Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03-04 2011

На сегодняшний день отмечается общая тенденция доминирования депрессивных и тревожных расстройств у пациентов общесоматической сети. Так, депрессии выявляются в 20–60% случаев [9, 18, 20]; тот же показатель для соматоформных и тревожных расстройств составляет 21–56% [2, 6, 7, 16, 17, 22, 25]. При этом превалируют нозогенные расстройства – 57,0% при относительно небольшой частоте собственно соматогений, манифестирующих при тяжелых соматических заболеваниях, – 4,8% [1]. Соответственно, возрастает необходимость использования у данного контингента больных антидепрессантов новых генераций. К числу тимоаналептических средств, сочетающих мягкий тимоаналептический эффект с хорошей переносимостью и предпочтительно применяемых в общемедицинской сети, относится селективный ингибитор обратного захвата серотонина флувоксамин (феварин).
Механизм действия флувоксамина связан с избирательным ингибированием обратного захвата серотонина нейронами головного мозга и характеризуется минимальным влиянием на норадренергическую передачу. Феварин обладает слабой способностью связываться с a- и b-адренорецепторами, гистаминовыми, м-холинорецепторами, допаминовыми и серотониновыми рецепторами. После приема внутрь феварин полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Cmax в плазме крови достигается через 3–
8 ч. Флувоксамин биотрансформируется в печени (главным образом путем окислительного деметилирования) по меньшей мере до 9 метаболитов. Два главных метаболита обладают незначительной фармакологической активностью, остальные фармакологически неактивны. Хотя изофермент 2D6 цитохрома P-450 является основным в метаболизме флувоксамина, концентрация препарата в плазме крови у лиц со сниженной функцией этого изофермента не намного выше, чем у лиц с нормальным метаболизмом. Флувоксамин значительно ингибирует цитохром Р-450 1А2, умеренно ингибирует цитохромы Р-450 2С и Р-450 3А4 и незначительно – цитохром Р-450 2D6. Флувоксамин выводится с мочой в виде метаболитов.
К числу свойств флувоксамина, обеспечивающих его успешное применение в общемедицинской практике, наряду с достаточно выраженным тимоаналептическим действием относится отсутствие тяжелых побочных эффектов, ухудшающих соматическое состояние или угрожающих жизни больных, а также ограниченный спектр сопровождающих терапию нежелательных явлений. В постмаркетинговых исследованиях в качестве единственного побочного эффекта отмечена тошнота (более чем у 10% пациентов), с меньшей частотой встречались такие побочные действия, как сонливость, астения, головные боли, сухость во рту и инсомния. Флувоксамин ассоциирован с низким риском развития суицидального поведения, сексуальной дисфункции и синдрома отмены [13].
Как показывает ряд клинических исследований, флувоксамин не оказывает существенного влияния на соматическое и неврологическое состояние, не нарушает существенным образом деятельность внутренних органов и систем организма [13]. Важным с точки зрения использования в общемедицинской практике качеством флувоксамина является также минимум терапевтически значимых нежелательных взаимодействий с соматотропными средствами [5].
Флувоксамин безопасен для пациентов с сердечно-сосудистой патологией (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, кардиомиопатии, миокардиты, приобретенные пороки сердца и др.); с легочными заболеваниями (острый и хронический бронхит, пневмонии); с заболеваниями крови (анемии различного генеза). Его можно применять при мочекаменной болезни, гломерулонефритах, в том числе осложненных почечной недостаточностью, при сахарном диабете, заболеваниях щитовидной железы, глаукоме, аденоме предстательной железы, а также у физически ослабленных людей и лиц пожилого возраста [8].
Клинические исследования убедительно доказывают тимоаналептическую и противотревожную активность флувоксамина, что при благоприятном профиле переносимости и безопасности (в частности, по сравнению с трициклическими антидепрессантами – ТЦА – флувоксамин обладает менее выраженными антихолинергическими и кардиоваскулярными эффектами) [13]
обусловливает его широкое применение при лечении депрессивных и тревожных расстройств в условиях общемедицинской сети.
Безусловный интерес вызывает возможность применения флувоксамина у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых коморбидность с депрессией достигает 31–61%, что существенно превышает распространенность депрессий не только среди населения, но и среди других форм соматической патологии [2, 4, 26–28]. Еще у 25–35% пациентов кардиологических клиник выявляется тревожно-фобическая симптоматика (кардио-, инсультофобии) [8, 9, 18].
Тот факт, что среди депрессий, наблюдаемых у пациентов общесоматической сети, преобладают стертые формы, а проведение психофармакотерапии затрудняет соматическое страдание, применяемая в связи с основным заболеванием терапия определяет особый подход к лечению таких форм аффективного расстройства. Соответственно, антидепрессанты (как и другие психотропные средства) подразделяются на препараты 1 и 2-го ряда [8]. Если при тяжелых депрессиях, требующих госпитализации в психиатрический стационар, предпочтительно использование ТЦА [8, 12], то в качестве препаратов 1-го ряда в общемедицинской практике рассматриваются тимоаналептики современных генераций, прежде всего флувоксамин.
При исследовании эффективности и безопасности флувоксамина при лечении депрессий и обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) с самоповреждениями кожных покровов в дерматологической клинике1 (30 больных 18–65 лет) [5] установлено следующее. На терапии флувоксамином (курс 6 нед, стартовая доза 50 мг/сут с последовательным повышением до 100–300 мг/сут; средняя суточная доза 200 мг) доли респондеров составили 62,5 и 64,2% для пациентов с депрессиями и с ОКР соответственно, что согласуется с данными литературы [10]. При этом отмечены явления психосоматического параллелизма: по мере редукции психопатологических расстройств наблюдается положительная динамика дерматологического процесса – активное обратное развитие воспалительных и соматовегетативных проявлений. Сходные данные приводят и зарубежные исследователи, обсуждая эффективность флувоксамина при трихотилломании [13].
Эффективность флувоксамина подтверждена и при стертых депрессиях, формирующихся в период менопаузы (включая искусственный климакс). В проведенном H.Nagata и соавт. (2005 г.) рандомизированном контролируемом исследовании [21]  сравнивалась эффективность краткосрочной гормонзаместительной терапии (ГЗТ) эстрогенами в низких дозах и комбинированного лечения (сочетание ГЗТ с флувоксамином – 50 мг/сут 8-недельным курсом). В исследовании приняли участие 2 группы женщин после овариэктомии (всего 42 наблюдения). Показана достоверно более высокая (р<0,001) эффективность ГЗТ, применяемой в сочетании с флувоксамином. При этом наряду с редукцией депрессивной симптоматики отмечено обратное развитие таких климактерических симптомов, как приливы жара.
В ходе клинических исследований подтверждены эффективность и безопасность флувоксамина при лечении расстройств тревожного спектра2. Так, по данным D.Figgitt и K.McClellan (2000 г.) [13], применение флувоксамина в дозах 100–300 мг/сут длительностью от 6 до 10 нед позволяет купировать симптомы ОКР у 38–52% пациентов против 0–18% на терапии плацебо. При этом эффективность флувоксамина сопоставима с действием кломипрамина – эталонного препарата, рекомендуемого при терапии тревожных расстройств. Поддерживающая терапия флувоксамином может снижать вероятность рецидива у значительной части пациентов (их максимальная доля достигает 67%). Получены также данные об эффективности флувоксамина при паническом и социофобическом3 расстройствах, нарушениях импульс-контроля (патологический гемблинг, компульсивная склонность к покупкам), посттравматическом стрессовом расстройстве (ПТСР).
Необходимо подчеркнуть, что одно из направлений при анализе эффективности флувоксамина тревожных расстройств опирается на сопоставление различных лекарственных форм препарата. Речь идет о сравнительных механизмах высвобождения активного вещества. L.Koran и соавт. (2010 г.) при проведении многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования предположили, что пациенты с ОКР, принимающие флувоксамин с продленным высвобождением активного вещества (флувоксамин ЕR) в течение 12 нед, обнаружат улучшение по параметрам психосоциального функционирования в рамках оценки связанного со здоровьем качества жизни, и более того – при курсовой терапии длительностью 40 нед у них возможно выявление дополнительных признаков улучшения [15]. Соответственно, редукция симптомов ОКР в первые 12 нед лечения будет связана со значительным улучшением качества жизни. Участники исследования были распределены на 2 группы: получавшие плацебо и 100 мг/сут флувоксамина ER с постепенным еженедельным повышением дозы на 50 мг до достижения дозировки 100–300 мг/сут. Всем участникам, отобранным в 40-недельное расширенное исследование, проводилась титрация дозы до максимально переносимой. В результате после 12 нед лечения пациенты, принимающие флувоксамин ER, отметили значимо (р=0,01) более выраженную редукцию обсессивно-компульсивной симптоматики (по шкале Yale–Brown) по сравнению с группой плацебо. Дальнейшее улучшение отмечено после 40-недельного курса терапии. Аналогичная зависимость установлена к 52-й неделе терапии феварином ER: чем более выражено снижение тяжести ОКР, тем более значимо это сказывается на качестве жизни (социальное функционирование r=-0,39, р=0,27; эмоциональные проблемы r=-0,37, р=0,37; психическое здоровье
r=-0,49, р=0,04).
В ряде исследований, выполненных в последние 5–6 лет, показано, что наряду с селективным ингибированием обратного захвата серотонина флувоксамин обнаруживает дополнительный механизм антидепрессивного действия, кардинально отличающий его от большинства известных на сегодняшний день антидепрессантов. Речь идет о влиянии на s1-рецепторы в центральной нервной системе (ЦНС).
s-Рецепторы впервые были описаны как один из подтипов опиоидных рецепторов, однако в дальнейшем было установлено, что эти рецепторы, имеющие 2 подтипа – s1 и s2, являются уникальными неопиоидными рецепторами, участвующими в детерминации высших функций головного мозга. s1-Рецепторы обнаруживают сродство от средней до высокой степени к (+) бензоморфанам и многим психотропным средствам и нейростероидам. Как это показано на поведенческих моделях животных с экспериментальной депрессией, агонисты s1-рецепторов и определенные нейростероиды, такие как дегидроэпиандростерона сульфат (DHEA-S), обладают антидепрессивно-подобными эффектами. Такое действие может быть связано с мобилизацией внутриклеточного кальция посредством модуляции его высвобождения из эндоплазматического ретикулума по цитоскелетному белково-зависимому механизму. Кроме того, s1-рецепторами опосредуется вызванное фактором роста развитие аксонов, что предполагает роль флувоксамина в нейропластичности [29].
Если другие СИОЗС (в частности, пароксетин) обнаруживают минимальную связь с s1-рецепторами (Ki=1893 nM), то флувоксамин обладает наивысшим сродством к рецепторам этого типа (Ki=36 nM). M.Ishikawa и соавт. (2007 г.) было поведено исследование по определению связывания флувоксамина с s1-рецепторами в головном мозге живого человека. Для количественной оценки связывания лиганда к s1-рецепторам [11C]SA4503 у 15 здоровых добровольцев использовались динамические данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) [14]. Каждому участнику было выполнено 2 ПЭТ-сканирования до и после получения случайным образом однократной дозы флувоксамина (50, 100, 150 или 200 мг) или пароксетина (20 мг). При приеме флувоксамина выявлено наличие дозозависимого связывания препарата с s1-рецепторами во всех областях головного мозга, в то время как пароксетин такого эффекта не обнаружил.
Сегодня обсуждается потенциальная возможность использования агонистов s1-рецепторов при лечении нарушений памяти и когнитивных расстройств. Флувоксамин, как и другие агонисты s1-рецепторов, в эксперименте обнаруживает выраженное антиамнестическое и нейропротективное действие при целом ряде когнитивных нарушений. Такое действие зарегистрировано на моделях животных. В частности, эксперименты включали фармакологическую точечную блокаду – антагонисты мускариновых или NMDA-рецепторов, р-хлорамфетамин; селективное повреждение холинергических нейронов; введение в ЦНС пептидов b-милоида; возрастную потерю памяти на моделях грызунов как с нормальным, так и ускоренным старением; нейродегенерацию, вызванную действием токсических веществ – СО, кокаин; пренатальный стресс ограничения. Полученные данные подтверждают возможную роль s1-рецепторов в механизме действия флувоксамина [30].
Как известно, симптомы депрессии существенным образом влияют на когнитивные функции, что объективно подтверждается при выполнении пациентами соответствующих тестов. В ремиссии отмечается улучшение когнитивного функционирования, однако (и особенно в позднем возрасте) даже в ремиссии наблюдаются признаки когнитивного дефицита. L.Mandelli и соавт. (2006 г.) было проведено исследование по изучению когнитивных функций у пациентов с аффективными расстройствами путем сравнения данных по пересмотренной версии шкалы интеллекта Векслера для взрослых (WAIS-R) [19]. Выборка включает 51 госпитализированного пациента с большой депрессией в рамках биполярного расстройства. Всем пациентам была назначена терапия флувоксамином. Оценка динамики депрессивных расстройств проводилась исходно и после 4 нед исследования с использованием шкалы Гамильтона для оценки депрессии (HDRS-21). Всех пациентов к концу 4-недельного курса терапии однократно тестировали по шкале WAIS-R, что позволяло оценить когнитивные функции. По сравнению с пациентами, не отвечающими на лечение, в тех случаях, когда регистрировались симптоматические ремиссии после 4 нед лечения, параллельно отмечались более высокие суммарные баллы по WAIS-R и меньшая частота когнитивных нарушений. Хотя по отдельным субтестам значимых различий не наблюдалось, в целом отмечалась положительная динамика в группе респондеров к терапии. Тяжесть депрессии, исходно существенно более выраженная у пациентов, не отвечающих на терапию, положительно коррелировала с баллами по WAIS-R. Несмотря на ряд ограничений, полученные авторами данные подтверждают наличие выраженного влияния депрессивных симптомов на выполнение пациентами заданий по шкале WAIS-R, а раннее общее улучшение когнитивной функции отмечалось параллельно с редукцией психопатологической симптоматики на фоне фармакологического лечения.
Обобщая представленные данные, можно заключить, что благодаря уникальному механизму действия флувоксамин высокоэффективен в отношении редукции симптомов депрессии (как психических, так и соматических), тревоги, в лечении ОКР, панического расстройства и ПТСР и других расстройств обсессивно-компульсивного спектра, алгий разного генеза, климактерических расстройств, а также нарушений памяти и когнитивных расстройств. Следует отметить также благоприятный профиль переносимости и безопасности флувоксамина, минимальный риск развития побочных эффектов (в том числе кардиотоксичность, влияние на показатели артериального давления). Эти свойства флувоксамина позволяют рассматривать его как препарат выбора для монотерапии и профилактики указанных расстройств у пациентов общемедицинской сети, страдающих коморбидной соматической/ психосоматической патологией.

Примечания
1Проведено на базе межклинического психосоматического отд-ния (руководитель – академик РАМН профессор А.Б.Смулевич) при клинике кардиологии и клиники каф. кожных и венерических болезней (заведующий – профессор О.Л.Иванов) лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М.Сеченова.
2Поскольку соматоформные и другие психосоматические расстройства клинически связаны с этим спектром, здесь уместно привести представленные в литературе данные, свидетельствующие об эффективности флувоксамина при лечении хронической боли. В рандомизированном контролируемом исследовании H.Riesner и соавт. (2008 г.) [24] проводилось изучение эффективности и безопасности флувоксамина у пациентов с хроническим болевым синдромом в результате артрита коленного и тазобедренного суставов. Проспективным методом прослежено 60 пациентов 30–80 лет, разделенных на 2 равные группы (флувоксамин/плацебо). Оценка состояния (с использованием Визуальной аналоговой шкалы) проводилась исходно, еженедельно и в конце исследования – через 9 нед. Флувоксамин назначался в дозе 50–150 мг/сут в комбинации с диклофенаком, пироксикамом, ибупрофеном. Улучшение зарегистрировано в 2 группах, причем такие проявления, как боль, ригидность и подвижность суставов, к моменту окончания терапии среди получавших флувоксамин редуцировались у 70% пациентов против 44%, получавших плацебо. По шкале CGI доля респондеров, у которых зарегистрировано «выраженное» и «очень выраженное» улучшение на терапии феварином, составила 56,6% по сравнению с 37,9% из группы плацебо. У 49 пациентов выявлено 127 нежелательных явлений, при этом ни 1 из 5 тяжелых побочных эффектов не был связан с исследуемым препаратом. Принимая во внимание хорошую совместимость с соматотропными средствами и высокую эффективность, авторы рекомендуют использовать препарат при терапии пациентов с артритом коленных и тазобедренных суставов, страдающих хроническим болевым синдромом.
3О положительном эффекте флувоксамина при терапии социофобического расстройства сообщают японские исследователи S.Asakura и соавт. (2007 г.) [11].