Меню
  • Подкасты
  • Игры
  • Мероприятия
  • Fertility today
  • Образовательные программы
    •                                                                                                      
    

    Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
    №02 2011

    Трициклические антидепрессанты и заболеваемость некоторыми видами рака (перевод Tricyclic antidepressants and the incidence of certain cancers: a study using the GPRD. British J of Cancer 2011; 104: 193–7.)* №02 2011

    Автор:*Walker A., Card T., Bates T., Muir K..
    Номера страниц в выпуске:61-64
    В случае рака, при котором полное излечение часто невозможно, доступные превентивные меры до сих пор немногочисленны. Однако многие из существующих препаратов, используемых ежедневно миллионами людей, могут представлять собой потенциальный источник средств профилактики или даже терапии рака. Несмотря на существование примеров успешного применения препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (Cuzick и соавт., 2009) и статинов (Kaye и Jick, 2004), лишь немногие из подобных веществ подвергались систематическому изучению в отношении антиканцерогенного эффекта.
    В случае рака, при котором полное излечение часто невозможно, доступные превентивные меры до сих пор немногочисленны. Однако многие из существующих препаратов, используемых ежедневно миллионами людей, могут представлять собой потенциальный источник средств профилактики или даже терапии рака. Несмотря на существование примеров успешного применения препаратов из группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) (Cuzick и соавт., 2009) и статинов (Kaye и Jick, 2004), лишь немногие из подобных веществ подвергались систематическому изучению в отношении антиканцерогенного эффекта.
    Трициклические антидепрессанты (ТЦА) широко назначаются при целом ряде расстройств, включая депрессию, тревогу и инсомнию. Хотя трициклики привлекли внимание в эпидемиологических исследованиях как возможные канцерогенные вещества, оказывающие негативное влияние за счет предполагаемой генотоксичности (van Schaik и Graf, 1991), однако этот факт остается недоказанным (Fulton-Kehoe и соавт., 2006; Xu и соавт., 2006; Tamim и соавт., 2007; Toh и соавт., 2007). Напротив, существуют веские доказательства, противоречащие представлению о канцерогенном эффекте ТЦА, особенно в отношении кломипрамина, а также имипрамина, циталопрама, амитриптилина и дезипрамина, обнаруживших противораковое действие (Xia и соавт., 1999; Arimochi и Morita, 2006). ТЦА обнаружили цитотоксическое действие в отношении различных линий раковых клеток, включая глиому (Xia и соавт., 1999; Daley и соавт., 2005; Levkovitz и соавт., 2005) и колоректальный рак (Arimochi и Morita, 2006), что, по всей вероятности, обусловлено ингибированием митохондриального комплекса III, приводящим к снижению мембранного потенциала митохондрий и апоптозу (Weinbach и соавт., 1986; Daley и соавт., 2005). Исследования на животных подтверждают противораковый эффект ТЦА, проявляющийся в преодолении лекарственной резистентности и обнаруженный на различных моделях рака, например при саркоме, лимфоцитарном лейкозе и лейкозе в виде солидных опухолей (Tsuruo и соавт., 1983; Merry и соавт., 1991; Pommerenke и Volm, 1995). Много внимания как мишени для ТЦА уделялось глиоме: осуществлено несколько предварительных клинических исследований кломипрамина на человеке (Beaney и соавт., 2005).
    Учитывая полученные in vitro данные о чувствительности глиомы и колоректального рака к ТЦА, A.Walker и соавт. (2011 г.) выдвинули гипотезу, что препараты этой группы могут обладать протективным эффектом в отношении указанных форм онкопатологии. С целью проверки своего предположения авторы спланировали и осуществили исследование по типу «случай–контроль», используя исследовательскую базу данных врачей общей практики (General Practice Research Database – GPRD). Наряду с этими двумя формами рака с целью уточнения специфичности эффекта также изучались другие опухоли.
    В исследование включались зарегистрированные в GPRD пациенты с диагнозом рака мозга, молочных желез, легких, простаты или колоректального рака. Глиомы фиксировались отдельно. Исключались больные с длительностью наблюдения менее 5 лет до установления диагноза рака, пациенты младше 18 лет или с диагнозом любого другого злокачественного новообразования, установленным до выявления изучаемых видов рака. Группа контроля формировалась из пациентов с сопоставимыми на момент включения с больными основной группы данными, с длительностью наблюдения более 5 лет, начиная от этой даты, и без диагноза рака. В группе контроля подбирались пары пациентам основной группы, сопоставимые по дате рождения, полу и медицинскому учреждению, где они наблюдались, по возможности в соотношении 2:1.
    База данных GPRD объединяет проспективно накапливаемые анонимные сведения, собираемые приблизительно в 500 кабинетах общеврачебной практики по всей Великобритании. GPRD является крупнейшей базой данных такого типа в мире и содержит около 45 млн пациенто-лет, распределенных среди приблизительно 6,5 млн пациентов. В ней имеются такие данные о больных, как клинический диагноз, терапия и исходы. Эта база данных была основана в 1987 г. и развивалась по мере компьютеризации кабинетов общеврачебной практики. Ее валидность хорошо обоснованна (Jick и соавт., 1991, 2003; Fombonne и соавт., 2004; Herrett и соавт., 2010).
    В качестве первичного воздействия в данном исследовании рассматривались ТЦА (раздел 4.3.3 Британского национального формуляра – BNF). Авторы извлекли из базы GPRD данные обо всех таких назначениях минимум за 1 год до даты установления диагноза рака (или эквивалентной даты «псевдодиагноза рака» в контрольной группе). Сначала были собраны бинарные переменные, определяющие потребителя ТЦА как пациента, которому неоднократно назначались любые ТЦА, и сопоставляемые с данными о непотребителях ТЦА. Чтобы изучить дозозависимость эффекта, авторы определяли среднюю дозу ТЦА, которую получал каждый пациент в течение всех дней терапии. Проводилась стандартизация в соответствии с каждым конкретным препаратом, для которого полученный средний показатель делился на его максимально рекомендованную дозу (согласно BNF). Затем каждый пациент распределялся в группу «высокой», «низкой» дозы или в группу «не подвергшихся воздействию» ТЦА так, чтобы те, кто получал препараты, разделились поровну на группы высокой и низкой дозы. Продолжительность/постоянство воздействия оценивались с помощью определения количества дней приема ТЦА в течение 10-летнего периода, предшествовавшего дате установления диагноза рака. Из этой части анализа исключались все пациенты с меньшей продолжительностью наблюдения. Затем пациенты, которые подверглись воздействию ТЦА, были разделены на 2 равные группы. Чтобы избежать возможного смещающего влияния фактора терапии, учитывалось назначение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). Для этого все получавшие антидепрессанты пациенты были распределены на 3 категории: лечение только СИОЗС, только ТЦА, СИОЗС и ТЦА. В анализ также включались данные о курении, показатель индекса массы тела (ИМТ), сведения об употреблении спиртного, диагнозе депрессии и назначении НПВС и статинов, которые рассматривались в качестве возможных искажающих факторов.
    Для анализа данных привлекался метод условной логистической регрессии, изначально с применением однофакторного анализа, а затем – многомерной модели. Результаты были представлены в виде отношений шансов (ОШ) с 95% доверительными интервалами (ДИ). Потенциальные вмешивающиеся факторы задерживались в модели, если их включение создавало 10% вариабельность измеряемой величины эффекта.
    Всего авторами было выявлено 31 953 случая, которым по возрасту и полу соответствовало 61 591 наблюдение контрольной группы. В основной группе оказалось 1372 случая рака нервной системы (из них 773 глиомы), 10 293 случая рака молочных желез, 6232 случая колоректального рака, 6537 случаев рака легких и 6537 случаев рака простаты. Средний возраст больных с онкообразованиями составил 68,2 года. Женщины составляли 50,7% (16 212) выборки – средний возраст 65,6 года. Средний возраст мужчин – 70,9 года. В общей сложности 18,9% больных основной группы и 17,6% исследуемых группы контроля назначались ТЦА (однократно и более) за 1 год до даты установления диагноза.
    Анализ данных показал, что курение было ассоциировано с повышенным риском развития рака (ОШ=1,47, ДИ 1,42–1,53), что практически полностью было обусловлено раком легких с ОШ=7,4 (ДИ 6,74–8,12) среди курящих по сравнению с некурящими. Несколько выше был риск рака среди употребляющих алкоголь (ОШ=1,09, ДИ 1,05–1,14), что практически полностью было связано с раком молочных желез (ОШ=1,11, ДИ 1,04–1,18) и колоректальным раком (ОШ=1,12, ДИ 1,02–1,23). Наблюдалось выраженное снижение риска рака по мере роста ИМТ, что в основном имело место у больных раком легкого, у которых такое снижение вызвано вмешательством эффекта курения и не являлось статистически значимым, если в анализ включались только некурящие. Прием НПВС не обнаружил статистически значимого эффекта при суммарном анализе по всем видам злокачественных опухолей, однако было выявлено снижение риска колоректального рака (ОШ=0,93, ДИ 0,87–0,99), что согласуется с ранее полученными данными (Cuzick и соавт., 2009).
    Анализ применения ТЦА с кодированием переменных как бинарных показал статистически значимое снижение частоты использования ТЦА у пациентов с колоректальным раком по сравнению с контрольной группой (многомерное ОШ=0,84, ДИ 0,75–0,94). ТЦА также значимо реже назначались при глиоме по сравнению с контрольной группой с еще более выраженным эффектом (ОШ=0,59, ДИ 0,42–0,81). Для большинства видов рака не было зафиксировано влияния потенциальных вмешивающихся факторов за исключением рака легких, при котором статус курильщика оказывал выраженный искажающий эффект. Статистически значимое повышение частоты использования ТЦА, выявленное в одномерной модели (ОШ=1,30, ДИ 1,19–1,42), сильно редуцировалось при коррекции по вмешивающимся факторам (ОШ=1,14, ДИ 1,02–1,28). При других видах рака были отмечены незначительные колебания частоты использования ТЦА с очень близкими значениями ОШ.
    Для глиомы частота использования СИОЗС без ТЦА обнаружила лишь небольшие девиации между основной и контрольной группами (ОШ=0,96, ДИ 0,61–1,53). Это значение резко отличалось от частоты применения ТЦА с СИОЗС (ОШ=0,50, ДИ 0,27–0,92) и ТЦА без СИОЗС (ОШ=0,74, ДИ 0,52–1,06). Колоректальный рак оказался аналогичным глиоме в плане исключительного использования СИОЗС (ОШ=0,95, ДИ 0,81–1,12) и обнаружил сходный паттерн при бинарном анализе для использования ТЦА с СИОЗС (ОШ=0,85, ДИ 0,70–1,02) и только ТЦА (ОШ=0,85, ДИ 0,76–0,95).
    При стратификации на группы низких и высоких доз было обнаружено, что частота использования ТЦА оказалась статистически значимо ниже в группе высоких доз как при глиоме (ОШ=0,49, ДИ 0,30–0,78), так и при колоректальном раке (ОШ=0,79, ДИ 0,67–0,93). Высоко значимые тенденции еще в большей степени подтверждают эти данные для глиомы (р=0,0005) и колоректального рака (р=0,0010). Другие типы рака анализировались аналогичным образом, однако статистически значимых тенденций для ОШ зафиксировано не было. Затем авторы исследования изучили влияние длительности терапии ТЦА. Как и в случае доз, длительное использование было статистически значимо ниже при глиоме (ОШ=0,36, ДИ 0,19–0,69) и колоректальном раке (ОШ=0,82, ДИ 0,68–0,97). Высоко значимые тенденции также были зафиксированы для глиомы (р=0,0005) и колоректального рака (p=0,0086). Для других видов рака по ОШ статистически значимых тенденций обнаружено не было.
    Данные исследования A.Walker и соавт. (2011 г.) указывают на то, что прием ТЦА может быть ассоциирован с соответствующим уменьшением риска развития глиомы и колоректального рака. Такой протективный эффект, по всей видимости, специфичен для этих конкретных видов рака, так как он не распространялся на другие исследовавшиеся формы рака, хотя исключить его при не включенных в анализ опухолях нельзя. Кроме того, установлено, что сила протективного эффекта наиболее высока у пациентов, получающих высокие дозы ТЦА в течение длительного периода.
    У проведенного авторами исследования имеется ряд важных преимуществ. Использование регулярно пополняемых записей, ведущихся в общемедицинской практике (из базы данных GPRD), позволило избежать систематической ошибки, вызванной различием в точности или полноте воспоминаний о прошлых событиях (recall bias). Кроме того, благодаря отбору всех случаев интересовавших исследователей злокачественных новообразований в населении и случайному набору соответствующей контрольной выборки была исключена возможность систематической ошибки, связанной с отбором (selection bias). Однако у использованного авторами метода отбора данных имеются некоторые недостатки. Хотя результаты многочисленных валидационных исследований при различных заболеваниях позволяют, согласно мнению исследователей, предполагать, что исходы, на которые они ориентировались, фиксировались достоверно, а электронные записи о назначении препарата приравнивались к первичному воздействию, не может быть однозначной уверенности в точности отражения в базе всех возможных вмешивающихся факторов. Имела место неполнота данных в отношении курения, ожирения и употребления алкоголя, а поэтому оказалась высока вероятность резидуального вмешивающегося эффекта этих факторов. Однако, по мнению авторов, за исключением рака легких, при котором такая ситуация очевидна (резидуальный вмешивающийся эффект курения может вносить вклад в положительную корреляцию с трицикликами), выявленное практически полное отсутствие такого смещения указывает на то, что такой резидуальный эффект минимален. Более серьезной проблемой исследования является нехватка сведений о других возможных вмешивающихся факторах, например о диете и физической активности, поэтому их влияние на результат оценить невозможно.
    Еще одной положительной стороной обсуждаемого исследования является то, что благодаря изучению различных форм рака была обнаружена специфичность протективного эффекта ТЦА в отношении определенных онкообразований. Большой объем выборки исследования также позволил установить, что более длительное применение ТЦА в более высоких дозах, по-видимому, обладает более выраженным протективным эффектом в отношении глиомы и колоректального рака. Поскольку предполагаемый противораковый механизм действия ТЦА связан с влиянием на митохондрии (Daley и соавт., 2005) и не зависит от психотропного эффекта, по всей видимости, полученные результаты могут быть распространены на всю популяцию, а не ограничиваются только больными с депрессией.
    Важное значение имеет «смещение показаний» (confounding by indication)1, и если учитывать наряду с ТЦА также СИОЗС, тенденция оказывается сходной, видимо, благодаря тому, что их использование является предиктором назначения ТЦА. При учете пациентов, получающих только СИОЗС (т.е. без ТЦА), большая часть эффекта исчезает. Результаты мультифакторного анализа корректировались по диагнозу депрессии, что усиливало протективный эффект ТЦА. Биологически более правдоподобным является повышение риска рака под влиянием депрессии, нежели его уменьшение, поэтому, видимо, депрессия является основанием для назначения ТЦА в высоких дозах (обычно лечение депрессии проводится ТЦА в более высоких дозах, чем терапия по другим показаниям, например при болевых синдромах). Это подтверждается данными о связи с дозами (среди пациентов без депрессии была выше доля тех, кто получал ТЦА в низких дозах, и наоборот).
    В предыдущих исследованиях изучалась связь ТЦА с заболеваемостью колоректальным раком (Xu и соавт., 2006), раком простаты (Tamim и соавт., 2007), молочных желез (Cotterchio и соавт., 2000; Gonzalez-Perez и Garcia Rodriguez, 2005; Fulton-Kehoe и соавт., 2006; Wernli и соавт., 2009) и легких (Toh и соавт., 2007), однако результаты оказались противоречивыми, хотя и были получены значимые доказательства существования ассоциации ТЦА и рака. В исследовании при колоректальном раке (Xu и соавт., 2006) высказывалась гипотеза, что ТЦА обладают генотоксичностью и поэтому повышают риск развития рака, однако полученные результаты указывают на статистически незначимый протективный эффект, что подтверждается в еще одном недавнем исследовании (Patricia и соавт., 2009). Данные авторов обсуждаемого исследования соответствуют этим результатам, а их статистическая значимость обусловлена большим объемом выборки. В предшествующем исследовании при раке легких (Toh и соавт., 2007) было выявлено выраженное повышение риска при приеме ТЦА, которое сильно редуцировалось при контроле по вмешивающимся факторам (включая статус курильщика), как и в исследовании A.Walker и соавт. (2011 г.).
    Авторы настоящего исследования обнаружили статистически значимое снижение заболеваемости колоректальным раком и глиомой, согласующееся с результатами предыдущих лабораторных испытаний (Daley и соавт., 2005) и других эпидемиологических исследований. Полученные данные согласуются с исходной гипотезой о специфичности протективного эффекта ТЦА именно при этих формах злокачественных новообразований. Вполне вероятно, что обнаруженная авторами ассоциация с дозозависимым эффектом и временным фактором может быть каузальной, однако умеренная выраженность эффекта ограничивает возможность использования ТЦА в качестве химиопротективной терапии в населении. Поскольку глиома является редким видом опухоли с плохо определенными группами высокого риска, в населении назначение такой профилактической терапии малоэффективно; соответственно, по оценкам авторов, для предотвращения развития глиом потребуется провести терапию приблизительно 60 тыс. пациентов курсом не менее чем 117 дней. Группы высокого риска развития колоректального рака (например, семейные случаи или случаи с генетической предрасположенностью) представляют собой подходящую выборку для рандомизированных контролируемых исследований, поскольку здесь наиболее высоки шансы положительного эффекта химиопрофилактики, хотя и возникает необходимость в соблюдении баланса между потенциальной пользой и возможными побочными эффектами.
    Если антинеопластические эффекты ТЦА покажут терапевтическую эффективность, видимо, адекватным окажется поиск среди препаратов этой группы наиболее мощного в этом отношении средства или как средства терапии колоректального рака и глиомы уже после установления диагноза. Так, например, ацетилсалициловая кислота (известное средство профилактики колоректального рака) недавно обнаружила способность снижать смертность от колоректального рака при назначении после установления диагноза (Chan и соавт., 2009; Zell и соавт., 2009), причем в той же степени, что и ранее использовавшиеся более токсичные средства. Поэтому адекватным было бы выяснение, обладают ли ТЦА аналогичным влиянием на колоректальный рак и глиому.
    Список исп. литературыСкрыть список
    1. Arimochi H, Morita K. Characterization of cytotoxic actions of tricyclic antidepressants on human HT29 colon carcinoma cells. Eur J Pharmacol 2006; 541: 17–23.
    2. Beaney RP, Gullan RW, Pilkington GJ. Therapeutic potential of antidepressants in malignant glioma: clinical experience with clomipramine. Clin Oncol 2005; 23: 1535.
    3. Chan AT, Ogino S, Fuchs CS. Aspirin use and survival after diagnosis of colorectal cancer. JAMA 2009; 302: 649–58.
    4. Cotterchio M, Kreiger N, Darlington G, Steingart A. Antidepressant medication use and breast cancer risk. Am J Epidemiol 2000; 151: 951–7.
    5. Cuzick J, Otto F, Baron JA et al. Aspirin and non-steroidal anti-inflammatory drugs for cancer prevention: an international consensus statement. Lancet Oncol 2009; 10: 501–7.
    6. Daley E, Wilkie D, Loesch A et al. Chlorimipramine: a novel anticancer agent with a mitochondrial target. Biochem Biophys Res Commun 2005; 328: 623–32.
    7. Fombonne E, Heavey L, Smeeth L et al. Validation of the diagnosis of autism in general practitioner records. BMC Public Health 2004; 4: 5.
    8. Fulton-Kehoe D, Rossing MA, Rutter C et al. Use of antidepressant medications in relation to the incidence of breast cancer. Br J Cancer 2006; 94: 1071–8.
    9. Gonzalez-Perez A, Garcia Rodriguez LA. Breast cancer risk among users of antidepressant medications. Epidemiology 2005; 16: 101–5.
    10. Herrett E, Thomas SL, Schoonen WM et al. Validation and validity of diagnoses in the General Practice Research Database: a systematic review. Br J Clin Pharmacol 2010; 69: 4–14.
    11. Jick H, Jick SS, Derby LE. Validation of information recorded on general practitioner based computerised data resource in the United Kingdom. BMJ 1991; 302: 766–8.
    12. Jick SS, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C et al. Validity of the general practice research database. Pharmacotherapy 2003; 23: 686–9.
    13. Kaye JA, Jick H. Statin use and cancer risk in the General Practice Research Database. Br J Cancer 2004; 90: 635–7.
    14. Levkovitz Y, Gil-Ad I, Zeldich E et al. Differential induction of apoptosis by antidepressants in glioma and neuroblastoma cell lines: evidence for p-c-Jun, cytochrome c, and caspase-3 involvement. Mol Neurosci 2005; 27: 29–42.
    15. Merry S, Hamilton TG, Flanigan P et al. Circumvention of pleiotropic drug resistance in subcutaneous tumours in vivo with verapamil and clomipramine. Eur J Cancer 1991; 27: 31–4.
    16. Patricia FC, Brian LS, Lynn R. Antidepressant use and colorectal cancer risk. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 1111–4.
    17. Pommerenke EW, Volm M. Reversal of doxorubicin-resistance in solid tumors by clomipramine. In Vivo 1995; 9: 99–101.
    18. Tamim HM, Mahmud S, Hanley JA et al. Antidepressants and risk of prostate cancer: a nested case-control study. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007; 11: 53–60.
    19. Toh S, Garcia Rodriguez L, Hernandez-Diaz S. Use of antidepressants and risk of lung cancer. Cancer Causes and Control 2007; 18: 1055–64.
    20. Tsuruo T, Iida H, Nojiri M et al. Potentiation of chemotherapeutic effect of vincristine in vincristine resistant tumor bearing mice by calmodulin inhibitor clomipramine. Pharmacobiodyn 1983; 6: 145–7.
    21. van Schaik N, Graf U. Genotoxicity evaluation of five tricyclic antidepressants in the wing somatic mutation and recombination test in Drosophila melanogaster. Mutat Res 1991; 260: 99–104.
    22. Weinbach EC, Costa JL, Nelson BD et al. Effects of tricyclic antidepressant drugs on energy-linked reactions in mitochondria. Biochem Pharmacol 1986; 35: 1445–51.
    23. Wernli KJ, Hampton JM, Trentham-Dietz A, Newcomb PA. Antidepressant medication use and breast cancer risk. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009; 18: 284–90.
    24. Xia Z, Bergstrand A, De Pierre JW, Nassberger L. The antidepressants imipramine, clomipramine, and citalopram induce apoptosis in human acute myeloid leukemia HL-60 cells via caspase-3 activation. Biochem Mol Toxicol 1999; 3: 338–47.
    25. Xu W, Tamim H, Shapiro S et al. Use of antidepressants and risk of colorectal cancer: a nested case-control study. Lancet Oncol 2006; 7: 301–8.
    26. Zell JA, Ziogas A, Bernstein L et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on mortality after colorectal cancer diagnosis. Cancer 2009; 115: 5662–71.
    1 февраля 2011
    Количество просмотров: 1380
    Предыдущая статьяЛечение патологии сердца и смертность от кардиологических заболеваний у пациентов с шизофренией и биполярным аффективным расстройством: изменения, произошедшие в датской популяции к 2006 г. по сравнению с 1994 г. (перевод)* Heart disease treatment and mo
    Следующая статьяРецензия на справочник Г.Лаукса, Х.-Ю.Мёллера в сотрудничестве с М.Фрик «Психиатрия и психотерапия»
    Прямой эфир