящее время известно, что имеется ряд заболеваний, развитие которых возможно только в пожилом и старческом возрасте, так называемые возрастассоциированные заболевания, к которым из патологии неврологической группы относят прежде всего болезнь Альцгеймера и сенильные психические расстройства. Вместе с тем описанные патоморфологические явления старения могут возникать при состояниях, называемых патобиогерозами, при которых биологический возраст человека опережает паспортный. К таким состояниям следует отнести дисциркуляторную энцефалопатию, чаще всего атеросклеротического генеза, болезнь Паркинсона. Клиническими проявлениями старения центральной нервной системы при данных заболеваниях будут хронические когнитивные расстройства, признаки гипоперфузии головного мозга – головокружение, неустойчивость при ходьбе, общая слабость, повышенная утомляемость, нарушения сна, нередко очаговая симптоматика – пирамидная недостаточность, амиостатический синдром, при паркинсонических расстройствах – тремор [1].
Нормальное старение также сопровождается рядом симптомов, дебютирующих, как правило, в возрасте 50–60 лет. При этом несколько снижается способность к концентрации внимания и скорость обработки информации, умственная деятельность в пожилом возрасте требует относительно больше времени и усилий. При нормальном старении наблюдаются трудности при получении слухоречевой информации, зрительная информация лучше запоминается и перерабатывается. Помощь при заучивании и подсказки при воспроизведении существенно увеличивают объем запоминания, что является существенным дифференциально-диагностическим критерием. При наличии патологических процессов помощь при заучивании и воспроизведении, как правило, неэффективна. В целом при естественном старении когнитивные функции существенно не страдают, быстрое прогрессирование когнитивных расстройств является признаком органического поражения головного мозга [5, 6].
Таким образом, как естественное старение, ассоциированные с возрастом заболевания, так и биопатогерозы характеризуются снижением перфузии ткани головного мозга, ангиоспазмом его сосудов, нарушениями электрической активности коры, снижением концентрации нейротрансмиттеров, включая дофамин, серотонин, норадреналин. В этой связи перспективным в клинической практике будет применение тех лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на все указанные патогенетические звенья [7].
К препаратам, успешно используемым для коррекции проявлений старения центральной нервной системы, можно отнести пирибедил из группы дофаминомиметиков и противопаркинсонических средств («Проноран», Сервье, Франция).
По механизму действия Проноран является селективным агонистом D2/D3-дофаминовых рецепторов с дополнительными a2-норадренергическими свойствами [8].
Особенностью фармакологического действия Пронорана является его способность воздействовать на дофаминовые рецепторы в ядрах экстрапирамидной системы, стимулировать электрическую активность коры и подкорковых структур мозга, улучшать церебральное кровоснабжение за счет дилатации сосудов головного мозга [9].
Кроме того, Проноран блокирует пресинаптические a2-адренорецепторы префронтальной коры и голубого пятна. Эти свойства могут объяснять эффективность Пронорана при возрастных расстройствах памяти и внимания, поскольку позволяют стимулировать когнитивные функции и повышать работоспособность [10].
Препарат быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 ч после приема, связывание с белками плазмы низкое. Период полувыведения составляет около 2 ч, выводится преимущественно почками в виде метаболитов и желчью. Через 24 ч с мочой выводится 50% препарата, через 48 ч – 100% [11].
Проноран применяется при терапии хронических когнитивных расстройств и нейросенсорном дефиците в процессе старения; при болезни Паркинсона в виде монотерапии или на фоне применения леводопы, особенно при формах болезни, протекающих с тремором; в качестве вспомогательной терапии при облитерирующей патологии сосудов нижних конечностей; терапии симптомов офтальмологических заболеваний ишемического генеза (сужение остроты, полей зрения, снижение контрастности цветов) [12].
Прием препарата противопоказан при гиперчувствительности, артериальной гипотензии, в острой фазе инфаркта миокарда, в период беременности и лактации [13].
К настоящему времени закончен ряд исследований, свидетельствующих о высокой эффективности Пронорана.
Изучена эффективность применения препарата Проноран у пожилых пациентов с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией и легкими когнитивными расстройствами. Исследование было открытым, в него было включено 22 пациента, средний возраст – 67 лет (53–78 лет). Испытуемые страдали дисциркуляторной энцефалопатией II стадии с признаками легких когнитивных расстройств, им был назначен Проноран в дозе 50 мг/сут, длительность лечения составила 3 мес. Эффективность терапии оценивалась по динамике когнитивных функций: памяти, внимания, психомоторных функций (по шкалам MMSE и депрессии Маттиса), по динамике субъективных неврологических симптомов: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость. Выявлено, что Проноран достоверно улучшает когнитивные и психомоторные функции у пожилых пациентов, значительно улучшает самочувствие пациентов, уменьшает субъективные неврологические симптомы. Кроме того, Проноран показал хорошую переносимость, не влияя на жизненно важные функции организма [15].
Проноран обладает несомненными преимуществами в терапии когнитивных расстройств по сравнению с традиционными сосудорасширяющими препаратами. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивалась эффективность Пронорана и сосудорасширяющего средства Винкамин. 84 больных в возрасте 55–75 лет получали либо Проноран в дозе 50 мг в сутки, либо Винкамин (60 мг/сут) в течение 3 мес. Исследование оценивало влияние Пронорана на различные психомоторные процессы, а также безопасность этого препарата. Выявлено, что Проноран достоверно улучшает внимание, о чем свидетельствовали показатели теста Brickenkamp (тест вычеркивания букв). Испытуемый должен был вычеркивать определенную букву в 14-строчном напечатанном тексте. При этом необходимо вычеркнуть как можно больше букв за ограниченное время. На каждую строчку давалось 20 секунд. Результат выражался в количестве вычеркнутых букв, общем числе ошибок и проценте ошибок. Проноран уменьшал количество ошибок, тогда как препарат сравнения не влиял на результаты теста [12].
Также Проноран способен улучшать гибкость мышления, которую оценивали с помощью нескольких тестов. Так, были применены: тест Guildford, или тест образования предложения. Испытуемый должен был составить осмысленное предложение из 4 заданных слов. Всего предлагалось 20 комбинаций из 4 слов. Тест Amthauer: определение общих свойств. Больному предлагалось 16 пар слов, у которых необходимо выделить общее. По результатам этих тестов Проноран не только улучшал показатели через 3 мес лечения, но и оказался более эффективным, чем препарат сравнения [13].
Проноран улучшает способность к запоминанию в пожилом возрасте. Память оценивали с помощью четырех тестов: воспроизведение короткого рассказа (больной должен воспроизвести как можно больше деталей); тест на зрительную память (больной должен воспроизвести знакомые объекты, показанные в определенное время); воспроизведение последовательности чисел спустя короткое время после их предъявления; воспроизведение последовательности букв спустя короткое время после их предъявления. Выявлено, что Проноран существенно улучшал показатели каждого из этих четырех тестов. Причем в каждом случае он оказывался значительно эффективнее препарата сравнения [10].
В целом пациенты, принимавшие Проноран, отмечали улучшение общего самочувствия, прилив жизненной энергии, повышение работоспособности, что достоверно отличало препарат от Винкамина [12].
Таким образом, Проноран является современным эффективным препаратом, нивелирующим отрицательные неврологические последствия как естественного старения, так и симптоматики патобиогерозов и ассоциированных с возрастом заболеваний.
Сведения об авторах
Прощаев Кирилл Иванович – д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней №2 БелГУ.
Е-mail: prashchayeu@yandex.ru
А.Н.Ильницкий – д-р мед. наук, проф., Полоцкий государственный университет
К.В.Перелыгин – канд. мед. наук, Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
Ключевые слова: старение, нервная система, Проноран.
Neurological symptoms of ageing and their correction
K.I.Prashchayeu 1, A.N.Ilnitski 2, K.V.Perelygin 3
1 Belgorod State University; 2 Polotsk State University; 3 S.-Petersburg Institue of Bioregulation and Gerontology
Summary. Information about symptoms of ageing of nervous system and possibility of their correction by using of Pronoran is presented.
Key words: ageing, nervous system, Pronoran.
В последние годы особое внимание уделяется проблемам гериатрии, что связано с увеличением доли пожилых людей в обществе, важностью использования их остаточной трудоспособности. Нередко этому препятствуют многочисленные заболевания, развивающиеся у пожилых, в том числе неврологического профиля. Так, по данным разных авторов, жалобы на когнитивные расстройства предъявляют не менее 80–83% пожилого населения нашей страны, причем в условиях отсутствия неврологических заболеваний. Это диктует необходимость не только глубокого изучения процессов естественного старения, но и активного поиска эффективных лекарственных препаратов, улучшающих когнитивные функции у гериатрического контингента больных [1].
Патоморфология старения центральной нервной системы
Процессы старения характеризуются серией одноплановых для всех органов и систем проявлений, которые заключаются в замещении активно действующих клеток жировой и соединительной тканью вследствие нарушения кровоснабжения из-за атеросклеротических и инволютивных процессов в сердечно-сосудистой системе [2].
Эти явления характерны и для центральной нервной системы.
С возрастом масса головного мозга человека снижается, происходит уменьшение количества нейронов в коре мозга, подкорковых ядерных структурах и мозжечке при одновременном увеличении количества глиальных клеток. В первую очередь гибнут нейроны, занимающие полярное положение в отношении функциональной активности, т.е. активно функционирующие клетки и нейроциты, не имеющие функциональной нагрузки (ускоренный износ и атрофия покоя). Изменяется биохимия деятельности нейронов: снижается синтез и обмен нейромедиаторов, накапливаются промежуточные метаболиты, токсины, вызывающие множественные пролонгированные повреждения ДНК, что приводит к накоплению мутаций и замедляет течение репаративных процессов [3, 2].
Описанные морфологические изменения мозговой ткани приводят к функциональным последствиям. Снижается электрическая активность нейронов коры и нарушается эффективность передачи нервных импульсов, снижается эффективность мозгового метаболизма, наблюдается каскад биохимических реакций – снижение концентрации дофамина, серотонина. На фоне гипоперфузии мозга отмечено накопление в нем провоспалительных сигнальных молекул – фактора некроза опухоли, провоспалительных интерлейкинов, что усугубляет процессы старения мозга и стимулирует клинические проявления этого старения [3].
Отметим, что начальные проявления старения появляются уже достаточно рано, в четвертую декаду жизни, в которую начинается процесс уменьшения количества нейронов. Однако само по себе уменьшение количества нервных клеток не имеет определяющего влияния на проявления старения. Более важным является состояние функциональных связей между нейронами, которые осуществляются благодаря нейротрансмиттерам, которые взаимодействуют с соответствующими рецепторами. Доказано, что в процессе нормального естественного старения происходит последовательное разобщение регуляторных систем нейронов мозга. В первую очередь это проявляется изменением сигнальных каскадов на уровне клеточного ядра, затем наблюдаются нарушение структурно-функциональных свойств синаптических мембран и их деградация [4].
Клинические проявления старения центральной нервной системы
В настоящее время известно, что имеется ряд заболеваний, развитие которых возможно только в пожилом и старческом возрасте, так называемые возрастассоциированные заболевания, к которым из патологии неврологической группы относят прежде всего болезнь Альцгеймера и сенильные психические расстройства. Вместе с тем описанные патоморфологические явления старения могут возникать при состояниях, называемых патобиогерозами, при которых биологический возраст человека опережает паспортный. К таким состояниям следует отнести дисциркуляторную энцефалопатию, чаще всего атеросклеротического генеза, болезнь Паркинсона. Клиническими проявлениями старения центральной нервной системы при данных заболеваниях будут хронические когнитивные расстройства, признаки гипоперфузии головного мозга – головокружение, неустойчивость при ходьбе, общая слабость, повышенная утомляемость, нарушения сна, нередко очаговая симптоматика – пирамидная недостаточность, амиостатический синдром, при паркинсонических расстройствах – тремор [1].
Нормальное старение также сопровождается рядом симптомов, дебютирующих, как правило, в возрасте 50–60 лет. При этом несколько снижается способность к концентрации внимания и скорость обработки информации, умственная деятельность в пожилом возрасте требует относительно больше времени и усилий. При нормальном старении наблюдаются трудности при получении слухоречевой информации, зрительная информация лучше запоминается и перерабатывается. Помощь при заучивании и подсказки при воспроизведении существенно увеличивают объем запоминания, что является существенным дифференциально-диагностическим критерием. При наличии патологических процессов помощь при заучивании и воспроизведении, как правило, неэффективна. В целом при естественном старении когнитивные функции существенно не страдают, быстрое прогрессирование когнитивных расстройств является признаком органического поражения головного мозга [5, 6].
Таким образом, как естественное старение, ассоциированные с возрастом заболевания, так и биопатогерозы характеризуются снижением перфузии ткани головного мозга, ангиоспазмом его сосудов, нарушениями электрической активности коры, снижением концентрации нейротрансмиттеров, включая дофамин, серотонин, норадреналин. В этой связи перспективным в клинической практике будет применение тех лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на все указанные патогенетические звенья [7].
К препаратам, успешно используемым для коррекции проявлений старения центральной нервной системы, можно отнести пирибедил из группы дофаминомиметиков и противопаркинсонических средств («Проноран», Сервье, Франция).
По механизму действия Проноран является селективным агонистом D2/D3-дофаминовых рецепторов с дополнительными a2-норадренергическими свойствами [8].
Особенностью фармакологического действия Пронорана является его способность воздействовать на дофаминовые рецепторы в ядрах экстрапирамидной системы, стимулировать электрическую активность коры и подкорковых структур мозга, улучшать церебральное кровоснабжение за счет дилатации сосудов головного мозга [9].
Кроме того, Проноран блокирует пресинаптические a2-адренорецепторы префронтальной коры и голубого пятна. Эти свойства могут объяснять эффективность Пронорана при возрастных расстройствах памяти и внимания, поскольку позволяют стимулировать когнитивные функции и повышать работоспособность [10].
Препарат быстро адсорбируется из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 1 ч после приема, связывание с белками плазмы низкое. Период полувыведения составляет около 2 ч, выводится преимущественно почками в виде метаболитов и желчью. Через 24 ч с мочой выводится 50% препарата, через 48 ч – 100% [11].
Проноран применяется при терапии хронических когнитивных расстройств и нейросенсорном дефиците в процессе старения; при болезни Паркинсона в виде монотерапии или на фоне применения леводопы, особенно при формах болезни, протекающих с тремором; в качестве вспомогательной терапии при облитерирующей патологии сосудов нижних конечностей; терапии симптомов офтальмологических заболеваний ишемического генеза (сужение остроты, полей зрения, снижение контрастности цветов) [12].
Прием препарата противопоказан при гиперчувствительности, артериальной гипотензии, в острой фазе инфаркта миокарда, в период беременности и лактации [13].
К настоящему времени закончен ряд исследований, свидетельствующих о высокой эффективности Пронорана.
Изучена эффективность применения препарата Проноран у пожилых пациентов с дисциркуляторной атеросклеротической энцефалопатией и легкими когнитивными расстройствами. Исследование было открытым, в него было включено 22 пациента, средний возраст – 67 лет (53–78 лет). Испытуемые страдали дисциркуляторной энцефалопатией II стадии с признаками легких когнитивных расстройств, им был назначен Проноран в дозе 50 мг/сут, длительность лечения составила 3 мес. Эффективность терапии оценивалась по динамике когнитивных функций: памяти, внимания, психомоторных функций (по шкалам MMSE и депрессии Маттиса), по динамике субъективных неврологических симптомов: головная боль, головокружение, шум в голове, нарушение сна, утомляемость. Выявлено, что Проноран достоверно улучшает когнитивные и психомоторные функции у пожилых пациентов, значительно улучшает самочувствие пациентов, уменьшает субъективные неврологические симптомы. Кроме того, Проноран показал хорошую переносимость, не влияя на жизненно важные функции организма [15].
Проноран обладает несомненными преимуществами в терапии когнитивных расстройств по сравнению с традиционными сосудорасширяющими препаратами. Об этом свидетельствуют результаты рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивалась эффективность Пронорана и сосудорасширяющего средства Винкамин. 84 больных в возрасте 55–75 лет получали либо Проноран в дозе 50 мг в сутки, либо Винкамин (60 мг/сут) в течение 3 мес. Исследование оценивало влияние Пронорана на различные психомоторные процессы, а также безопасность этого препарата. Выявлено, что Проноран достоверно улучшает внимание, о чем свидетельствовали показатели теста Brickenkamp (тест вычеркивания букв). Испытуемый должен был вычеркивать определенную букву в 14-строчном напечатанном тексте. При этом необходимо вычеркнуть как можно больше букв за ограниченное время. На каждую строчку давалось 20 секунд. Результат выражался в количестве вычеркнутых букв, общем числе ошибок и проценте ошибок. Проноран уменьшал количество ошибок, тогда как препарат сравнения не влиял на результаты теста [12].
Также Проноран способен улучшать гибкость мышления, которую оценивали с помощью нескольких тестов. Так, были применены: тест Guildford, или тест образования предложения. Испытуемый должен был составить осмысленное предложение из 4 заданных слов. Всего предлагалось 20 комбинаций из 4 слов. Тест Amthauer: определение общих свойств. Больному предлагалось 16 пар слов, у которых необходимо выделить общее. По результатам этих тестов Проноран не только улучшал показатели через 3 мес лечения, но и оказался более эффективным, чем препарат сравнения [13].
Проноран улучшает способность к запоминанию в пожилом возрасте. Память оценивали с помощью четырех тестов: воспроизведение короткого рассказа (больной должен воспроизвести как можно больше деталей); тест на зрительную память (больной должен воспроизвести знакомые объекты, показанные в определенное время); воспроизведение последовательности чисел спустя короткое время после их предъявления; воспроизведение последовательности букв спустя короткое время после их предъявления. Выявлено, что Проноран существенно улучшал показатели каждого из этих четырех тестов. Причем в каждом случае он оказывался значительно эффективнее препарата сравнения [10].
В целом пациенты, принимавшие Проноран, отмечали улучшение общего самочувствия, прилив жизненной энергии, повышение работоспособности, что достоверно отличало препарат от Винкамина [12].
Таким образом, Проноран является современным эффективным препаратом, нивелирующим отрицательные неврологические последствия как естественного старения, так и симптоматики патобиогерозов и ассоциированных с возрастом заболеваний.
Сведения об авторах
Прощаев Кирилл Иванович – д-р мед. наук, проф. каф. внутренних болезней №2 БелГУ.
Е-mail: prashchayeu@yandex.ru
А.Н.Ильницкий – д-р мед. наук, проф., Полоцкий государственный университет
К.В.Перелыгин – канд. мед. наук, Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН
Список исп. литературыСкрыть список1. Прощаев К.И., Ильницкий А.Н., Коновалов С.С. Избранные лекции по гериатрии. СПб.: Прайм-Еврознак, 2008.
2. Шабалин В.Н. Руководство по геронтологии. М.: Цитадель-Трейд, 2005.
3. Пальцев М.А., Кветной И.М. Руководство по нейроиммуноэндокринологии. М.: Медицина, 2006.
4. Saraux H, Hache JC, Pradere E. Interet de Trivastal retard 50 dans les degenerescences maculaires liees a 1age avec mesure de la sensibilite au contraste. J Int Med 1992; 257: 119–23.
5. Corradino C. Тrivastal retard 50 in everyday medical practice. Its value in the treatment of dizziness, tinnitus and memory disorders. Trib Med 1988; 3: 39–42.
6. Gallet B, Ane R. Efficacy of Trivastal retard 50 in cochleovestibular Syndromes. Arch Otolaryngol 1989; 7: 50–4.
7. Bille J, Bukowski JV, De-Ferron A. Cerebral decline and therapeutics: a multicenter clinical trial of Trivastal retard 50 in neurogeriatrics. Psychol Med 1986; 18: 609–26.
8. Mounier-Kuhn P, Pialoux P. Etude de 1\'acceptabilite\' de Trivastal retard 50 en ORL Appreciation clinique et electronysta-mographique d\'un traitement au long cours dans les vertiges post-traumatiques, la maladie de Meniere, les traumatismes sonores, les acouphenes et les presbyacousies. Expert Report 1974.
9. Pujol R. Cochlear neuropharmacology: advances and perspectives. First multidisciplinary meetings on Trivastal retard 50. Collection Scientifique, Trivastal retard 50 mg LP Editions Eutherapie 1991; 99–102.
10. Nagaraja D. Randomized clinical trial of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of age associated memory impairment. Am J Psychiatry 2001; 158: 1517–9.
11. Millan M, Cussac D, Milligan G. Antiparkinsonian agent Piribedil displays antagonist properties at native, rat, and cloned, human a2adrenoceptors: cellular and functional characterization. J Pharmacоl Experiment 2001; 297: 876–87.
12. Gallet B, Ane E. Efficacite de Trivastal retard 50 dans les syndromes cochle\'o-vestibulaires. JAMA 1991; 1: 59–61.
13. Lambrozo J. Value of Trivastal retard 50 in the long-term treatment of chronic cerebral insufficiency. National multicenter study involving 2758 patients. CR Ther 1983; 1: 9–19.
14. Grange GD. Utility of Trivastal retard 50 in macular drusen. Gaz Med Fr 1984; 91: 115–7.
15. Scholing WE. Etude en double insu, par tests psychometriques. Trivastal retard 50 centre produit de reference. Tempo Medical 1982; 114: 36–40.