Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2021
Когнитивные проявления COVID №01 2021
Номера страниц в выпуске:52-53
Масштаб пандемии COVID-19 глобальным образом сказался на системах здравоохранения.
Масштаб пандемии COVID-19 глобальным образом сказался на системах здравоохранения. С началом второго года пандемии все больше внимания стало уделяться средне- и долгосрочным последствиям от инфекции. Одно из первых мест в списке занимает проблема ухудшения когнитивного функционирования – не только в качестве прямого эффекта от нейротропного воздействия вируса, но и из-за косвенных факторов, связанных с пандемией, таких как возросший уровень социальной изоляции и проблем психического здоровья.
Хотя связи между нейротропными респираторными вирусными инфекциями и изменениями в головном мозге документировались начиная с пандемии гриппа 1918 г., ассоциированные с этим последствия для когнитивного функционирования до сих пор привлекали к себе очень мало внимания. Растущий интерес к поражению центральной нервной системы (ЦНС) коронавирусом и долгосрочным клиническим проявлениям у людей, перенесших инфекцию, привел к переоценке важности изменений в когнитивной сфере.
Метаанализ 1 3559 случаев заболеваний у взрослых, основанный на совокупных данных об эпидемиях тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и COVID-19, выявил ухудшения памяти в одной трети случаев госпитализаций и в 19% случаев в период после болезни, причем последнее было характерно и для молодых взрослых. Предварительные исследования указывают на то, что когнитивные дисфункции могут выходить за пределы острой стадии инфекции COVID-19. В исследовании с участием 18 пациентов с COVID-19 от легкой до средней степени тяжести (не требовавших госпитализации в отделения интенсивной терапии) со средним возрастом в 42 года и изучением медианы в 85 дней после выздоровления было обнаружено, что более чем у 75% пациентов отмечались эпизодические трудности с памятью, вниманием и сосредоточением, не связанные с усталостью, депрессией, госпитализацией, лечением, вирусемией или острым воспалением 2 . Эти предварительные данные говорят о том, что изменения в когнитивном функционировании могут иметь место даже после перенесенной легкой формы заболевания.
Учитывая масштаб пандемии и последствия как для людей трудоспособного возраста, так и для пожилых людей, подверженных риску развития деменции, эти новые данные указывают на срочную необходимость в более глубоком понимании механизмов, приводящих к когнитивным дисфункциям, с целью предложить вмешательства и стратегии в области общественного здравоохранения, направленные на борьбу с этими неблагоприятными долгосрочными эффектами от пандемии.
Влияние SARS-CoV-2 на когнитивную сферу может быть связано с уязвимостью различных клеток ЦНС к вирусу и его прямым проникновением в ЦНС. Прикрепление вируса к клетке-хозяину происходит за счет связывания субъединицы S1 белка S, одного из четырех структурных белков вириона SARS-CoV-2, с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) на поверхности клетки, с последующим внедрением вируса в клетку после слияния мембран вируса и клетки-хозяина. Таким образом, клеточный тропизм SARS-CoV-2 связан с экспрессией рецептора АПФ2 3 . Вне ЦНС экспрессия рецептора происходит в легочных альвеолах, кишечнике, почках и эпидермисе, а также в эндотелиальных клетках сосудов. В ЦНС экспрессия осуществляется в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и эндотелиальных клетках. Регионально высокие концентрации рецептора АПФ2 обнаруживаются в обонятельной луковице, черной субстанции, средней височной извилине и задней поясной извилине 4 .
Нейротропность SARS-CoV-2 и его проникновение в ЦНС обусловлены двумя прямыми механизмами: а) ретроградным аксонным транспортом с последующим поражением периферических обонятельных нейронов, и б) гематогенным нарушением гематоэнцефалического барьера после инфицирования этого барьера или эндотелиальных клеток сосудистого сплетения. Патологический эффект данного прямого проникновения вируса усиливается за счет мощного иммунного ответа и воспалительной реакции с ассоциируемым цитокиновым штормом, еще сильнее ослабляющим гематоэнцефалический барьер, васкулопатии из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания и гипоксемии.
Вытекающие из этого клинические манифестации данной патологии ЦНС многообразны 5 . Они включают в себя воспалительные заболевания (менингоэнцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит), энцефалопатии, представленные поведенческими нарушениями, судороги и цереброваскулярные заболевания (как тромботические, так и геморрагические). Распространенность проявлений со стороны ЦНС при тяжелом течении инфекции высока: из 58 пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом у 69% встречалось состояние возбуждения, у 65% – спутанность сознания, при этом у значительной части пациентов эти состояния сопровождались выявленными при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) картинами измененной перфузии, ишемического инсульта или лептоменингеального распространения 6 .
Поскольку пандемия началась недавно, в настоящий момент имеются лишь ограниченные данные о влиянии инфекции COVID-19 на когнитивное функционирование за пределами острой стадии болезни. Тем не менее как прямые, так и косвенные последствия от инфекции позволяют предположить вероятность более долгосрочных ухудшений когнитивного функционирования. Поражение периферических обонятельных нейронов SARS-CoV-2, считающееся сейчас компонентом вызываемой вирусом острой аносмии, способствует транссинаптическому распространению вируса в области коры головного мозга, получающие первичные и вторичные входные данные из обонятельного тракта, прежде всего в энторинальную кору и гиппокамп. Вовлечение этих областей в процессы эпизодической памяти и ориентации в пространстве позволяет говорить о вероятности того, что инфицирование SARS-CoV-2 может приводить к долгосрочным ухудшениям в функционировании этих когнитивных доменов. Это может усиливаться за счет косвенных последствий от инфекции, связанных с другими патофизиологическими эффектами, в частности спровоцированных вирусом сосудистой патологией и воспалительными реакциями, психологической травмой и необходимостью в реанимации 7 . Предварительные данные о распространенности и продолжительности таких эффектов можно почерпнуть из предыдущих нейропсихологических исследований долгосрочных последствий пребывания на ИВЛ, где когнитивные ухудшения отмечались через год у 78% пациентов, а проблемы с памятью через 5 лет – примерно у 50%, вне связи с психологическими проблемами 8 .
Наконец, существует потенциальный риск того, что инфицирование COVID-19 может приводить к долгосрочному снижению когнитивных способностей за счет ускорения наступления нейродегенеративной деменции. Инфекция протекает более тяжело в пожилом возрасте, и нейронные пути, предположительно вовлекаемые при распространении SARS-CoV-2 в организме, перекрываются с теми, что задействованы в наступлении болезней Паркинсона и Альцгеймера, такими как значимые для когнитивного функционирования области в медиальной височной доле. Такая перекрывающаяся региональная уязвимость может выступать в роли анатомической основы для взаимосвязи между SARS-CoV-2 и нейродегенеративной патологией, по аналогии с патологическими процессами, связанными с бета-амилоидом и тау-белком, вызываемыми другими нейротропными вирусами, такими как ВИЧ и вирус герпеса.
Необходима масштабная дальнейшая работа по выявлению механизмов и распространенности долгосрочного «когнитивного COVID». Лабораторные исследования in vivo и in vitro могут позволить оценить связь между вирусными и нейродегенеративными белками и любой потенциальный синергетический эффект в отношении синаптического и нейронного функционирования. Одновременно с этим потребуются крупномасштабные лонгитюдные эпидемиологические исследования для установления демографических, генетических и психосоциальных факторов риска когнитивных ухудшений, связанных с COVID-19, и для разграничения прямых и косвенных последствий от инфекции. Целенаправленное когнитивное тестирование с фокусом на функциях уязвимых областей головного мозга может помочь в том, чтобы провести различия между когнитивными дисфункциями, напрямую вызванными инфекцией, и дисфункциями, ассоциированными с депрессией и другими проблемами психического здоровья.
Уроки, усвоенные из первой волны пандемии, привели к улучшениям в острых клинических исходах. По мере распространения второй волны крайне важно сфокусировать внимание на последствиях от инфекции COVID-19 для долгосрочного ухудшения когнитивного функционирования и риска деменции, чтобы в перспективе облегчить их выявление и лечение с использованием фармакологических средств и стратегий системы здравоохранения.
Перевод: Суслова Ж.В. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)
Ritchie K, Chan D. The emergence of cognitive COVID. World Psychiatry. 2021;20(1):52-53
DOI:10.1002/wps.20837
Хотя связи между нейротропными респираторными вирусными инфекциями и изменениями в головном мозге документировались начиная с пандемии гриппа 1918 г., ассоциированные с этим последствия для когнитивного функционирования до сих пор привлекали к себе очень мало внимания. Растущий интерес к поражению центральной нервной системы (ЦНС) коронавирусом и долгосрочным клиническим проявлениям у людей, перенесших инфекцию, привел к переоценке важности изменений в когнитивной сфере.
Метаанализ 1 3559 случаев заболеваний у взрослых, основанный на совокупных данных об эпидемиях тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), ближневосточного респираторного синдрома (MERS) и COVID-19, выявил ухудшения памяти в одной трети случаев госпитализаций и в 19% случаев в период после болезни, причем последнее было характерно и для молодых взрослых. Предварительные исследования указывают на то, что когнитивные дисфункции могут выходить за пределы острой стадии инфекции COVID-19. В исследовании с участием 18 пациентов с COVID-19 от легкой до средней степени тяжести (не требовавших госпитализации в отделения интенсивной терапии) со средним возрастом в 42 года и изучением медианы в 85 дней после выздоровления было обнаружено, что более чем у 75% пациентов отмечались эпизодические трудности с памятью, вниманием и сосредоточением, не связанные с усталостью, депрессией, госпитализацией, лечением, вирусемией или острым воспалением 2 . Эти предварительные данные говорят о том, что изменения в когнитивном функционировании могут иметь место даже после перенесенной легкой формы заболевания.
Учитывая масштаб пандемии и последствия как для людей трудоспособного возраста, так и для пожилых людей, подверженных риску развития деменции, эти новые данные указывают на срочную необходимость в более глубоком понимании механизмов, приводящих к когнитивным дисфункциям, с целью предложить вмешательства и стратегии в области общественного здравоохранения, направленные на борьбу с этими неблагоприятными долгосрочными эффектами от пандемии.
Влияние SARS-CoV-2 на когнитивную сферу может быть связано с уязвимостью различных клеток ЦНС к вирусу и его прямым проникновением в ЦНС. Прикрепление вируса к клетке-хозяину происходит за счет связывания субъединицы S1 белка S, одного из четырех структурных белков вириона SARS-CoV-2, с рецептором ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) на поверхности клетки, с последующим внедрением вируса в клетку после слияния мембран вируса и клетки-хозяина. Таким образом, клеточный тропизм SARS-CoV-2 связан с экспрессией рецептора АПФ2 3 . Вне ЦНС экспрессия рецептора происходит в легочных альвеолах, кишечнике, почках и эпидермисе, а также в эндотелиальных клетках сосудов. В ЦНС экспрессия осуществляется в нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и эндотелиальных клетках. Регионально высокие концентрации рецептора АПФ2 обнаруживаются в обонятельной луковице, черной субстанции, средней височной извилине и задней поясной извилине 4 .
Нейротропность SARS-CoV-2 и его проникновение в ЦНС обусловлены двумя прямыми механизмами: а) ретроградным аксонным транспортом с последующим поражением периферических обонятельных нейронов, и б) гематогенным нарушением гематоэнцефалического барьера после инфицирования этого барьера или эндотелиальных клеток сосудистого сплетения. Патологический эффект данного прямого проникновения вируса усиливается за счет мощного иммунного ответа и воспалительной реакции с ассоциируемым цитокиновым штормом, еще сильнее ослабляющим гематоэнцефалический барьер, васкулопатии из-за диссеминированного внутрисосудистого свертывания и гипоксемии.
Вытекающие из этого клинические манифестации данной патологии ЦНС многообразны 5 . Они включают в себя воспалительные заболевания (менингоэнцефалит, острый диссеминированный энцефаломиелит), энцефалопатии, представленные поведенческими нарушениями, судороги и цереброваскулярные заболевания (как тромботические, так и геморрагические). Распространенность проявлений со стороны ЦНС при тяжелом течении инфекции высока: из 58 пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом у 69% встречалось состояние возбуждения, у 65% – спутанность сознания, при этом у значительной части пациентов эти состояния сопровождались выявленными при помощи магнитно-резонансной томографии (МРТ) картинами измененной перфузии, ишемического инсульта или лептоменингеального распространения 6 .
Поскольку пандемия началась недавно, в настоящий момент имеются лишь ограниченные данные о влиянии инфекции COVID-19 на когнитивное функционирование за пределами острой стадии болезни. Тем не менее как прямые, так и косвенные последствия от инфекции позволяют предположить вероятность более долгосрочных ухудшений когнитивного функционирования. Поражение периферических обонятельных нейронов SARS-CoV-2, считающееся сейчас компонентом вызываемой вирусом острой аносмии, способствует транссинаптическому распространению вируса в области коры головного мозга, получающие первичные и вторичные входные данные из обонятельного тракта, прежде всего в энторинальную кору и гиппокамп. Вовлечение этих областей в процессы эпизодической памяти и ориентации в пространстве позволяет говорить о вероятности того, что инфицирование SARS-CoV-2 может приводить к долгосрочным ухудшениям в функционировании этих когнитивных доменов. Это может усиливаться за счет косвенных последствий от инфекции, связанных с другими патофизиологическими эффектами, в частности спровоцированных вирусом сосудистой патологией и воспалительными реакциями, психологической травмой и необходимостью в реанимации 7 . Предварительные данные о распространенности и продолжительности таких эффектов можно почерпнуть из предыдущих нейропсихологических исследований долгосрочных последствий пребывания на ИВЛ, где когнитивные ухудшения отмечались через год у 78% пациентов, а проблемы с памятью через 5 лет – примерно у 50%, вне связи с психологическими проблемами 8 .
Наконец, существует потенциальный риск того, что инфицирование COVID-19 может приводить к долгосрочному снижению когнитивных способностей за счет ускорения наступления нейродегенеративной деменции. Инфекция протекает более тяжело в пожилом возрасте, и нейронные пути, предположительно вовлекаемые при распространении SARS-CoV-2 в организме, перекрываются с теми, что задействованы в наступлении болезней Паркинсона и Альцгеймера, такими как значимые для когнитивного функционирования области в медиальной височной доле. Такая перекрывающаяся региональная уязвимость может выступать в роли анатомической основы для взаимосвязи между SARS-CoV-2 и нейродегенеративной патологией, по аналогии с патологическими процессами, связанными с бета-амилоидом и тау-белком, вызываемыми другими нейротропными вирусами, такими как ВИЧ и вирус герпеса.
Необходима масштабная дальнейшая работа по выявлению механизмов и распространенности долгосрочного «когнитивного COVID». Лабораторные исследования in vivo и in vitro могут позволить оценить связь между вирусными и нейродегенеративными белками и любой потенциальный синергетический эффект в отношении синаптического и нейронного функционирования. Одновременно с этим потребуются крупномасштабные лонгитюдные эпидемиологические исследования для установления демографических, генетических и психосоциальных факторов риска когнитивных ухудшений, связанных с COVID-19, и для разграничения прямых и косвенных последствий от инфекции. Целенаправленное когнитивное тестирование с фокусом на функциях уязвимых областей головного мозга может помочь в том, чтобы провести различия между когнитивными дисфункциями, напрямую вызванными инфекцией, и дисфункциями, ассоциированными с депрессией и другими проблемами психического здоровья.
Уроки, усвоенные из первой волны пандемии, привели к улучшениям в острых клинических исходах. По мере распространения второй волны крайне важно сфокусировать внимание на последствиях от инфекции COVID-19 для долгосрочного ухудшения когнитивного функционирования и риска деменции, чтобы в перспективе облегчить их выявление и лечение с использованием фармакологических средств и стратегий системы здравоохранения.
Перевод: Суслова Ж.В. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)
Ritchie K, Chan D. The emergence of cognitive COVID. World Psychiatry. 2021;20(1):52-53
DOI:10.1002/wps.20837
Список исп. литературыСкрыть список1 . Rogers JP, Chesney E, Oliver D et al. Lancet Psychiatry 2020;7:611-27.
2. Woo MS, Malsy J, Pöttgen J et al. Brain Commun (in press).
3. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S et al. Cell 2020;181:271-80.
4. Chen R, Wang K, Yu J et al. bioRxiv 2020:030650.
5. Paterson RW, Brown RL, Benjamin L et al. Brain 2020;143:3104-20.
6. Helms J, Kremer S, Merdji H et al. N Engl J Med 2020;382:2268-70.
7. Ritchie K, Chan D, Watermeyer T. Brain Commun 2020;2:fcaa069.
8. Mikkelsen ME, Christie JD, Lanken PN et al. Am J Respir Crit Care Med 2012; 185:1307-15.