Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2021

В своей проницательной статье Lahey с соавт. ¹  обсуждают эмпирически выведенные иерархические таксономии психопатологии, которые в последние годы получили известность в психиатрических исследованиях. Это дает нам возможность поразмышлять о некоторых последствиях и будущих направлениях применения пересмотренных психиатрических классификаций в исследованиях. Авторы выдвигают на передний план влияние генетики на происходящие изменения парадигмы психиатрической нозологии. Действительно, поведенческие (семейные и близнецовые) и молекулярно-генетические исследования предоставляют одни из самых убедительных доказательств того, что биологическая предрасположенность выходит за рамки диагностических границ между расстройствами, а также границ между психопатологией и нормой ² .
Во-первых, имеется достаточно доказательств того, что генетическая предрасположенность к психическим заболеваниям непрерывно распределяется по параметрам от личностных особенностей здоровья, часто встречающихся в общей популяции (например, невротизм как личностная черта), до соответствующих клинических диагнозов (например, большого депрессивного расстройства) ³ .
Во-вторых, генетическая архитектура психопатологии, по-видимому, состоит из множества генетических влияний, которые действуют на разных уровнях специфичности в многоуровневой иерархии. Например, модели с использованием генетических локусов, идентифицированных в исследованиях полногеномных ассоциаций ( genome-wide association studies – GWAS ), обнаружили, что значительная доля геномных влияний является общей для многих психических расстройств (например, шизофрении, депрессии, синдрома дефицита внимания и гиперактивности) ^4,5 . Оставшийся риск, который является значительным по размеру, является специфичным для расстройства, что указывает на то, что генетические факторы, уникальные для узких конструкций, также играют роль в этиологии психопатологии. В целом можно сказать, что генетическая архитектоника психопатологии многомерна и иерархична. Ее соответствие одной классификационной системе – Иерархической таксономии психопатологии ( Hierarchical Taxonomy of Psychopathology – HiTOP ) – было подробно описано ранее ² .
Иерархическая структура генетического риска имеет большое значение для будущих исследований, поскольку она обеспечивает эмпирически обоснованные цели для генетических исследованиях. В частности, это способствует продвижению GWAS, которые являются ведущим подходом обнаружения генетических вариаций, связанных с психическими состояниями. В частности, GWAS, скорректированный для разных уровней специфичности на основании достоверных эмпирических данных – например, по общему фактору психопатологии или симптомов из спектра интернализации – может обнаружить больше локусов генетического риска, чем традиционные исследования по методу случай-контроль. Например, было обнаружено больше генетических вариантов, когда в качестве мишени GWAS использовался фактор «страх» более высокого порядка, по сравнению со статусом тревожного расстройства «случай-контроль» ⁶ . Однако для всесторонней проверки этой гипотезы необходимы дополнительные эмпирические исследования.
Следовательно, иерархический подход к GWAS может помочь объяснить, какие генетические эффекты являются трансдиагностическими, а какие – специфичными. Знание о специфичности идентифицированных генетических локусов имеет решающее значение для последующей характеристики нисходящих биологических процессов, а также для включения результатов GWAS в исследовательские инструменты и клиническую практику.
Одним из таких инструментов является оценка полигенного риска, которая отражает вклад генетической предрасположенности к заболеванию. Все большее количество научных исследований демонстрирует связь между полигенными оценками риска и психическими состояниями, хотя клиническая применимость этих оценок еще не установлена. Качество психиатрической оценки при проведении GWAS является основным фактором, определяющим мощность и точность получаемой оценки полигенного риска. В настоящее время установлено, что шкалы генетического риска, разработанные для одного расстройства (например, шизофрении), позволяют прогнозировать многие другие состояния и исходы (например, посттравматическое стрессовое расстройство, употребление психоактивных веществ, когнитивные способности) с небольшой специфичностью и, следовательно, поэтому потенциал этих данных для исследовательской и клинической практики пока ограничен ⁷ . Будущие GWAS иерархических и размерных конструкций могут помочь создать более надежные полигенные оценки риска.
Этот подход может быть распространен на лонгитюдные исследования продолжительности жизни, целью которых является изучение того, как генетические факторы формируют течение психопатологии с течением времени. Lahey с соат. ¹  описывают ключевые доказательства того, что измерения более высокого порядка, в частности общий фактор, очень стабильны в процессе развития. Однако возрастные различия и траектории развития иерархически организованных генетических влияний были исследованы лишь в нескольких проспективных лонгитюдных исследованиях близнецов. В целом данные свидетельствуют о том, что общие трансдиагностические генетические влияния способствуют непрерывности и сосуществованию психопатологии с течением времени ⁸ . Другими словами, стабильность развития общего фактора психопатологии, по-видимому, обусловлена преимущественно трансдиагностической генетической уязвимостью.
Одним из следствий этого открытия является то, что оценка полигенного риска, созданная специально для отражения генетического риска по отношению к общему фактору, может в будущем помочь предсказать уязвимость человека к широкому спектру хронических психических заболеваний и коморбидных состояний. Также это может помочь идентифицировать подгруппу людей с самым высоким генетическим риском рецидивирующего течения психических заболеваний с перекрестными расстройствами. Такие люди с очень высоким генетическим риском стойкой общей психопатологии могут быть выявлены на ранней стадии и стать приоритетными для программ профилактики. Генетическое влияние (трансдиагностическое, стабильное или иное) не исключает возможности эффективной профилактики и лечения.
Помимо взаимодействия с психиатрической генетикой Lahey с соавторами ¹  подчеркивают, как иерархические модели привели к новым открытиям в нейробиологии, например, путем определения паттернов изменения объема серого вещества, связанных с общим фактором. Те же принципы можно применить к другим исследованиям психиатрических биомаркеров. На сегодняшний день эта литература в основном состоит из разрозненных исследований отдельных диагностических категорий, скрывающих трансдиагностические процессы. Однако при попытке исследования перекрестных расстройств наблюдаются общие черты. Например, существует сильная корреляция между профилями транскриптомов биполярного расстройства и шизофрении, причем оба расстройства также демонстрируют значительное, хотя и меньшее, перекрытие профиля транскриптома с депрессией ⁹ . Этот паттерн перекрытия предполагает, что экспрессия генов в головном мозге может быть сопоставлена с общими и специфическими факторами психопатологии.
Точно так же многие эпигенетические, воспалительные, гормональные и метаболические биомаркеры вовлечены в исследования различных психических расстройств. Иерархический подход обеспечивает более мощный и систематический способ в этих областях для исследования, какие биологические корреляты являются общими или специфичными для расстройств, позволяя получать сигнатуры биомаркеров на разных уровнях специфичности. Важно отметить, что значительные генетические и средовые воздействия на нижних уровнях иерархии предполагают, что симптомоспецифические нижестоящие биомаркеры могут быть идентифицированы наряду с трансдиагностическими биомаркерами. Следовательно, скрининг и вмешательства могут быть разработаны для нацеливания на биологические процессы, которые кажутся общими для всех измерений психопатологии, или на процессы, уникальные для одного или подмножества измерений.
Для достижения этих целей исследования должны оценивать широкий диапазон психопатологий по всему спектру тяжести, начиная от личностных черт и заканчивая серьезными клиническими проблемами. В то время как исчерпывающая размерная мера психопатологии в настоящее время разрабатывается исследователями, связанными с моделью HiTOP, существующие инструменты могут быть объединены для оценки общих измерений и измерений более низкого порядка ² . Многие из этих мер были утверждены в кратких версиях, и их можно реализовать удаленно.
В целом, как отмечают Lahey с соавт. ¹ , иерархическая концептуализация психопатологии принесет пользу клинической практике. Это улучшение отчасти будет связано с уникальной пользой этой модели для продвижения фундаментальных и трансляционных психиатрических исследований.

Перевод: Шишковская Т.И. (Москва)
Редакция: к.м.н. Бойко А.С. (Томск)

Waszczuk M. The utility of hierarchical models of psychopathology in genetics and biomarker research. World Psychiatry. 2021;20(1):65-66.

DOI:10.1002/wps.20811