Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03-04 2011
Ноотропные препараты в комплексной патогенетически обоснованной терапии депрессий (обзор литературы) №03-04 2011
Номера страниц в выпуске:46-51
Краткий обзор литературы посвящен концепции нейропластичности как одному из патофизиологических механизмов депрессивных расстройств. Приведены данные нейроморфологии и нейровизуализации, подтверждающие, что у больных депрессией и у лабораторных животных в экспериментальной ситуации, моделирующей вызванную стрессом депрессию, развиваются выраженные морфофункциональные изменения в ряде отделов головного мозга. Эти изменения включают уменьшение объемов лимбических структур, префронтальной коры, базальных ганглиев, укорочение дендритов, сокращение числа шипиков и синапсов, гибель части нервных и глиальных клеток. В качестве основных причин нейродегенерации рассматриваются нейротоксическое действие возбуждающих нейротрансмиттеров, избыток кортизола, дефицит g-аминомасляной кислоты, ишемия головного мозга. Нейропластические повреждения нервной ткани частично обратимы под действием эндогенных нейротрофических факторов, а также некоторых антидепрессантов, нормотимических и ноотропных препаратов. В качестве примера рассматриваются нейропротективные и нейротрофические свойства ноотропного препарата Церебролизина. Можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной патогенетически обоснованной терапии, включающей наряду с антидепрессантами препараты, непосредственно оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие.
Резюме. Краткий обзор литературы посвящен концепции нейропластичности как одному из патофизиологических механизмов депрессивных расстройств. Приведены данные нейроморфологии и нейровизуализации, подтверждающие, что у больных депрессией и у лабораторных животных в экспериментальной ситуации, моделирующей вызванную стрессом депрессию, развиваются выраженные морфофункциональные изменения в ряде отделов головного мозга. Эти изменения включают уменьшение объемов лимбических структур, префронтальной коры, базальных ганглиев, укорочение дендритов, сокращение числа шипиков и синапсов, гибель части нервных и глиальных клеток. В качестве основных причин нейродегенерации рассматриваются нейротоксическое действие возбуждающих нейротрансмиттеров, избыток кортизола, дефицит g-аминомасляной кислоты, ишемия головного мозга. Нейропластические повреждения нервной ткани частично обратимы под действием эндогенных нейротрофических факторов, а также некоторых антидепрессантов, нормотимических и ноотропных препаратов. В качестве примера рассматриваются нейропротективные и нейротрофические свойства ноотропного препарата Церебролизина. Можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной патогенетически обоснованной терапии, включающей наряду с антидепрессантами препараты, непосредственно оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие.
Ключевые слова: депрессия, нейропластичность, нейропротекция, нейротрофика, ноотропные препараты, Церебролизин®.
Nootropic drugs in complex pathogenously based therapy
of depression (review of literature)
A.N.Bogdan, P.V.Morozov, Yu.V.Seiku
Russian National Medical Research University Faculty of Advanced Medical studies, Moscow
Summary. Brief review of literature concerns to the concept of neuroplasticity as one of pathophysiological mechanisms of depressive disorders. Neuromorphologic and neurovisualisation data are presented confirmed that pronounced morphofunctional changes in some brain structures occur in depressive patients and in laboratory animals in experimental situation modelling stress-induced depression. These changes include decrease of volume of limbic structures, and of prefrontal cortex, and of basal ganglia, as well as shortening of dendrites, and decrease in number of spines and synapses, and death of some neural and glial cells. Neurotoxic action of excitatory neurotransmitters, and increased amount of cortizol, and deficit of gamma-aminobutiric acid, and brain ischemia considered to be the main causes of such neurodegeneration. Neuroplastic damages of neural tissue are partially recoverable by endogenous neurotrophic factors, and by some antidepressive, and normothimic, and nootropic drugs. Neuroprotective and neurotrophic features of cerebrolysin are presented as an example. Increase of depression treatment efficacy suggests to be achieved using complex pathogenously based therapy included antidepressants together with neuroprotectors and neurotrophic drugs.
Key words: depression, neuroplasticity, neuroprotection, neurotrophics, nootropic drugs, Сerebrolysin®.
Изучение патогенеза депрессивных расстройств представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Это связано с тяжестью и системным характером данного психического заболевания, с его тенденцией к рецидивам и хроническому течению, высоким суицидальным риском, широкой распространенностью. По данным разных авторов [15, 32], депрессией страдает до 17% населения, риск ее развития в течение жизни достигает 16–17%. У больных депрессией отмечается очень высокий риск суицидальных попыток (8–30%) и процент завершенных суицидов (2–4%).
Депрессии проявляются не только в виде снижения настроения, но сопровождаются нарушениями сна, вегетативных, двигательных и ряда когнитивных функций, что создает значительные проблемы снижения работоспособности и социальной адаптации пациентов, имеет неблагоприятные социально-психологические последствия. При наличии депрессии повышается риск возникновения психосоматических расстройств, увеличивается тяжесть протекания и ухудшается прогноз исхода соматических (в том числе сердечно-сосудистых и онкологических) и неврологических заболеваний [15]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) допускают, что уже к 2020 г. депрессивные расстройства могут занять 2-е место в мире среди всех заболеваний (после сердечно-сосудистых) по уровню смертности, инвалидизации, трудопотерям и экономическим последствиям [43]. Наряду с эндогенными депрессиями важную роль в утяжелении социального и экономического бремени депрессии играют психогенно спровоцированные депрессивные реакции («реактивные» депрессии), обусловленные увеличением числа и расширением списка психотравмирующих событий и ситуаций в жизни современного человека (социальные проблемы в связи с кризисными явлениями в экономике, природные и техногенные катастрофы, вооруженные конфликты, терроризм и др.).
В связи с этим во всем мире ведутся интенсивные медико-биологические исследования мозговых механизмов депрессивных расстройств и действия антидепрессантов с целью оптимизации имеющихся
и разработки новых перспективных методов их патогенетически
обоснованной терапии, а также программ социальной и трудовой реабилитации пациентов, страдающих депрессией.
За последние 2–3 десятилетия представления о механизмах патогенеза депрессивных расстройств и терапевтического действия антидепрессантов претерпели значительную эволюцию [4, 20, 27]. Это было связано с бурным прогрессом ультрамикроскопических, нейрофизиологических, нейрогистохимических и молекулярно-генетических методов исследования структуры и функций головного мозга in vitro (на отдельных нервных клетках, на переживающих срезах различных мозговых структур, в культуре тканей мозга), а также с использованием и изучением экспериментальных моделей депрессии in vivo (в поведении лабораторных животных). В последнее время в результате разработки и совершенствования нейровизуализационных технологий исследования мозга человека (прежде всего магнитно-резонансной томографии – МРТ, магнитно-резонансной спектроскопии или функциональной МРТ – фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии) появилась возможность наглядно увидеть прижизненную структуру мозга пациентов, количественно измерять и сравнивать с нормативными данными объемы и плотность тех или иных отделов мозга, параметры локального мозгового кровотока и метаболизма.
Благодаря этим достижениям было показано, что патогенетические механизмы депрессии не исчерпываются нарушениями моноаминергической синаптической передачи. При ряде психических расстройств, которые в отличие от «органических» традиционно считались «функциональными» (в том числе при депрессии), отмечаются достаточно выраженные, причем не только ультраструктурные, но и макроморфологические изменения нервной ткани, т.е. наблюдается явление нейрональной пластичности [3, 21, 27, 31, 37].
Основным феноменом нейропластичности при депрессии является повреждение структуры и нарушение функции дендритов (в виде их укорочения, снижения числа шипиков и синаптических контактов), а также гибель части нервных и глиальных клеток.
Кроме того, снижены размеры и плотность упаковки разных типов нейронов (пирамидных, непирамидных, вставочных) в ростральной орбито-фронтальной, префронтальной и передней цингулярной коре, а также гранулярных клеток зубчатой извилины и пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа.
В каудальном отделе орбито-фронтальной коры, в дорсолатеральной префронтальной коре, в передней части поясной извилины и в миндалине также уменьшены число, плотность и размеры глиальных клеток.
Сходные морфологические изменения в лимбических структурах были получены и на экспериментальных моделях депрессии у животных. Нарушения поведения, сходные с депрессией, у грызунов (крыс, мышей) развиваются под влиянием хронического стресса, вызванного болевой стимуляцией, насильственной иммобилизацией (путем помещения животного в клетку очень небольшого объема), содержанием животного в клетке с наклонным полом или с постоянно влажной подстилкой. У низших приматов (Tupaia belangeri) чаще применяется модель экспериментального социального стресса [37], когда 2 самца содержатся в одной клетке, что сопровождается регулярными конфликтами между животными и развитием депрессоподобного состояния у субдоминантной особи.
Хронический стресс вызывает у экспериментальных животных достоверное укорочение дендритов (средняя длина апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа за счет отмирания дистальных ветвей сокращается до 50% от исходной), снижение плотности дендритных шипиков и уменьшение объема гиппокампа (на 10–15%). Снижается также число гранулярных клеток зубчатой извилины [37, 44].
Методами прижизненной структурной нейровизуализации (МРТ) аналогичные нейроморфологические изменения были выявлены в головном мозге больных депрессией [21, 22, 38]. У пациентов по сравнению с нормой расширены боковые и 3-й желудочки мозга, уменьшены объем и плотность серого вещества в лобной, орбито-фронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме и в гиппокампе (при этом уменьшение объема гиппокампа достигает 15%).
Кроме того, по данным функциональной нейровизуализации (фМРТ, МРТ-спектроскопия, ПЭТ), у больных депрессией снижены локальный мозговой кровоток и метаболизм глюкозы в лимбических структурах и в префронтальной коре [35].
Таким образом, последствия хронического стресса и депрессивные расстройства у человека, как и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением и гибелью части клеток головного мозга. Эти данные согласуются с представлениями [12] о том, что тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не только предшествовать депрессии или быть коморбидными, но и являться причиной, по крайней мере, некоторых форм депрессии. Преимущественная локализация морфологических нарушений, прежде всего в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры больших полушарий, может объяснять как эмоциональные, так и моторные и когнитивные расстройства при депрессии. В частности, предполагается, что нарушения мышления и памяти, проявляющиеся при депрессии в виде депрессивной псевдодеменции, могут быть следствием повреждения цитоархитектоники корковых и лимбических структур, т.е. иметь ту же природу, что и при деменциях альцгеймеровского типа [40, 42].
Основной причиной повреждения и гибели части клеток головного мозга при депрессивных расстройствах обычно считается цитотоксическое действие (эксайтотоксичность – excitotoxicity) возбуждающих аминокислот (глутамата, NMDA) и ряда других агентов (в том числе иона Са++). Эксайтотоксичность, в свою очередь, является следствием нарушения работы механизма межнейронной синаптической передачи. Связывание нейротрансмиттера со специфическими рецепторами не ограничивается изменением свойств постсинаптической мембраны и генерацией постсинаптических потенциалов. При этом запускаются также внутриклеточные каскады процессов передачи сигнала. Эти каскады включают активацию вторичных мессенджеров: связанных с рецептором G-белков, аденилил-циклазы, цикло-аденозин-монофосфата (цАМФ) и цАМФ-зависимой протеин-киназы С. Последняя проникает в ядро клетки и вызывает экспрессию промежуточных «ранних» генов, модулирующих синтез ферментативных, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию как на постсинаптическом, так и на пресинаптическом уровнях. Одним из таких соединений является цАМФ-элемент-связывающий белок (CREB), который, в свою очередь, активирует ген, экспрессирующий мозговой нейротрофический фактор (BDNF), способствующий выживанию и восстановлению нейронов. Все эти процессы требуют мобилизации иона Са++ и ведут к повышению его концентрации внутри клетки.
В норме такая последовательность внутриклеточных событий приводит к генерации постсинаптическим нейроном нервного импульса, но при патологических условиях (при избытке основных возбуждающих нейротрансмиттеров – глутамата и NMDA, а также Са++ и при генетически обусловленном нарушении активности Na/K аденозинтрифосфатазы) вызывает лавинообразное увеличение внутриклеточной концентрации Са++, что ведет за собой повреждение и утрату отдельных отростков или гибель нервной клетки. Эксайтотоксичность усиливается при избытке кортикостероидов (в частности, кортизола), характерном для состояний стресса и депрессии.
Роль гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в процессах нейродегенерации подтверждается тем, что у экспериментальных животных адренэктомия предотвращает влияние стрессоров, а искусственное введение кортикостероидов (в отсутствие стресса) вызывает такие же морфологические изменения нервной ткани, как и хронический стресс [21]. Тяжесть клинических проявлений депрессии также положительно коррелирует с содержанием кортизола в плазме крови и моче [24]. Считается, что гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессии связана с нарушением механизма обратной связи, по которому выделяющийся из надпочечников в кровяное русло кортизол тормозит продукцию гипоталамусом кортикотропин-релизинг фактора (КТРФ).
Одним из факторов, влияющих на эксайтотоксичность, является дефицит основного тормозного нейротрансмиттера центральной нервной системы – g-аминомасляной кислоты (ГАМК) [37]. Показано, что от цитотоксического действия глюкокортикоидов и глутамата особенно страдают именно ГАМКергические тормозные интернейроны [23]. В этой связи можно отметить, что в гиппокампе – структуре, наиболее подверженной разрушительному действию стресса и депрессии по сравнению с другими отделами мозга, относительно слабо развита система ГАМКергического возвратного торможения, но зато максимально представлена глутаматергическая система возвратного возбуждения пирамидных нейронов [7]. Это предрасполагает к повреждению гиппокампальных клеток цитотоксическими факторами и эпилептогенезу.
Наиболее существенным открытием последних лет стало доказательство того, что деструктивные процессы, происходящие на клеточном уровне при депрессии, являются частично обратимыми, причем нейротрофическими и/или нейропротективными свойствами обладают некоторые лекарственные препараты, в том числе применяемые в качестве антидепрессантов, нормотимиков или ноотропов.
Репарацию ткани мозга и восстановление его функций связывают с реорганизацией и образованием новых синапсов, удлинением дендритов, разрастанием (sprouting) аксонов и даже с нейрогенезом, т.е. с образованием новых нервных элементов из так называемых «стволовых» клеток зубчатой извилины [28, 41]. Поэтому в современной биологической психиатрии нейропластичность определяют как комплекс явлений нейродегенерации (разрушения и гибели) и репарации (частичного восстановления) нервной ткани.
Отмеченные у больных депрессией морфологические изменения головного мозга, по-видимому, связаны с дефицитом нейропротективной системы, поскольку у значительной части пациентов значительно повышены концентрации КТРФ и кортикостероидов, а уровни экспрессии и активности CREB и BDNF в отсутствие терапии снижены, но повышаются при хроническом приеме антидепрессантов.
Наличие и временная динамика нейропластических процессов частичной репарации нервных структур с восстановлением их функции может объяснять, почему тимолептическое действие антидепрессантов, как правило, проявляется с существенной (на 1,5–3 нед) задержкой относительно начала терапии.
Сходный нейропротективный эффект показан на модели депрессии для антиконвульсанта фенитоина, усиливающего действие ГАМК и ограничивающего высвобождение глутамата [44]. По-видимому, этот же механизм лежит в основе нормотимического действия ряда других антиконвульсантов, в последнее время широко используемых в комплексном лечении депрессии в качестве нормотимиков.
В недавнем исследовании группы японских авторов [38] показано, что сходные с действием антидепрессантов нейропластические изменения структуры головного мозга в динамике терапии депрессии вызываются и нелекарственным методом лечения − ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) дорсолатеральной префронтальной коры левого полушария. После 10 сеансов 20 Гц ТМС у 24 из 39 пациентов состояние улучшилось до уровня ремиссии (менее 7 баллов по шкале HDRS-17). Объемная МРТ-морфометрия, проведенная до начала и после 2-недельного курса ТМС, выявила у респондеров высокодостоверное (p<0,0001) увеличение объема серого вещества в дорсолатеральной префронтальной коре и в инсулярной коре левого полушария, а также в нижнетеменной области и в задней цингулярной коре правого полушария. Кроме того, увеличился объем белого вещества колена мозолистого тела, соединяющего дорсолатеральные отделы префронтальной коры 2 полушарий. Поскольку основным механизмом действия ТМС является улучшение локального мозгового кровотока и метаболизма, можно ожидать, что терапевтический эффект при лечении депрессии будет давать сочетание приема антидепрессантов с цереброваскулярными препаратами и стимуляторами нейронального метаболизма.
Таким образом, нейровизуализационные технологии подтверждают экспериментальные данные [20, 27, 28, 37, 44] о том, что нейропластические процессы при депрессивных расстройствах и в связи с их терапией действительно происходят в головном мозге пациентов, причем временные параметры течения этих процессов (2–4 нед) совпадают с динамикой терапевтического эффекта.
Исходя из современных представлений о нескольких патогенетических механизмах депрессии, в том числе явлений нейропластичности, можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной терапии, включающей наряду с антидепрессантами (воздействующими преимущественно на серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую, а также мелатонинергическую синаптическую передачу) препараты, непосредственно оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие.
В этой связи привлекает внимание один из наиболее хорошо изученных и широко применяемых в клинике неврологических и психических заболеваний препаратов − Церебролизин®.
Церебролизин® обладает выраженными антиоксидантными и нейропротекторными свойствами. Он повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга. В условиях недостаточного снабжения ткани мозга кислородом, ведущего к избыточному содержанию молочной кислоты, Церебролизин® предотвращает образование свободных радикалов, снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и тем самым повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов, а также снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата, NMDA), замедляет нейропластические процессы нейродегенерации.
Церебролизин® – единственный ноотропный пептидергический препарат с убедительно доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (фактора роста нервов − NGF и мозгового нейротрофического фактора − BDNF). Церебролизин® эффективно стимулирует процессы нейрогенеза и нейропластичности путем улучшения внутриклеточного синтеза рецепторных и регуляторных белков, а также белков-транспортеров нейротрансмиттеров, способствует дифференциации нейронов, росту дендритов, восстановлению шипиков и синапсов, разрастанию и ветвлению аксонов нервных клеток. Таким образом, Церебролизин® активизирует эффективную нейрорегенерацию даже при нейродегенеративных заболеваниях [1, 39, 45], травматических [5, 6, 36, 46] и сосудистых [2, 14, 17, 18, 34] поражениях головного мозга, причем не только симптоматически компенсирует повреждение, но и способствует максимально возможному использованию ресурсов оставшейся интактной нервной ткани, что ведет к наиболее полному восстановлению пациента.
Улучшение функционального состояния головного мозга под действием Церебролизина отражается в нормализации амплитудно-частотных характеристик электрической активности головного мозга (электроэнцефалограммы и когнитивных вызванных потенциалов) [5, 6, 19, 29, 30, 33].
В клинике неврологии и психиатрии Церебролизин® оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, повышает концентрацию внимания, улучшает процессы запоминания и воспроизведения информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к приобретению и сохранению навыков, активизирует умственную деятельность, улучшает настроение пациентов при различных формах неврологической и психической патологии, сопровождающихся депрессивными расстройствами.
Церебролизин® широко применяется в неврологической клинике: в острой фазе и на стадии реабилитации после ишемического инсульта [2, 3, 14, 34], при хронической цереброваскулярной патологии (дисциркуляторной энцефалопатии) [17, 25], при последствиях черепно-мозговой травмы [5, 6, 46], после нейрохирургических вмешательств [36]. Этот препарат высокоэффективен и при ряде психических расстройств, особенно детского и позднего возраста: при нарушениях и задержке умственного развития [30], при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью [16], при аутистических расстройствах у детей [9, 13], при деменциях различного генеза у пожилых пациентов [1, 18, 39, 42], а также для уменьшения побочных эффектов психотропной терапии
[8, 11]. Наряду с собственными эффектами Церебролизин® существенно усиливает позитивное терапевтическое действие многих ноотропов [16] и антихолинестеразных препаратов [1].
Более того, одним из показаний к применению Церебролизина является эндогенная депрессия (в составе ее комплексной терапии) в случаях недостаточной эффективности антидепрессантов или резистентности [10, 26, 42]. В сочетании с Церебролизином усиливается эффект ряда антидепрессантов (амитриптилин, венлафаксин). При этом Церебролизин® рекомендуется вводить внутривенно по 5–10 мл в течение 10–15 дней, а улучшение состояния больных наступает обычно после 10–15 внутривенных введений.
Церебролизин® относится к числу наиболее безопасных препаратов, обычно хорошо переносится больными, не обладает поведенческой токсичностью (в частности, не влияет на способность к управлению механизмами и транспортными средствами).
Вместе с тем потенциальная терапевтическая эффективность Церебролизина в отношении лечения депрессии используется пока недостаточно. В литературе обычно сообщается о положительном влиянии Церебролизина на депрессивную симптоматику, когда она является не ведущей, а сопутствует основному, чаще неврологическому заболеванию. Тем не менее немногие исследования, непосредственно направленные на изучение эффективности использования Церебролизина в комплексной терапии депрессий, дают весьма многообещающие результаты.
Так, в исследование, проведенное в НЦПЗ РАМН [10], были включены 2 группы больных эндогенной депрессией: основная (40 пациентов) и контрольная (28 пациентов), совпадающих по основным демографическим и клиническим характеристикам. В зависимости от типа депрессии (тоскливой, тревожной, апато-адинамической) больные обеих групп в течение 28 дней получали один из антидепрессантов (мапротилин, пароксетин или амитриптилин) в адекватных состоянию суточных дозах. В основной группе дополнительно назначался Церебролизин® (внутривенно капельно 10–20 мл/сут, через день). Эффективность терапии в обеих группах сравнивалась по показателям клинической динамики депрессивных нарушений и выраженности побочных эффектов в ходе курсовой терапии. Терапевтический эффект сочетанного применения антидепрессантов с Церебролизином в основной группе больных намного превышал таковой в контрольной группе при лечении апато-адинамических депрессий и был особенно выражен при сочетании приема амитриптилина с введением Церебролизина в дозе 20 мл/сут. При назначении антидепрессантов в сочетании с Церебролизином также обнаружено более быстрое (на 1–2 нед по сравнению с контрольной группой) наступление и большая степень выраженности терапевтического эффекта в ходе курсового лечения, лучшая переносимость антидепрессантов, более чем в 2 раза меньшая частота побочных явлений у каждого больного, а также «нейтрализующее» влияние Церебролизина на психические и соматовегетативные побочные эффекты антидепрессантов.
В недавнем исследовании резистентной депрессии у 20 пожилых пациентов (8 мужчин, 12 женщин, возраст свыше 65 лет) [26] половина больных (10 человек) на протяжении 24 нед получали только раз-
ные антидепрессанты, а остальные 10 пациентов − антидепрессанты в комбинации с Церебролизином
(10 дней в месяц по 10 мл/сут). У больных 2-й группы клиническое состояние улучшилось уже после
2 нед комплексной терапии, а к окончанию исследования в этой группе оказалось больше респондеров и меньше рецидивов.
В заключение следует подчеркнуть, что уточнение представлений о природе депрессивных расстройств и действии антидепрессантов, основанные на открытии и изучении феномена нейропластичности, тесно связанного с нервными и гуморальными механизмами стресса, с цитотоксическим действием различных агентов, с церебро-васкулярной недостаточностью, целесообразно учитывать при разработке стратегий комплексной терапии депрессивных расстройств современными лекарственными средствами. Можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной терапии, включающей наряду с антидепрессантами препараты, оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие, ярким примером которых является Церебролизин®.
Сведения об авторах
А.Н.Богдан – доц. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ
П.В.Морозов – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ. E-mail: prof.morozov@gmail.com
Ю.В.Сейку – доц. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ
Ключевые слова: депрессия, нейропластичность, нейропротекция, нейротрофика, ноотропные препараты, Церебролизин®.
Nootropic drugs in complex pathogenously based therapy
of depression (review of literature)
A.N.Bogdan, P.V.Morozov, Yu.V.Seiku
Russian National Medical Research University Faculty of Advanced Medical studies, Moscow
Summary. Brief review of literature concerns to the concept of neuroplasticity as one of pathophysiological mechanisms of depressive disorders. Neuromorphologic and neurovisualisation data are presented confirmed that pronounced morphofunctional changes in some brain structures occur in depressive patients and in laboratory animals in experimental situation modelling stress-induced depression. These changes include decrease of volume of limbic structures, and of prefrontal cortex, and of basal ganglia, as well as shortening of dendrites, and decrease in number of spines and synapses, and death of some neural and glial cells. Neurotoxic action of excitatory neurotransmitters, and increased amount of cortizol, and deficit of gamma-aminobutiric acid, and brain ischemia considered to be the main causes of such neurodegeneration. Neuroplastic damages of neural tissue are partially recoverable by endogenous neurotrophic factors, and by some antidepressive, and normothimic, and nootropic drugs. Neuroprotective and neurotrophic features of cerebrolysin are presented as an example. Increase of depression treatment efficacy suggests to be achieved using complex pathogenously based therapy included antidepressants together with neuroprotectors and neurotrophic drugs.
Key words: depression, neuroplasticity, neuroprotection, neurotrophics, nootropic drugs, Сerebrolysin®.
Изучение патогенеза депрессивных расстройств представляет собой актуальную медико-социальную проблему. Это связано с тяжестью и системным характером данного психического заболевания, с его тенденцией к рецидивам и хроническому течению, высоким суицидальным риском, широкой распространенностью. По данным разных авторов [15, 32], депрессией страдает до 17% населения, риск ее развития в течение жизни достигает 16–17%. У больных депрессией отмечается очень высокий риск суицидальных попыток (8–30%) и процент завершенных суицидов (2–4%).
Депрессии проявляются не только в виде снижения настроения, но сопровождаются нарушениями сна, вегетативных, двигательных и ряда когнитивных функций, что создает значительные проблемы снижения работоспособности и социальной адаптации пациентов, имеет неблагоприятные социально-психологические последствия. При наличии депрессии повышается риск возникновения психосоматических расстройств, увеличивается тяжесть протекания и ухудшается прогноз исхода соматических (в том числе сердечно-сосудистых и онкологических) и неврологических заболеваний [15]. Эксперты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) допускают, что уже к 2020 г. депрессивные расстройства могут занять 2-е место в мире среди всех заболеваний (после сердечно-сосудистых) по уровню смертности, инвалидизации, трудопотерям и экономическим последствиям [43]. Наряду с эндогенными депрессиями важную роль в утяжелении социального и экономического бремени депрессии играют психогенно спровоцированные депрессивные реакции («реактивные» депрессии), обусловленные увеличением числа и расширением списка психотравмирующих событий и ситуаций в жизни современного человека (социальные проблемы в связи с кризисными явлениями в экономике, природные и техногенные катастрофы, вооруженные конфликты, терроризм и др.).
В связи с этим во всем мире ведутся интенсивные медико-биологические исследования мозговых механизмов депрессивных расстройств и действия антидепрессантов с целью оптимизации имеющихся
и разработки новых перспективных методов их патогенетически
обоснованной терапии, а также программ социальной и трудовой реабилитации пациентов, страдающих депрессией.
За последние 2–3 десятилетия представления о механизмах патогенеза депрессивных расстройств и терапевтического действия антидепрессантов претерпели значительную эволюцию [4, 20, 27]. Это было связано с бурным прогрессом ультрамикроскопических, нейрофизиологических, нейрогистохимических и молекулярно-генетических методов исследования структуры и функций головного мозга in vitro (на отдельных нервных клетках, на переживающих срезах различных мозговых структур, в культуре тканей мозга), а также с использованием и изучением экспериментальных моделей депрессии in vivo (в поведении лабораторных животных). В последнее время в результате разработки и совершенствования нейровизуализационных технологий исследования мозга человека (прежде всего магнитно-резонансной томографии – МРТ, магнитно-резонансной спектроскопии или функциональной МРТ – фМРТ и позитронно-эмиссионной томографии) появилась возможность наглядно увидеть прижизненную структуру мозга пациентов, количественно измерять и сравнивать с нормативными данными объемы и плотность тех или иных отделов мозга, параметры локального мозгового кровотока и метаболизма.
Благодаря этим достижениям было показано, что патогенетические механизмы депрессии не исчерпываются нарушениями моноаминергической синаптической передачи. При ряде психических расстройств, которые в отличие от «органических» традиционно считались «функциональными» (в том числе при депрессии), отмечаются достаточно выраженные, причем не только ультраструктурные, но и макроморфологические изменения нервной ткани, т.е. наблюдается явление нейрональной пластичности [3, 21, 27, 31, 37].
Основным феноменом нейропластичности при депрессии является повреждение структуры и нарушение функции дендритов (в виде их укорочения, снижения числа шипиков и синаптических контактов), а также гибель части нервных и глиальных клеток.
Кроме того, снижены размеры и плотность упаковки разных типов нейронов (пирамидных, непирамидных, вставочных) в ростральной орбито-фронтальной, префронтальной и передней цингулярной коре, а также гранулярных клеток зубчатой извилины и пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа.
В каудальном отделе орбито-фронтальной коры, в дорсолатеральной префронтальной коре, в передней части поясной извилины и в миндалине также уменьшены число, плотность и размеры глиальных клеток.
Сходные морфологические изменения в лимбических структурах были получены и на экспериментальных моделях депрессии у животных. Нарушения поведения, сходные с депрессией, у грызунов (крыс, мышей) развиваются под влиянием хронического стресса, вызванного болевой стимуляцией, насильственной иммобилизацией (путем помещения животного в клетку очень небольшого объема), содержанием животного в клетке с наклонным полом или с постоянно влажной подстилкой. У низших приматов (Tupaia belangeri) чаще применяется модель экспериментального социального стресса [37], когда 2 самца содержатся в одной клетке, что сопровождается регулярными конфликтами между животными и развитием депрессоподобного состояния у субдоминантной особи.
Хронический стресс вызывает у экспериментальных животных достоверное укорочение дендритов (средняя длина апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 гиппокампа за счет отмирания дистальных ветвей сокращается до 50% от исходной), снижение плотности дендритных шипиков и уменьшение объема гиппокампа (на 10–15%). Снижается также число гранулярных клеток зубчатой извилины [37, 44].
Методами прижизненной структурной нейровизуализации (МРТ) аналогичные нейроморфологические изменения были выявлены в головном мозге больных депрессией [21, 22, 38]. У пациентов по сравнению с нормой расширены боковые и 3-й желудочки мозга, уменьшены объем и плотность серого вещества в лобной, орбито-фронтальной, медиальной префронтальной, височной и теменной зонах коры, вентральном стриатуме и в гиппокампе (при этом уменьшение объема гиппокампа достигает 15%).
Кроме того, по данным функциональной нейровизуализации (фМРТ, МРТ-спектроскопия, ПЭТ), у больных депрессией снижены локальный мозговой кровоток и метаболизм глюкозы в лимбических структурах и в префронтальной коре [35].
Таким образом, последствия хронического стресса и депрессивные расстройства у человека, как и сходные с депрессией нарушения поведения у животных, ассоциируются с повреждением и гибелью части клеток головного мозга. Эти данные согласуются с представлениями [12] о том, что тревожные расстройства, вызванные стрессогенными факторами, могут не только предшествовать депрессии или быть коморбидными, но и являться причиной, по крайней мере, некоторых форм депрессии. Преимущественная локализация морфологических нарушений, прежде всего в лимбической системе, базальных ганглиях и ростральных отделах коры больших полушарий, может объяснять как эмоциональные, так и моторные и когнитивные расстройства при депрессии. В частности, предполагается, что нарушения мышления и памяти, проявляющиеся при депрессии в виде депрессивной псевдодеменции, могут быть следствием повреждения цитоархитектоники корковых и лимбических структур, т.е. иметь ту же природу, что и при деменциях альцгеймеровского типа [40, 42].
Основной причиной повреждения и гибели части клеток головного мозга при депрессивных расстройствах обычно считается цитотоксическое действие (эксайтотоксичность – excitotoxicity) возбуждающих аминокислот (глутамата, NMDA) и ряда других агентов (в том числе иона Са++). Эксайтотоксичность, в свою очередь, является следствием нарушения работы механизма межнейронной синаптической передачи. Связывание нейротрансмиттера со специфическими рецепторами не ограничивается изменением свойств постсинаптической мембраны и генерацией постсинаптических потенциалов. При этом запускаются также внутриклеточные каскады процессов передачи сигнала. Эти каскады включают активацию вторичных мессенджеров: связанных с рецептором G-белков, аденилил-циклазы, цикло-аденозин-монофосфата (цАМФ) и цАМФ-зависимой протеин-киназы С. Последняя проникает в ядро клетки и вызывает экспрессию промежуточных «ранних» генов, модулирующих синтез ферментативных, рецепторных и других белков, вовлеченных в нейротрансмиссию как на постсинаптическом, так и на пресинаптическом уровнях. Одним из таких соединений является цАМФ-элемент-связывающий белок (CREB), который, в свою очередь, активирует ген, экспрессирующий мозговой нейротрофический фактор (BDNF), способствующий выживанию и восстановлению нейронов. Все эти процессы требуют мобилизации иона Са++ и ведут к повышению его концентрации внутри клетки.
В норме такая последовательность внутриклеточных событий приводит к генерации постсинаптическим нейроном нервного импульса, но при патологических условиях (при избытке основных возбуждающих нейротрансмиттеров – глутамата и NMDA, а также Са++ и при генетически обусловленном нарушении активности Na/K аденозинтрифосфатазы) вызывает лавинообразное увеличение внутриклеточной концентрации Са++, что ведет за собой повреждение и утрату отдельных отростков или гибель нервной клетки. Эксайтотоксичность усиливается при избытке кортикостероидов (в частности, кортизола), характерном для состояний стресса и депрессии.
Роль гиперреактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси в процессах нейродегенерации подтверждается тем, что у экспериментальных животных адренэктомия предотвращает влияние стрессоров, а искусственное введение кортикостероидов (в отсутствие стресса) вызывает такие же морфологические изменения нервной ткани, как и хронический стресс [21]. Тяжесть клинических проявлений депрессии также положительно коррелирует с содержанием кортизола в плазме крови и моче [24]. Считается, что гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессии связана с нарушением механизма обратной связи, по которому выделяющийся из надпочечников в кровяное русло кортизол тормозит продукцию гипоталамусом кортикотропин-релизинг фактора (КТРФ).
Одним из факторов, влияющих на эксайтотоксичность, является дефицит основного тормозного нейротрансмиттера центральной нервной системы – g-аминомасляной кислоты (ГАМК) [37]. Показано, что от цитотоксического действия глюкокортикоидов и глутамата особенно страдают именно ГАМКергические тормозные интернейроны [23]. В этой связи можно отметить, что в гиппокампе – структуре, наиболее подверженной разрушительному действию стресса и депрессии по сравнению с другими отделами мозга, относительно слабо развита система ГАМКергического возвратного торможения, но зато максимально представлена глутаматергическая система возвратного возбуждения пирамидных нейронов [7]. Это предрасполагает к повреждению гиппокампальных клеток цитотоксическими факторами и эпилептогенезу.
Наиболее существенным открытием последних лет стало доказательство того, что деструктивные процессы, происходящие на клеточном уровне при депрессии, являются частично обратимыми, причем нейротрофическими и/или нейропротективными свойствами обладают некоторые лекарственные препараты, в том числе применяемые в качестве антидепрессантов, нормотимиков или ноотропов.
Репарацию ткани мозга и восстановление его функций связывают с реорганизацией и образованием новых синапсов, удлинением дендритов, разрастанием (sprouting) аксонов и даже с нейрогенезом, т.е. с образованием новых нервных элементов из так называемых «стволовых» клеток зубчатой извилины [28, 41]. Поэтому в современной биологической психиатрии нейропластичность определяют как комплекс явлений нейродегенерации (разрушения и гибели) и репарации (частичного восстановления) нервной ткани.
Отмеченные у больных депрессией морфологические изменения головного мозга, по-видимому, связаны с дефицитом нейропротективной системы, поскольку у значительной части пациентов значительно повышены концентрации КТРФ и кортикостероидов, а уровни экспрессии и активности CREB и BDNF в отсутствие терапии снижены, но повышаются при хроническом приеме антидепрессантов.
Наличие и временная динамика нейропластических процессов частичной репарации нервных структур с восстановлением их функции может объяснять, почему тимолептическое действие антидепрессантов, как правило, проявляется с существенной (на 1,5–3 нед) задержкой относительно начала терапии.
Сходный нейропротективный эффект показан на модели депрессии для антиконвульсанта фенитоина, усиливающего действие ГАМК и ограничивающего высвобождение глутамата [44]. По-видимому, этот же механизм лежит в основе нормотимического действия ряда других антиконвульсантов, в последнее время широко используемых в комплексном лечении депрессии в качестве нормотимиков.
В недавнем исследовании группы японских авторов [38] показано, что сходные с действием антидепрессантов нейропластические изменения структуры головного мозга в динамике терапии депрессии вызываются и нелекарственным методом лечения − ритмической транскраниальной магнитной стимуляцией (ТМС) дорсолатеральной префронтальной коры левого полушария. После 10 сеансов 20 Гц ТМС у 24 из 39 пациентов состояние улучшилось до уровня ремиссии (менее 7 баллов по шкале HDRS-17). Объемная МРТ-морфометрия, проведенная до начала и после 2-недельного курса ТМС, выявила у респондеров высокодостоверное (p<0,0001) увеличение объема серого вещества в дорсолатеральной префронтальной коре и в инсулярной коре левого полушария, а также в нижнетеменной области и в задней цингулярной коре правого полушария. Кроме того, увеличился объем белого вещества колена мозолистого тела, соединяющего дорсолатеральные отделы префронтальной коры 2 полушарий. Поскольку основным механизмом действия ТМС является улучшение локального мозгового кровотока и метаболизма, можно ожидать, что терапевтический эффект при лечении депрессии будет давать сочетание приема антидепрессантов с цереброваскулярными препаратами и стимуляторами нейронального метаболизма.
Таким образом, нейровизуализационные технологии подтверждают экспериментальные данные [20, 27, 28, 37, 44] о том, что нейропластические процессы при депрессивных расстройствах и в связи с их терапией действительно происходят в головном мозге пациентов, причем временные параметры течения этих процессов (2–4 нед) совпадают с динамикой терапевтического эффекта.
Исходя из современных представлений о нескольких патогенетических механизмах депрессии, в том числе явлений нейропластичности, можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной терапии, включающей наряду с антидепрессантами (воздействующими преимущественно на серотонинергическую, норадренергическую, дофаминергическую, а также мелатонинергическую синаптическую передачу) препараты, непосредственно оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие.
В этой связи привлекает внимание один из наиболее хорошо изученных и широко применяемых в клинике неврологических и психических заболеваний препаратов − Церебролизин®.
Церебролизин® обладает выраженными антиоксидантными и нейропротекторными свойствами. Он повышает эффективность аэробного энергетического метаболизма мозга. В условиях недостаточного снабжения ткани мозга кислородом, ведущего к избыточному содержанию молочной кислоты, Церебролизин® предотвращает образование свободных радикалов, снижает концентрацию продуктов перекисного окисления липидов и тем самым повышает переживаемость и предотвращает гибель нейронов, а также снижает повреждающее нейротоксическое действие возбуждающих аминокислот (глутамата, NMDA), замедляет нейропластические процессы нейродегенерации.
Церебролизин® – единственный ноотропный пептидергический препарат с убедительно доказанной in vitro и in vivo нейрон-специфической нейротрофической активностью, аналогичной действию естественных факторов нейронального роста (фактора роста нервов − NGF и мозгового нейротрофического фактора − BDNF). Церебролизин® эффективно стимулирует процессы нейрогенеза и нейропластичности путем улучшения внутриклеточного синтеза рецепторных и регуляторных белков, а также белков-транспортеров нейротрансмиттеров, способствует дифференциации нейронов, росту дендритов, восстановлению шипиков и синапсов, разрастанию и ветвлению аксонов нервных клеток. Таким образом, Церебролизин® активизирует эффективную нейрорегенерацию даже при нейродегенеративных заболеваниях [1, 39, 45], травматических [5, 6, 36, 46] и сосудистых [2, 14, 17, 18, 34] поражениях головного мозга, причем не только симптоматически компенсирует повреждение, но и способствует максимально возможному использованию ресурсов оставшейся интактной нервной ткани, что ведет к наиболее полному восстановлению пациента.
Улучшение функционального состояния головного мозга под действием Церебролизина отражается в нормализации амплитудно-частотных характеристик электрической активности головного мозга (электроэнцефалограммы и когнитивных вызванных потенциалов) [5, 6, 19, 29, 30, 33].
В клинике неврологии и психиатрии Церебролизин® оказывает положительное влияние при нарушениях когнитивных функций, повышает концентрацию внимания, улучшает процессы запоминания и воспроизведения информации, связанные с кратковременной памятью, повышает способность к приобретению и сохранению навыков, активизирует умственную деятельность, улучшает настроение пациентов при различных формах неврологической и психической патологии, сопровождающихся депрессивными расстройствами.
Церебролизин® широко применяется в неврологической клинике: в острой фазе и на стадии реабилитации после ишемического инсульта [2, 3, 14, 34], при хронической цереброваскулярной патологии (дисциркуляторной энцефалопатии) [17, 25], при последствиях черепно-мозговой травмы [5, 6, 46], после нейрохирургических вмешательств [36]. Этот препарат высокоэффективен и при ряде психических расстройств, особенно детского и позднего возраста: при нарушениях и задержке умственного развития [30], при синдроме дефицита внимания с гиперактивностью [16], при аутистических расстройствах у детей [9, 13], при деменциях различного генеза у пожилых пациентов [1, 18, 39, 42], а также для уменьшения побочных эффектов психотропной терапии
[8, 11]. Наряду с собственными эффектами Церебролизин® существенно усиливает позитивное терапевтическое действие многих ноотропов [16] и антихолинестеразных препаратов [1].
Более того, одним из показаний к применению Церебролизина является эндогенная депрессия (в составе ее комплексной терапии) в случаях недостаточной эффективности антидепрессантов или резистентности [10, 26, 42]. В сочетании с Церебролизином усиливается эффект ряда антидепрессантов (амитриптилин, венлафаксин). При этом Церебролизин® рекомендуется вводить внутривенно по 5–10 мл в течение 10–15 дней, а улучшение состояния больных наступает обычно после 10–15 внутривенных введений.
Церебролизин® относится к числу наиболее безопасных препаратов, обычно хорошо переносится больными, не обладает поведенческой токсичностью (в частности, не влияет на способность к управлению механизмами и транспортными средствами).
Вместе с тем потенциальная терапевтическая эффективность Церебролизина в отношении лечения депрессии используется пока недостаточно. В литературе обычно сообщается о положительном влиянии Церебролизина на депрессивную симптоматику, когда она является не ведущей, а сопутствует основному, чаще неврологическому заболеванию. Тем не менее немногие исследования, непосредственно направленные на изучение эффективности использования Церебролизина в комплексной терапии депрессий, дают весьма многообещающие результаты.
Так, в исследование, проведенное в НЦПЗ РАМН [10], были включены 2 группы больных эндогенной депрессией: основная (40 пациентов) и контрольная (28 пациентов), совпадающих по основным демографическим и клиническим характеристикам. В зависимости от типа депрессии (тоскливой, тревожной, апато-адинамической) больные обеих групп в течение 28 дней получали один из антидепрессантов (мапротилин, пароксетин или амитриптилин) в адекватных состоянию суточных дозах. В основной группе дополнительно назначался Церебролизин® (внутривенно капельно 10–20 мл/сут, через день). Эффективность терапии в обеих группах сравнивалась по показателям клинической динамики депрессивных нарушений и выраженности побочных эффектов в ходе курсовой терапии. Терапевтический эффект сочетанного применения антидепрессантов с Церебролизином в основной группе больных намного превышал таковой в контрольной группе при лечении апато-адинамических депрессий и был особенно выражен при сочетании приема амитриптилина с введением Церебролизина в дозе 20 мл/сут. При назначении антидепрессантов в сочетании с Церебролизином также обнаружено более быстрое (на 1–2 нед по сравнению с контрольной группой) наступление и большая степень выраженности терапевтического эффекта в ходе курсового лечения, лучшая переносимость антидепрессантов, более чем в 2 раза меньшая частота побочных явлений у каждого больного, а также «нейтрализующее» влияние Церебролизина на психические и соматовегетативные побочные эффекты антидепрессантов.
В недавнем исследовании резистентной депрессии у 20 пожилых пациентов (8 мужчин, 12 женщин, возраст свыше 65 лет) [26] половина больных (10 человек) на протяжении 24 нед получали только раз-
ные антидепрессанты, а остальные 10 пациентов − антидепрессанты в комбинации с Церебролизином
(10 дней в месяц по 10 мл/сут). У больных 2-й группы клиническое состояние улучшилось уже после
2 нед комплексной терапии, а к окончанию исследования в этой группе оказалось больше респондеров и меньше рецидивов.
В заключение следует подчеркнуть, что уточнение представлений о природе депрессивных расстройств и действии антидепрессантов, основанные на открытии и изучении феномена нейропластичности, тесно связанного с нервными и гуморальными механизмами стресса, с цитотоксическим действием различных агентов, с церебро-васкулярной недостаточностью, целесообразно учитывать при разработке стратегий комплексной терапии депрессивных расстройств современными лекарственными средствами. Можно ожидать, что повышение эффективности лечения депрессивных расстройств может быть достигнуто путем комплексной терапии, включающей наряду с антидепрессантами препараты, оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие, ярким примером которых является Церебролизин®.
Сведения об авторах
А.Н.Богдан – доц. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ
П.В.Морозов – д-р мед. наук, проф. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ. E-mail: prof.morozov@gmail.com
Ю.В.Сейку – доц. каф. психиатрии ФУВ РНИМУ
Список исп. литературыСкрыть список1. Гаврилова С.И. Возможности доклинической диагностики и превентивного терапевтического вмешательства при болезни Альцгеймера. Психиатрия. 2009; 1: 18–29.
2. Гусев Е.И., Бурд Г.С., Гехт А.Б. и др. Клинико-нейрофизиологическое исследование влияния церебролизина на функции головного мозга в остром и раннем восстановительном периодах полушарного ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1994; 94: 9–13.
3. Гусев Е.И., Камчатнов П.Р. Пластичность нервной системы. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2004; 104 (3): 73–9.
4. Дробижев М.Ю., Изнак А.Ф. Нейрональная пластичность – новая мишень в терапии депрессии. М., 2003.
5. Изнак Е.В., Изнак А.Ф. и др. Электрофизиологические корреляты эффективности ноотропной терапии последствий черепно-мозговой травмы у подростков. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2010; 110; (5): 27–32.
6. Заваденко Н.Н., Гузилова Л.С., Изнак А.Ф., Изнак Е.В. Отдаленный период закрытой черепно-мозговой травмы у подростков: особенности клинических проявлений и возможности терапии церебролизином. Неврол. вестн. 2008; XL (4): 64–71.
7. Кэндел Э. Клеточные основы поведения. М.: Мир, 1980.
8. Концевой В.А., Медведев А.В., Андрусенко М.П. и др. Использование церебролизина при лечении длительных экстрапирамидных осложнений нейролептической терапии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1997; 97: 39–44.
9. Красноперова М.Г., Башина В.М., Скворцов И.А., Симашкова Н.В. Влияние церебролизина
на когнитивные функции при детском аутизме и синдроме Аспергера. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2003; 103: 15–8.
10. Пантелеева Г.П., Артюх В.В., Крылова Е.С. и др. Церебролизин® как средство оптимизации психофармакотерапии эндогенных депрессий. Психиатрия. 2008; 4–6: 70–84.
11. Пантелеева Г.П., Бондарь В.В., Красникова Н.И., Раюшкин В.А. Церебролизин® и магне-В6 в лечении побочных эффектов психотропных препаратов Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 1999; 99 (1): 37–41.
12. Прааг Х.М. Взаимосвязь депрессии, агрессии и тревожных расстройств: биологическая гипотеза. Медикография. 1994; 16: 9–15.
13. Радзивил М.Г., Башина В.М. Влияние длительной терапии церебролизином в комбинации с нейролептиками на поведенческие и когнитивные расстройства при эндогенном детском аутизме. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2006; 106: 21–5.
14. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина при лечении острого ишемического инсульта. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова 2004;104: 51–5.
15. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях. М.: Мед. информ. агентство, 2003.
16. Сотникова Т.Я., Громова О.А., Новикова Е.А. Двойной эффект церебролизина у детей с синдромом дефицита внимания с гиперактивностью: нейропротекция и иммуномодуляция. Рос. журн. иммунол. 2002; 7: 357–64.
17. Чуканова Е.И. Влияние церебролизина на клинические симптомы и течение ишемической энцефалопатии. Журн. неврол. и психиатр. им. С.С.Корсакова. 2005; 105: 42–5.
18. Яхно Н.Н., Дамулин И.В., Захаров В.В. др. Опыт использования высоких доз церебролизина при сосудистой деменции. Тер. арх. 1996; 68: 65–9.
19. Alvarez XA, Lombardi VR, Corzo L et al. Oral Cerebrolysin enhances brain alpha activity and improves cognitive performance in elderly control subjects. J Neural Transm 2000; 59: 315–28.
20. Bondy B. Pathophysiology of depression and mechanisms of treatment Dialogues in Clinical Neuroscience 2002; 4: 7–20.
21. Bremner JD. Does stress damage the brain? Biol Psychiatry 1999; 45: 797–805.
22. Bremner JD, Narayan M, Anderson ER et al. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry 2000; 157: 115–8.
23. Carlsson A, Waters N, Holm-Waters S et al. Interactions between monoamines, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Ann Rev Pharmacol Toxicol 2001; 41: 237–60.
24. Carpenter WT Jr, Bunney WE Jr. Adrenal cortical activity in depressive illness. Am J Psychiatry 1971; 128: 31–40.
25. Chan PH. Role of oxidants in ischemic brain damage. Stroke 1996; 27: 1124–9.
26. Ciobanu A, Petcu C, Surdu A. Cerebrolysin augmentation in treatment-resistant depression at elderly. Proc of 10th World Congress of Biological Psychiatry 2011: 13.
27. Duman RS. Pathophysiology of depression: the concept of synaptic plasticity. Eur Psychiatry 2002; 17 (Suppl. 3): 306–10.
28. Eriksson P, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T et al. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313–7.
29. Funke M, Fiehler J, Mewes I et al. Dose-dependent effects of Cerebrolysin on EEG and short term memory of healthy volunteers during control and hyperventilation induced cerebral ischemia. J Neural Transm 1998; 53: 385–98.
30. Gorbachevskaya N, Bashina V, Gratchev V, Iznak A. Cerebrolysin therapy in Rett syndrome: clinical and EEG mapping study Brain Dev 2001; 23 (Suppl. 1): 90–3.
31. Jacobs BL, van Praag H, Gage FH. Depression and the birth and death of brain cells. Am Sci 2000; 88: 340–5.
32. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. National Comorbidity Survey Replication. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003; 289: 3095–105.
33. Kofler B, Erhart C, Erhart P, Harrer G. The usefulness of event-related negativity in demonstrating the therapeutic effects of nootropic drugs using cerebrolysin as an example EEG EMG Z. Elektroenzephalogr Elektromyogr Verwandte Geb 1990; 21: 145–9.
34. Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial. J Neural Transm; 2005 (112); 415–28.
35. Manji HK, Duman RS. Impairments of neuroplasticity and cellular resilience in severe mood disorder: implications for the development of novel therapeutics Psychopharmacol Bull 2001; 35: 5–49.
36 Matula C, Schoeggl A. Cerebral protection before, during and after neurosurgical procedures. Stereotact Funct Neurosurg 2000; 75: 142–6.
37. McEwen BS, Magarinos AM, Reagan LP. Structural plasticity and tianeptine: cellular and molecular targets. Eur Psychiatry 2002; 17 (Suppl. 3): 318–30.
38. Nakamura M, Noda Y, Saeki T et al. Navigation-guided repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) applied to major depression and rTMS-induced structural brain alterations. Proc of 10th World Congress of Biological Psychiatry 2011; FC-019-003.
39. Panisset M, Gauthier S, Moessler H, Windisch M. Cerebrolysin in Alzheimer’s disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with a neurotrophic agent. J Neural Transm 2002; 109: 1089–104.
40. Tatebayashi Y. The dentate gyrus neurogenesis: a common therapeutic target for Alzheimer disease and senile depression? Seishin Shinkeigaku Zasshi 2003; 105: 398–404.
41. Taupin P, Gage FH. Adult neurogenesis and neural stem cells of the central nervous system in mammals. J Neurosci Res 2002; 69: 745–9.
42. Tellez-Vargas J. Late depression and vascular dementia. Proc of 10th World Congress of Biological Psychiatry 2011; S-076-001.
43. Ustun BT, Sartorius N. Mental Illness in General Practice: An Int Study. NY 1995.
44. Watanabe Y, Gould E, Cameron HA, Daniels DC et al. Phenytoin prevents stress- and corticosterone-induced atrophy of CA3 pyramidal neurons. Hippocampus 1992; 2: 431–6.
45. Windisch M, Gschanes A, Hutter-Paier B. Neurotrophic activities and therapeutic experience with a brain derived peptide preparation. J Neural Transm 1998; 53: 289–98.
46. Wong GK, Zhu XL, Poon WS. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: result of a cohort study. Acta Neurochir 2005; 95: 59–60.