Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2021

Психотические расстройства, такие как шизофрения, часто характеризуются стойкими симптомами, снижением качества жизни и длительными периодами нетрудоспособности ¹ . За последние 30 лет было достигнуто мало успехов в области медикаментозного лечения и одновременно возрос интерес к модифицируемым факторам, которые могут определить исходы ² . Исследование Нортвик-Парка 1986 г. показало, что некоторые пациенты с психозом длительное время не получали лечение и что длительное отсутствие лечения было связано с более неблагоприятными исходами после начала лечения ³ . Впоследствии это понятие было концептуализировано как продолжительность нелеченного психоза (ПНП), который обычно считается периодом от начала психотических симптомов до начала лечения ⁴ .
Позже было высказано предположение, что психоз обладает стойким нейротоксическим эффектом, который не может быть полностью обращен вспять даже после начала лечения ⁵ . Гипотеза критического окна расширила эту концепцию, предположив, что ухудшение психотических рас стройств носит нелинейный характер, причем пик пагубных последствий психоза для долгосрочных исходов приходится на первые два года, так что этот период должен быть в центре внимания интервенции ⁶ . Эти идеи оказались крайне влиятельными, поскольку развитие служб раннего вмешательства было явно направлено на снижение ПНП ^7-9 . Чтобы оценить, как развивался интерес к концепции ПНП, мы провели поиск в базе PubMed на момент 31 июля 2020 г.,  используя термин «длительность нелеченного психоза». Результаты представлены на Рисунке 1, который показывает растущий исследовательский интерес, особенно в последние десять лет.
Многие службы обеспечения психического здоровья выделяют значительные ресурсы на раннее вмешательство при психозе, основываясь, по крайней мере частично, на предпосылке, что снижение ПНП улучшает исходы ^10-15 . Это понятие было исследовано в более чем ста исследованиях, изучающих ряд различных исходов, обобщенных в нескольких метаанализах ^16-23 . Однако из-за включения перекрывающихся выборок в различные метаанализы и различий в критериях включения, выборе исходов, стандартах отчетности и методах анализа трудно сформировать четкую иерархию доказательств.


Кроме того, данные на момент первичного осмотра (во время первого психотического эпизода, вскоре после начала заболевания или при первом контакте со специализированными службами) включали смешанные образцы первичных и уже получавших лечение участников ^16-18,22 . Таким образом, ни один из предыдущих анализов не смог изучить влияние ПНП на исходы у не леченных антипсихотиками субъектов.
В связи с этим мы провели зонтичный обзор доступных метаанализов и провели новый метаанализ случайных эффектов первичных исследований, чтобы сформировать иерархическую классификацию доказательств с целью оказать влияние на планирование и адресность мероприятий по снижению ПНП. Мы стремились ответить на два связанных вопроса: а) какова связь между ПНП и клиническими показателями на момент первой госпитализации?; б) какова связь между ПНП и исходами после лечения психоза?

МЕТОДЫ

Зонтичный обзор проводился в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные пункты отчетности для систематических обзоров и метаанализов» ( Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses – PRISMA ), а также руководствами по метаанализу наблюдательных исследований в области эпидемиологии ( MOOSE ) ^24-26 . Протокол был зарегистрирован с помощью PROSPERO 30 июня 2020 г. (№ CRD42020193673) и принят 30 августа 2020 г.

Выбор исследований

Поиск в MEDLINE, Web of Science, PsycINFO и EMBASE проводился с момента их создания до 3 сентября 2020 года без каких-либо ограничений по дате или языку для выявления метаанализов исследований, посвященных взаимосвязи между ПНП и исходами.
Мы включили метаанализы исследований пациентов с расстройствами шизофренического спектра, первым психотическим эпизодом, аффективным или неаффективным психозом, которые предоставили данные, достаточные для расчета размера эффекта для взаимосвязи между ПНП и исходами, сопоставимыми с другими исследованиями.
Мы исключили метаанализы, которые: а) прицельно рассматривали аффективные расстройства без психотических симптомов, психозы, вызванные психоактивными веществами (ПАВ), или психозы, вторичные по отношению к органическому состоянию; б) рассчитывали связь между ПНП и исходами без использования данных субъектного уровня (например, с помощью метарегрессии статистики на уровне исследования), поскольку это дает меру связи между ПНП и исходами в разных исследованиях, которая не обязательно сопоставима с эффектом в рамках исследований из-за уклонов агрегации ^27-29 . Мы исключили первичные исследования, которые: а) использовали аффективные и негативные симптомы для выявления ПНП; б) сообщали только о связи с длительностью нелеченного заболевания (ДНЗ); в) были катамнестическими исследованиями до антипсихотической эры или исследованиями, изучающими естественное течение психотических расстройств, где ни один субъект не получал терапию; г) основывались на результатах оценки симптомов опекуном или пациентом; д) имели более 10% участников с индуцированными ПАВ или органическими психозами. Критерии исключения для первичных исследований были добавлены после регистрации протокола исследования, поскольку исследования с такими дизайнами не были сопоставимы с другими включенными исследованиями, и не предполагалось, что эти дизайны будут обнаружены.
Были включены только метаанализы, доступные на английском языке, поскольку не было обнаружено систематических ошибок в метаанализах, включающих только исследования на английском языке, и большинство стран со специализированными службами раннего вмешательства, где, как ожидается, будут проводиться исследования ПНП, либо говорят по-английски, либо имеют выборки, которые были широко описаны на английском языке ³⁰ . Если первичное исследование проводилось не на английском языке, а было включено в метаанализ, опубликованный на английском языке, мы включали его, если из статьи и метаанализа можно было получить достаточные данные для анализа и оценки по критериям включения.
Процесс от отбора до включения проводился независимо двумя авторами (MO и LT), причем разногласия разрешались путем обсуждения. В стратегии поиска использовались ключевые слова (“систематический обзор” ИЛИ “метаанализ”) И (“ПНП” ИЛИ “продолжительность нелеченого психоза” ИЛИ "нелеченый психоз" ИЛИ “продолжительность нелеченого заболевания”). Списки всех включенных статей также были проверены на предмет выявления дальнейших метаанализов для включения. Два автора (MO и TW) индивидуально проверяли все включенные метаанализы и первичные исследования независимо друг от друга, чтобы оценить наличие перекрывающихся выборок, определить выбор показателей и убедиться, что первичные исследования соответствуют критериям включения, разрешая разногласия путем обсуждения.
Мы отобрали первичные исследования из идентифицированных метаанализов для двух синтезов. Чтобы ответить на наш первый вопрос, мы изучили взаимосвязь между ПНП и клиническими показателями на момент первичного осмотра. Чтобы ответить на наш второй вопрос, мы изучили взаимосвязь между ПНП и исходами при последующем наблюдении после начала лечения. Выборки могли быть включены в оба этих отдельных анализа, если имеются соответствующие данные по каждому вопросу. Кросс-секционные исследования рассматривались как часть анализа на момент первой госпитализации, если они проводились во время первого психотического эпизода. Катамнестические выборки оценивались после первого психотического эпизода или после исходного момента исследования в лонгитюдных исследованиях, независимо от продолжительности наблюдения. В тех случаях, когда предоставленная информация была недостаточной, с соответствующими авторами связывались и предлагали представить более подробную информацию.
Мы определили перекрывающиеся образцы, как это рекомендовано в руководстве Кокрейна ³¹ . Когда наблюдалось значительное перекрытие, мы предпочитали выборки, идентифицированные из метаанализов, основанных на индивидуальных данных пациентов, если они были доступны. В противном случае для анализа сохранялся только самый большой набор данных. Если перекрытие составляло менее 5%, включались обе выборки. Для катамнестических исследований, если данные для одной и той же выборки были доступны в нескольких точках наблюдения, мы предпочитали большую выборку, чтобы максимизировать размер выборки, если только размеры выборки не находились в пределах 15% друг от друга, и в этом случае мы предпочитали выборку с более длительным наблюдением.

Извлечение данных

Из каждого метаанализа мы извлекали данные, связанные с качеством исследований, и оценивали это качество с помощью контрольного списка AMSTAR2, модифицированного для наблюдательных исследований Hildebrand и соавт. ³²
Все данные были заново извлечены из каждого первичного исследования. Один автор (МО) выполнил первичное извлечение данных, и это было независимо проверено по крайней мере одним другим автором. Разногласия разрешались путем обсуждения.
Из каждого первичного исследования мы получили следующие данные: дизайн, годы и местоположение, размер выборки, характеристики пациентов, рассмотренные исходы и показатели, метод измерения ПНП, среднее/стандартное отклонение ( standard deviation – SD )/медианная ПНП, среднее/SD каждого исхода (для непрерывных исходов), статистические инструменты, используемые для анализа (включая преобразования или дихотомизацию, независимо от того, использовались они или нет), и размер эффекта. Если продолжительность психоза не была зарегистрирована, мы рассчитывали ее как возраст на момент начала исследования минус возраст на момент начала психоза.
Там, где результаты были представлены для объединенных исходов и подгрупп, мы предпочитали объединенные результаты, чтобы максимизировать размер выборки. Если результаты были представлены по нескольким различным показателям одного и того же исхода (например, исследование с использованием более чем одной шкалы для когнитивных расстройств, качества жизни или симптомов), размеры эффекта усреднялись по всем представленным показателям оценки, чтобы избежать предвзятости, связанной с избирательным предпочтением значимых результатов.
Мы предпочитали нескорректированные взаимосвязи скорректированным, если они были доступны, поскольку, хотя скорректированные взаимосвязи решают проблему искажения, между исследованиями не было согласованности в переменных, используемых для корректировки. Если были доступны только скорректированные отношения, мы извлекали их и планировали чувствительный анализ, чтобы исключить такие исследования. Там, где данные были доступны только в графическом формате, мы использовали WebPlot digitizer для их извлечения ³³ .
Мы включили все исходы, рассмотренные в первоначальных метаанализах. Поскольку нет единого мнения о том, как измерять некоторые исходы при психозе (например, ремиссию, качество жизни, общий уровень функционирования, когнитивные функции), мы проанализировали исходы так, как они были определены в первоначальных метаанализах, и не объединяли аналогичные переменные, если они были проанализированы отдельно в первоначальных обзорах, за следующими заранее оговоренными исключениями: а) если связь между ПНП и исходом была объединена в рамках первичной госпитализации и катамнестических исследований, мы разделяли их для проведения двух отдельных анализов; б) если разделение исходов или включение подгрупп позволило бы объединить различные метаанализы, которые рассматривали исходы отдельно, мы разделяли исходы или включенные подгруппы для максимизации общего объема выборки и обеспечения согласованности в определениях исходов; в) если были доступны подшкалы позитивных и/ или негативных симптомов, мы включали их отдельно, поскольку взаимосвязь между ПНП и этими показателями представляет клинический интерес.

Статистический анализ

Мы планировали проанализировать взаимосвязи, используя показатель размера эффекта, наиболее часто описываемый в первоначальных метаанализах. Однако возникла необходимость отступить от заранее определенного протокола, поскольку предыдущие синтезы объединяли показатели исходов и размеры эффектов, которые не были сопоставимы для метаанализа.
ПНП обычно имеет положительную асимметрию, так как большинство людей лечится относительно быстро, но длинный хвост людей испытывает длительный ПНП. Например, в метаанализе ³⁴ , включавшем 1391 пациента, ПНП не была распределена нормально, причем среднее значение (61,7 нед) превышало значение третьего квартиля (56 нед) из-за длинного хвоста, который простирался до 1200 нед (23 года). Таким образом, ПНП нарушает основное предположение корреляции со смешанным моментом Пирсона, которое заключается в том, что данные отбираются из лежащего в основе двумерного нормального распределения ³⁵ . Некоторые из первичных исследований ПНП используют критерий Пирсона для анализа, несмотря на нарушение этого предположения, в то время как другие используют различные статистические подходы, либо преобразуя ПНП (часто с помощью логарифмического преобразования), дихотомируя его на длинные и короткие категории, либо используя непараметрическую статистику, такую как коэффициент ранговой корреляции Спирмена.
Смещенное распределение ПНП и эти манипуляции с данными имеют важные последствия для метаанализа ³⁶ , которые не рассматривались большинством предыдущих анализов. Метаанализ корреляций Пирсона, вероятно, приведет к снижению мощности и меньшей успешности точечных и интервальных оценок ^36,37 . Корреляции Спирмена и Пирсона не следует объединять в одном и том же метаанализе ^38-40 . Размеры эффектов, основанные на логарифмически преобразованных данных, не должны сочетаться с размерами нетрансформированных эффектов в одном и том же метаанализе ³¹ . Дихотомизация может привести к потере мощности и скрыть истинную взаимосвязь между ПНП и непрерывными результатами, особенно для тех, у кого очень длинная ПНП ⁴¹ . Более того, нет единого мнения о границе, разделяющей короткую и длинную ПНП, и в первичных исследованиях, включенных в этот обзор, использовались точки отсечения в диапазоне от четырех недель до пяти лет ^42,43 .
Точечная бисериальная корреляция исследует связь между непрерывными и дихотомическими переменными ⁴⁴ . Эта корреляция может быть обнаружена, когда исследования дихотомируют ПНП на длинную/короткую, или если ПНП остается непрерывной и результат либо естественно дихотомичен (завершенное самоубийство), либо искусственно дихотомичен (высокая/низкая выраженность симптомов). При использовании обычно рекомендуемых формул для преобразования размеров эффектов именно точечная бисериальная корреляция, а не корреляция Пирсона, получается при преобразовании из средних/SD, значений t или d Коэна в семейство значений r размеров эффектов ⁴⁵ . С другой стороны, коэффициент фи представляет собой корреляцию между двумя дихотомическими исходами ⁴⁴ , возникающими, когда ПНП был дихотомизирован и результат либо искусственно, либо естественно дихотомичен. При использовании общих формул для преобразования статистики c ²  в корреляции получается корреляция фи ⁴⁶ . Точечная бисериальная корреляция и коэффициенты корреляции фи, полученные путем преобразования искусственно дихотомизированных данных, не сопоставимы с корреляциями со смещением момента Пирсона и не должны объединяться в одном и тех же метаанализах ⁴⁴ . Другой показатель, коэффициент бисериальной корреляции, оценивает лежащую в одних непрерывную связь между непрерывной переменной и искусственно дихотомизированной переменной и может быть объединен с корреляцией Пирсона для целей метаанализа ⁴⁴ . Точечная бисериальная корреляция, рассчитанная на основе искусственно дихотомированных данных, всегда составляет менее 80% бисериальной корреляции ⁴⁷ .
Чтобы решить все эти проблемы, мы проанализировали непрерывные результаты, используя формулы, предложенные Souverein и соавт. ⁴⁸  для преобразования корреляций Пирсона, ранговых корреляций Спирмена, логарифмически преобразованных корреляций и регрессионных beta-значений в едининственную сопоставимую меру размера эффекта – коэффициент регрессии между логарифмической ПНП и логарифмическим исходом (LogBetaXY). Мы также рассчитали выборочную дисперсию LogBetaXY в соответствии с рекомендациями Souverein b и соавт. ⁴⁸  Этот подход требовал, чтобы сообщались среднее арифметическое и SD как для ПНП, так и для исхода. Если средние арифметические и SD сообщались отдельно по подгруппам, то мы рассчитывали объединенное среднее значение/SD по стандартным формулам ³¹ . Если вместо средних/SD сообщались диапазоны, медианы или интерквартильные диапазоны, мы использовали формулы Souverein и соавт. для оценки логарифмического среднего и логарифмического SD ⁴⁸ . Если не было сообщено никаких данных относительно среднего значения или SD, мы применяли эти данные, ссылаясь на другие публикации, описывающие ту же выборку, или, если они отсутствовали, использовали результаты аналогичных исследований. Если сопоставимых данных для вменения не было, мы исключали эти исследования.
Вышеприведенный подход предполагает, что натуральный логарифм ПНП и натуральный логарифм исхода имеют двумерное нормальное распределение, что позволяет соотношению между ПНП и исходом быть линейным по естественной шкале, монотонно выпуклым или монотонно вогнутым ⁴⁸ . Поддержка этого предположения о распределении исходит из метаанализа ¹⁸ , демонстрирующего монотонную вогнутую связь между ПНП и негативными симптомами, и первичного исследования ⁴⁹ , документирующего аналогичную связь между ПНП и суммарными и субшкальными баллами шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS). Благодаря двойному логарифмическому преобразованию мера размера эффекта (beta) представляет собой разницу между натурально логарифмически преобразованным прогнозируемым значением исхода для каждой единичной разницы в натурально логарифмически преобразованном значении ПНП ⁵⁰ . Таким образом, общая beta, равная 0,1, означает, что для каждого удвоения ПНП прогнозируемая разница в исходе составляет 2 beta (20,1=1,07 или 7%) ⁵¹ .
Когда ПНП или исход были искусственно дихотомизированы, мы использовали формулы Jacobs-Viechtbauer ⁴⁴  для получения коэффициента бисериальной корреляции. Затем этот коэффициент был использован для расчета оценки LogBetaXY с использованием вышеупомянутых формул. Его выборочная дисперсия была оценена путем перестановки формул для выборочной дисперсии LogBetaXY с методом аппроксимации Сопера для выборочной дисперсии коэффициента бисериальной корреляции, описанного Jacobs и Viechtbauer ⁴⁴ . Выборочная дисперсия, полученная из бисериальной корреляции, больше, чем дисперсия, полученная из корреляции по смещенным моментам, отражала лежащую в основе неопределенность, связанную с конверсией ⁴⁴ .
Все расчеты выполнялись в Microsoft Excel, Version 16. Все непрерывные данные выражены таким образом, что отрицательное значение указывает на связь между ПНП и более неблагоприятным исходом (например, более выраженные симптомы, низкий уровень функционирования, меньшее снижение интенсивности симптомов).
Для категориальных исходов мы создали меры размера эффекта, используя отношение шансов ( odds ratio – OR ). Если сообщалось о точечной бисериальной корреляции, то мы рассчитывали OR по стандартным формулам ⁴⁵ . Там, где были представлены или могли быть построены таблицы 2¥2, мы рассчитали OR и его выборочную дисперсию по стандартным формулам ⁵² . Когда средние значения/SD ПНП были сообщены на уровне дихотомического исхода, мы рассчитали размер эффекта d Коэна, а затем преобразовали его в (log) OR и его стандартное отклонение с использованием стандартных формул ⁴⁵ . Для нескольких исследований, в которых сообщалось о соотношениях рисков, мы оценили OR с использованием ранее предложенных формул ⁵³ . Все категориальные данные представлены таким образом, что значение OR выше 1 указывает на связь между ПНП и более неблагоприятным исходом.
Конечное значение и изменение корреляций не были объединены в одном анализе, включая синтез ответа на лечение с ремиссией. Показатели размера эффекта для истинно бинарных исходов, искусственно дихотомированных исходов и непрерывных исходов не были объединены в одном и том же метаанализе. Логарифмически преобразованные и непреобразованное размеры эффектов не были объединены в одном и том же метаанализе. Были исключены исследования, в которых невозможно было рассчитать сопоставимую меру эффекта и меру результата. Мы проводили метаанализ только тогда, когда было более трех исследований.

Метаанализ случайных эффектов

Данные были проанализированы с помощью пакета metafor в R для расчета значения p для случайных эффектов, размера эффекта, доверительного интервала, гетерогенности (I ² ) и интервала прогнозирования для каждого исхода ⁵⁴ . Модели случайных эффектов были использованы, поскольку мы ожидали значительной гетерогенности в определениях и значениях ПНП, определениях результатов и характеристиках выборки. Там, где имелись две подвыборки из одного и того же исследования, сообщающего о размерах эффектов, подвыборки сначала объединялись с использованием метаанализа фиксированных эффектов ³¹ . Если значимые взаимосвязи сообщались только для одной подвыборки или исхода, без каких-либо комментариев к результатам в другой подвыборке (-ах), то предполагалось, что другая подвыборка (-и) имеет размер эффекта 0, чтобы быть консервативной.
Мы провели тест Эггера для эффектов небольших исследования ⁵⁵ . Значение р <0,10 в сочетании с более консервативным эффектом в самом крупном исследовании, чем в метаанализе случайных эффектов, было сочтено доказательством небольших эффектов исследования, как и в предыдущих зонтичных обзорах ⁵⁶ . Когда тест Эггера был достоверным, мы использовали процедуру обрезки и заполнения Duval и Tweedie для оценки истинных эффектов, контролирующих любые обнаруженные смещения ⁵⁷ .
Смещение избыточной значимости было рассчитано с использованием теста Ioannadis и Trikalinos ⁵⁸ . С помощью пакета metaviz в R мы оценили мощность каждого исследования, используя нецентральное распределение значения p ⁵⁹ . Сумма всех оценок мощности дает ожидаемое количество значимых наборов данных. Затем фактическое наблюдаемое число статистически значимых наборов данных сравнивается с ожидаемым числом с помощью теста на основе ¥2. Значимость оценивалась при двустороннем р <0,10 при наблюдаемом > ожидаемом, как и в предыдущих зонтичных обзорах ⁵⁶ .
Для получения значимых результатов мы также провели анализ “file-drawer”, где рассчитали количество надежных исследований, которые должны были бы быть добавлены к наблюдаемому набору результатов, чтобы уменьшить значение р , связанное со средневзвешенным размером эффекта случайных эффектов, до 0,05 ⁶⁰ .
Мы применяли следующие критерии для оценки уровня доказательств ассоциации между ПНП и исходами, как и в предыдущих зонтичных обзорах ⁵⁶ : а) убедительный (класс I): метаанализ на основе размера выборки >1,000, результаты показывают значимость при р <10 ^-6 , I ² <50%, 95% интервал прогнозирования не включает ноль, нет эффектов небольших исследований, нет погрешности избыточной значимости; б) высокоправдоподобный  (класс II): N>1,000, р <10 ^-6 , большое исследование со статистически значимым результатом, критерии I-II класса не соблюдаются; в) правдоподобный (класс III): N>1,000, р <10 ^-3 , критерии I-II класса не соблюдены; г) слабый (класс IV): р <0,05 и критерии класса I–III не выполнены; е) недостоверное: р >0,05.

Выбросы, оценка гетерогенности, метарегрессия, анализ чувствительности и подгрупп

Мы использовали вышеприведенное программное обеспечение для проведения анализа с выбросами и без них, определяемыми как исследования, доверительный интервал размера эффекта которых не перекрывался с доверительным интервалом размера объединенного эффекта ⁶¹ . Мы рассчитали I ²  и Q Кокрейна для проверки гетерогенности исследуемых эффектов.
Метарегрессия требовала как минимум десяти полных точек данных для непрерывных переменных и четырех исследований на подгруппу для категориальных переменных, чтобы обеспечить достаточную мощность ²⁹ . Значения р  для метарегрессии были скорректированы с помощью процедуры Benjamini-Hochberg с частотой ложных открытий ( false discovery rate – FDR ) 5% ⁶² .
Для целей метарегрессии стартовая точка ПНП, конечная точка ПНП и предыдущее воздействие антипсихотиков были распределены по категориям, чтобы определить, влияют ли они на эффекты. Выборки были классифицированы на антипсихотически наивные (все участники не получали антипсихотическое лечение при -вступлении в исследование), минимальное антипсихотическое лечение (все участники получали антипсихотическое лечение менее одного месяца, или более 75% участников были антипсихотически наивны, а остальные имели менее 3 мес антипсихотического лечения при вступлении в исследование) и значительно антипсихотическое лечение (более 1 мес антипсихотического лечения при вступлении в исследование или показатели первого представления были зарегистрирована в конце первой госпитализации или после нее) ⁶³ . Если продолжительность предшествующего лечения была неясной, выборки были отнесены в группу значительного антипсихотического лечения, если большинство участников подвергались воздействию антипсихотиков, и в минимальную группу, если большинство не получали антипсихотики. Исследования, в которых предыдущее воздействие антипсихотиков было неясным, были исключены из этого анализа.
Определения начала ПНП и конечных точек ПНП варьировались в разных исследованиях. Мы адаптировали критерии, использованные Oliver и соавт. ⁶⁴ , чтобы определить начало ПНП либо как начало первого когда-либо возобновлялвшегося психотического симптома, либо как точку, в которой психотические симптомы соответствуют четко определенному порогу (либо выше отсечки на PANSS, описание “четких” или “явных” психотических симптомов либо непрерывных психотических симптомов в течение заданного периода времени). Мы не учитывали разницу между различными используемыми пороговыми значениями симптомов, тяжести или продолжительности. Конечные точки ПНП были классифицированы как начало антипсихотического лечения, первая госпитализация, первый контакт с медицинскими службами или включение в исследование, а также конечные точки, требующие либо ответа на лечение, либо определенной продолжительности лечения (например, 4-недельная антипсихотическая терапия).
Метарегрессия была предпринята после исключения части исследований, как это было определено выше. Такой анализ нацелен проверить, существует ли взаимосвязь между годом публикации, шкалой, используемой для оценки показателей исхода, длительностью наблюдения и долей выбывших (для катамнестических исследований), пациентов с диагнозом шизофрении (или, отдельно, долей с диагнозом расстройств шизофренического спектра при недостатке исследований, сообщавших о доле пациентов с шизофренией), средним возрастом, средней продолжительностью психоза, гендерным составом, средней ПНП, начальной точкой ПНП, конечной точкой ПНП, статистическими инструментами, используемыми для расчета размера эффекта.
Там, где размеры выборки позволяли, мы проводили анализ подгрупп среди испытуемых, которые не получали антипсихотики при включении в исследование (в первом презентационном анализе), и в исследованиях, исключающих пациентов с аффективным психозом. Мы провели плановый анализ чувствительности, удалив исследования, которые обеспечивали скорректированные отношения, те, где данные были внесены из других выборок, и те, которые включали любых участников с индуцированным ПАВ или органическим психозом. Для катамнестических исследований анализ подгрупп проводился только в проспективных исследованиях по переменным I–III классов


РЕЗУЛЬТАТЫ

Включенные исследования

Систематический поиск выявил 149 уникальных метаанализов (Рисунок 2). Две дополнительные статьи были идентифицированы благодаря ссылкам во включенных работах. Из них тринадцать метаанализов соответствовали критериям включения. Полный список исключенных исследований с указанием причин исключения приводится в дополнительной информации.
В Таблице 1 обобщены включенные метаанализы с их недостатками и другими методологическими соображениями. На основе этих метаанализов мы выявили 129 сообщений о неперекрывающихся первичных исследованиях для включения в исследование с общим объемом выборки
25 657 пациентов. Некоторые исследования появились в многочисленных метаанализах; они были закодированы как идентифицированные из самого последнего метаанализа. Перечень включенных первичных исследований приводится в дополнительной информации.





Определения исходов

Как было заранее оговорено, мы избегали переопределения исходов, насколько это было возможно. Однако существовали расхождения между метаанализами по определениям некоторых исходов, некоторые метаанализы объединяли показатели эффектов и исходы, которые не были сопоставимы. Мы определили общее, социальное и профессиональное функционирование, как в Santesteban-Echarri и соавт. ²⁰ , рецидив, как в Alvarez-Jimenez и соавт. ⁶⁷ , общую психопатологию, как в Perkins и соавт. ¹⁷ , и ремиссию – как в Marshall и соавт. ¹⁶ . Мы провели анализ подгрупп исследований, которые определяли ремиссию, как в Penttila и соавт. ¹⁹ , используя операционализированные консенсусные критерии Andreasen и соавт. ⁷⁰ . Мы объединили насилие и серьезное насилие в одну категорию, поскольку после исключения одного исследования по серьезному насилию, которое измеряло ДУЗ, осталось только два исследования, оценивающих серьезное насилие, и оба были подгрупповыми анализами в исследованиях, также оценивающих насилие.



Госпитализация была единственным исходом, не определенным ни в одном из предыдущих метаанализов. Некоторые исследования, которые были включены в “стационарное лечение” в Penttila и соавт. ¹⁹ , были повторно классифицированы как оценка рецидива для соответствия с Alvarez-Jimenez и соавт. ⁶⁷ , а остальные исследования измеряли либо продолжительность госпитализации, либо количество госпитализаций. Мы рассматривали эти два исхода отдельно, поскольку они измеряли различные базовые конструкции.

Связь между ПНП и клиническими переменными на момент первой госпитализации

Взаимосвязь между ПНП и клиническими переменными на момент первой госпитализации суммируется в Таблице 2, а также на Рисунке 3 для непрерывных переменных и на Рисунке 4 для категориальных переменных. На момент первой госпитализации наблюдались правдоподобные (класс III) доказательства связи между большей ПНП и более выраженными негативными симптомами и большим риском имеющегося самоповреждения, а также слабые (класс IV) доказательства связи между большей ПНП и более низким качеством жизни. Не было никакой существенной связи между ПНП и позитивными симптомами, уровнем когнитивного функционирования, общего функционирования, общей психопатологией, риском насилия и злоупотреблением каннабисом, алкоголем или другими ПАВ на момент первичного осмотра.
Были получены доказательства значительной предвзятости публикаций и эффектов малых исследований для негативных симптомов (тест Эггера р =0,045). Не было никаких свидетельств значительного смещения публикации, избыточного смещения значимости или эффектов небольших исследований для других значимых переменных (тест Эггера р =0,24 для преднамеренного самоповреждения, р =0,49 для качества жизни). Используя метод обрезки и заполнения, никакие исследования не были приписаны с правой стороны для негативных симптомов. Анализ «File-drawer» показал, что значимые результаты для преднамеренного самоповреждения и негативных симптомов потребуют 30 и 559 отсутствующих исследований соответственно, с размером эффекта 0, чтобы свести на нет их статистическую значимость. Общий результат случайных эффектов для анализа качества жизни был незначительно значимым, и, соответственно, потребовалось бы только одно исследование, чтобы отрицать его значимость.
Не было выявлено статистически значимых доказательств гетерогенности в анализе злоупотребления каннабисом, алкоголем и ПАВ, уровня когнитивного функционирования, преднамеренного самоповреждения или общего функционального состояния. Мы столкнулись с существенной гетерогенностью негативных симптомов, качества жизни, насилия, общей психопатологии и позитивных симптомов (все значения р <0,0001) (см. Таблицу 2).
Удаление выбросов привело к различному снижению гетерогенности, вызвав абсолютное снижение I ²  между 17 и 30% для негативных симптомов, качества жизни и позитивных симптомов, при этом снижение на 3% наблюдалось в отношении общей психопатологии. После удаления выбросов статистически значимый результат не изменился со значимого на несущественный. Напротив, все классы доказательств остались прежними, за исключением качества жизни, которое возросло с IV класса до III класса из-за снижения значения случайных эффектов р .



Метарегрессия была проведена для изучения остаточной гетерогенности во взаимосвязи между ПНП и негативными симптомами, качеством жизни и позитивными симптомами. Для негативных симптомов год публикации и определение конечной точки ПНП были значимыми предикторами после коррекции Benjamini-Hochberg со скорректированным по FDR значением p  0,039 и 0,001 соответственно. Исследования, опубликованные совсем недавно, показали меньшую связь между ПНП и негативными симптомами (интерсепт=-12,5845, beta=0,0064, остаточный I ² =59%). Исследования, в которых госпитализация использовалась в качестве конечной точки для ПНП, показали больший размер эффекта для взаимосвязи между ПНП и негативными симптомами (beta=-0,11) по сравнению с теми, которые использовали адекватное лечение (beta=-0,02) или начало лечения (beta=-0,05). После включения конечной точки ПНП в модель случайных эффектов достоверной остаточной гетерогенности в анализе отрицательных симптомов не было (I ² =27%, р >0,05).
Используя метарегрессию, мы не нашли никаких переменных-модераторов, объясняющих оставшуюся гетерогенность после удаления выбросов в качестве жизни (I ² =77%, р =0,0001) или позитивных симптомов (I ² =59%, р =0,02). Эти анализы были лимитированы, поскольку из-за ограничений по размеру выборки мы смогли изучить только влияние трех переменных-модераторов на позитивные симптомы и одной – на качество жизни. Хотя в анализе насилия также была существенная необъяснимая гетерогенность (I ² =85%), не было никаких выбросов и было слишком мало точек данных для метарегрессии по этой переменной и для общей психопатологии (I ² =81% после удаления выбросов).
В большинстве случаев чувствительный анализ, который исключал выборки, включавшие участников с аффективным психозом, не оказывал заметного влияния на гетерогенность. Исключение составляли злоупотребление алкоголем и ПАВ, где I ²  снизился с 32% до 0%, и преднамеренное самоповреждение, где I ²  увеличился с 0% до 56%. Удаление исследований, включавших пациентов с аффективным психозом, также не повлияло на класс доказательств для большинства анализов.




Однако при анализе негативных симптомов удаление восьми выборок, включавших участников с аффективным психозом, уменьшило класс доказательств с III до IV из-за увеличения значения р  случайных эффектов с 3,6×10 ^-5  до 0,003. Для преднамеренного самоповреждения и качества жизни удаление этих образцов уменьшило класс доказательств с III и IV, соответственно, до незначимого, поскольку значение р  случайных эффектов стало >0,05.
Также не было выявлено заметного влияния на гетерогенность, когда мы удалили небольшое количество выборок, включавших участников с индуцированными ПАВ психозами (до 10%), из анализа негативных симптомов, качества жизни, преднамеренного самоповреждения, уровня когнитивного функционирования, насилия и злоупотребления ПАВ, кроме того, что связь между ПНП и качеством жизни снизилась с IV класса до незначимой, поскольку значение случайных эффектов p  стало 0,10. Включение скорректированных размеров эффекта и добавление средней/SD ПНП и/или результата из других выборок не оказало никакого влияния на классы доказательств и минимально повлияло на гетерогенность для всех анализов.
Мы провели подгрупповые анализы антипсихотически наивных субъектов, где были доступны данные. Мы обнаружили абсолютное снижение I ²  на 23% для связи между ПНП и негативными симптомами после удаления пациентов, которые ранее получали какое-либо антипсихотическое лечение, и результаты оставались статистически значимыми.



Взаимосвязь между ПНП и исходами при катамнестическом наблюдении

Взаимосвязь между ПНП и исходами при катамнестическом наблюдении кратко представлена в Таблице 3, а также на Рисунке 5 для непрерывных исходов и на Рисунке 6 для категориальных исходов.
Мы обнаружили высокоправдоподобные  (класс II) доказательства взаимосвязи между более длительной ПНП и более выраженными негативными симптомами, позитивными симптомами и более низкой вероятностью ремиссии при катамнестическом наблюдении. Мы обнаружили правдоподобные (класс III) доказательства взаимосвязи между более длительной ПНП и более тяжелой общей психопатологией и более низким уровнем общего функционального исхода при последующем наблюдении. Имелись слабые (класс IV) доказательства связи между более длительным ПНП и более низким уровнем социального и профессионального функционирования, качества жизни и меньшим снижением общих симптомов при последующем наблюдении. В катамнестических исследованиях не было обнаружено значимой связи между ПНП и риском рецидива, риском преднамеренного самоповреждения, когнитивными нарушениями, длительностью госпитализаций и количеством госпитализаций.
Тест Эггера был статистически значимым с достоверностью эффектов малых исследований для анализа позитивных симптомов ( р =0,025), ремиссии ( р <0,001) и количества госпитализаций ( р <0,001). Используя метод обрезки и заполнения, ни одно исследование не было приписано с правой стороны для позитивных симптомов или количества госпитализаций. Семь исследований были отнесены на левую сторону в анализе ремиссии; класс доказательств остался неизменным. Анализ «File-drawer» показал, что для аннулирования результатов анализа негативных симптомов потребуется более 1650 нулевых исследований, в то время как незначительно значимые результаты для профессионального функционирования, снижения общих симптомов и качества жизни потребуют только одно нулевое исследование.
При последующем наблюдении не было обнаружено статистических доказательств гетерогенности в анализе социального функционирования, профессионального функционирования или умышленного самоповреждения. В общей оценке когнитивных функций наблюдалась умеренная гетерогенность ( р =0,01). Мы столкнулись с умеренной или существенной гетерогенностью негативных симптомов, позитивных симптомов, ремиссии, общего функционального исхода, общей психопатологии, снижения общих симптомов, качества жизни, рецидива и количества госпитализаций (все р <0,0001).
Удаление выбросов привело к значительному (21–64%) абсолютному снижению I ²  для негативных симптомов, рецидива, качества жизни, общего функционального исхода и ремиссии. Наблюдалось меньшее снижение (на 5–12%) гетерогенности позитивных симптомов и уровня общей психопатологии. Большинство результатов были минимально затронуты удалением выбросов: ни один из результатов не перешел от значимых к незначимым, хотя ремиссии сократились из класса II в класс III за счет удаления значимого крупного исследования, несмотря на значительное снижение значения p  случайных эффектов (3¥10 ^-9  до 2¥10 ^-19 ). Общая психопатология, общий функциональный исход и качество жизни увеличили класс доказательств (с III до II, III до II и IV до III соответственно) после удаления выбросов из-за снижения значений p случайных эффектов.
Там, где размеры выборки позволяли, проводилась метарегрессия для исходов с умеренной или существенной гетерогенностью, остающейся после удаления выбросов. Было недостаточно доступных данных для изучения остаточной гетерогенности качества жизни, рецидива, снижения общей симптоматики, общей оценки когнитивных функций и исходов госпитализации. Что касается позитивных симптомов, то ни один потенциальный модератор не пережил коррекции FDR. Для негативных симптомов процент выбывших из исследования (скорректированный р =0,035) пережил коррекцию FDR. Исследования, в которых меньше испытуемых выбыло для последующего наблюдения (интерсепт=-0,1364, beta=0,2247, остаточный I ² =44%), показали более широкие связи между ПНП и негативными симптомами. Для общей психопатологии процент испытуемых с шизофренией (скорректированный р =0,0003) и процент выбывших (скорректированный р =0,044) пережили коррекцию Benjamini-Hochberg. Исследования с большей долей пациентов с шизофренией (интерсепт=-0,0260, beta=-0,1530, остаточной и I ² =36%) и исследования, где меньше исследуемых выбыло из наблюдения (интерсепт=-0,1819, beta=0,2658, остаточной и I ² =42%), показали более значимые взаимосвязи между ПНП и общей психопатологией.
Для уровня общего функционирования определение конечной точки ПНП смягчало наблюдаемые эффекты. Исследования, которые использовали начало антипсихотического лечения в качестве конечной точки для ПНП, сообщили о более значительных эффектах, чем те, которые использовали адекватное антипсихотическое лечение (скорректированный р =0,022; beta=-0,06 для исследований, использующих адекватное лечение, beta=-0,11 для исследований, использующих начало лечения). Статистически значимой гетерогенности после включения определения конечной точки ПНП в модель не было (I ² =0%, р =0,44).
Для большинства исходов анализ чувствительности, исключавший выборки участников с аффективным психозом, не оказывал заметного влияния на гетерогенность. Исключение составили качество жизни и ремиссия, где I ²  снизился на 51% и 59% соответственно. Для позитивных симптомов удаление этих образцов уменьшило класс доказательств со II до III за счет увеличения значения р случайных эффектов с 5¥10 ^-8  до 4¥10 ^-5 . Никакого влияния на класс доказательств для любого другого анализа не было. Была одна выборка, которая включала людей с индуцированным ПАВ психозом в каждый из анализов социального функционирования, ремиссии и общего функционирования. Удаление этой выборки не оказало заметного влияния на результаты. Ограничение анализа исследований, изучающих ремиссию, теми, которые используют операционализированные критерии Andreasen и соавт. ⁷⁰ , уменьшило класс доказательств со II до IV из-за увеличения значения р случайных эффектов.
Добавление среднего значения/SD ПНП и/или исходов других выборок не оказали никакого влияния на класс доказательств и незначительно повлияли на гетерогенность в большинстве анализов. Однако для общей психопатологии удаление исследований, в которых были вменены данные, уменьшило I ²  на 20% и класс доказательств с III до IV из-за уменьшения размера выборки ниже порога III класса в 1000, хотя значение p  было более значительным. В целом результаты были аналогичны при удалении исследований, в которых рассчитывались скорректированные размеры эффекта, и большинство анализов оставались в том же классе доказательств. Исключением был показатель ремиссии, где гетерогенность снизилась до 0%, а класс доказательств снизился со II до III, несмотря на более значимое общее значение р , из-за исключения самого крупного исследования.
Для исходов, оцениваемых по классу I–III, 85–95% исследований были проспективными. Ограничение анализа этими проспективными исследованиями не привело ни к каким изменениям в классах доказательств и существенно не изменило гетерогенность.
 
ОБСУЖДЕНИЕ

Выводы и сравнение с предыдущими исследованиями

Мы обнаружили весьма убедительные доказательства связи между более длительной ПНП и более выраженными позитивными, негативными симптомами и более низкими шансами ремиссии при последующем наблюдении, а также убедительные доказательства связи между более длительной ПНП и более выраженной общей психопатологией и более низким уровнем общего функционирования при последующем наблюдении. Более 85% исследований были проспективными, и все эти результаты были воспроизведены в анализе подгрупп, ограниченном проспективными исследованиями, что указывает на то, что они вряд ли будут затронуты предвзятостью отчетности.
Были также обнаружены правдоподобные доказательства связи между более длительной ПНП и более выраженными негативными симптомами и более высокой вероятностью имеющегося самоповреждения на момент первой госпитализации. Связь между ПНП и негативными симптомами при первичном осмотре была также очевидна при анализе подгрупп пациентов, не принимавших антипсихотики.
Имелись слабые доказательства связи между большей ПНП и более низким качеством жизни при первичном осмотре и при последующем наблюдении, а также слабые доказательства связи между большей ПНП и более низкими шансами ремиссии с использованием операционализированных критериев Andreasen и соавт., меньшим снижением общих симптомов, более низким уровнем социального и профессионального функционирования при последующем наблюдении.
Не было обнаружено связи между ПНП и когнитивными функциями, насилием, общей психопатологией, общим функционированием, позитивными симптомами на момент первой госпитализации, а также между ПНП и когнитивными функциями, рецидивами, госпитализациями или умышленным самоповреждением при последующем наблюдении.
Наши данные расширяют предыдущие обзоры, посвященные ПНП, рассматривая все данные метаанализов вместе и создавая четкую иерархию доказательств. Кроме того, мы представляем первый метаанализ взаимосвязи между ПНП и исходами у пациентов, не получавших лечение антипсихотиками.
Таблица 3 показывает, что каждое удвоение ПНП предсказывает на 8–12% более тяжелые симптомы и на 3–8% более неблагоприятные функциональные исходы. Таким образом, увеличение ПНП с 1 недели до 4 нед связано с более чем на 20% более тяжелыми симптомами, если взаимосвязь линейна (в соответствии с тем, как она аппроксимируется для коротких ПНП) ^18,49 . Это клинически значимое увеличение. Множество программ были разработаны во всем мире с целью снижения ПНП, и наш обзор поддерживает этот подход, указывая, что ПНП является важным прогностическим фактором.
Примечательно, что наибольший размер эффекта при последующем наблюдении был обнаружен между ПНП и тяжестью позитивных симптомов. Это говорит о том, что механизм, лежащий в основе позитивных симптомов, может быть центральным во взаимосвязи между ПНП и исходами. Считается, что дофаминергическая дисфункция полосатого тела лежит в основе развития психоза ^71,72 , и была выдвинута гипотеза, что психоз обеспечивает обратную связь в регуляции дофаминовых нейронов, вызывая дальнейшую дисрегуляцию ^73,74 . Таким образом, большая ПНП может привести к продолжающемуся прогрессированию дофаминергической дисфункции, что делает систему менее чувствительной к антагонизму D ₂ -рецепторов при начале антипсихотического лечения ⁷⁵ . Однако эта модель не объясняет более тяжелых негативных симптомов на момент первой госпитализации, и мы не обнаружили связи между ПНП и тяжестью позитивных симптомов при первой госпитализации, что было бы ожидаемо, если бы существовала петля обратной связи. Кроме того, пока неясно, связан ли нелеченный психоз с другими нейробиологическими изменениями, такими как более низкие уровни синаптических маркеров ^76,77 .
Есть несколько точек расхождения с предыдущими метаанализами. Мы обнаружили слабую связь между ПНП и профессиональным функционированием при последующем наблюдении, в отличие от Penttila и соавт. ¹⁹  и Santesteban-Echarri и соавт. ²⁰  Пенттила и и соавт. ¹⁹  рассматривали широкую категорию профессионального функционирования, которая включала оценки этого функционирования по рейтинговым шкалам, показателям реальных исходов (например, недели работы или пенсии по инвалидности) и бинарные оценки хорошего или плохого профессионального результата на основании впечатления клинициста. Учитывая, что эти оценки приводят к измерениям размера эффекта, которые не должны быть объединены в метаанализе, и нацелены на различные базовые конструкции, неудивительно, что их результаты отличаются от данных нашего анализа. Соответственно, мы не обнаружили существенной гетерогенности в нашем анализе, в то время как у Penttila и соавт. ¹⁹  наблюдалась умеренная гетерогенность. Мы определили профессиональное функционирование в соответствии с Santesteban-Echarri и соавт. ²⁰ ; расхождение с нашими выводами, вероятно, связано с включением в их анализ исследования ⁷⁸ , которое мы исключили, поскольку выборка перекрывалась с выборкой другого более крупного включенного исследования.
Обнаружение нами связи между большей ПНП и более выраженными негативными симптомами при первом контакте с медицинской помощью контрастирует с Marshall и соавт. ¹⁶  и Farooq и соавт. ⁶⁵ , но согласуется с двумя более крупными метаанализами ^17,18 . Аналогично, наш вывод об отсутствии связи между ПНП и позитивными симптомами на момент первой госпитализации противоречит выводам Farooq и соавт. ⁶⁵ , но согласуется с другими более крупными метаанализами, которые не ограничивали критерии включения странами с низким и средним доходом ^16-18 .
Мы не обнаружили никакой связи между ПНП и риском предшествующего насилия при первом контакте с лечением, в отличие от анализа, проведенного Ларгом и Нильсеном ⁶⁶ . Это может быть объяснено единицей ошибки анализа в этой статье, где два различных результата, исходящих от одних и тех же участников (риск насилия и риск серьезного насилия), объединяются в метаанализе случайных эффектов, как если бы они были независимыми мерами.

Сильные стороны и ограничения

Наше исследование имеет несколько сильных сторон, таких как обеспечение всестороннего анализа взаимосвязи между ПНП и клиническими исходами, а также создание четкой иерархии доказательств. Мы проводили извлечение данных не только из метаанализов, как это обычно делается в зонтичных обзорах исследований, но и из самих первичных исследований, чтобы решить проблемы ненормально распределенных данных, различной отчетности статистических тестов и объединения преобразованных и непреобразованных размеров эффектов, которые не рассматривались во многих предыдущих метаанализах.
В отличие от предыдущих анализов, мы использовали сопоставимые категории исходов и размеров эффектов. Хотя используемые формулы требовали некоторого ввода данных, что может привести к ошибке или смещению в оценке размеров эффекта, мы считаем этот подход предпочтительным по сравнению с исключением соответствующих исследований. Анализ чувствительности показал, что наши результаты были устойчивы к этим вводам данных, поскольку после исключения исследований, в которых данные были внесены, результаты не менялись от значимых к незначимым, и не было никаких существенных изменений в гетерогенности. Более того, мы исследовали эффекты ПНП у антипсихотически наивных пациентов и впервые показали, что различные определения конечной точки ПНП влияют на некоторые наблюдаемые эффекты.
Мы столкнулись со значительной гетерогенностью в наших анализах. Однако мы использовали модель случайных эффектов, устойчивую к гетерогенности ²⁹ . Наиболее сопоставимый предыдущий метаанализ ¹⁹  также выявил умеренную или существенную гетерогенность. Гетерогенность, с которой мы столкнулись, была больше, что неудивительно, поскольку мы включали больше исследований, в том числе исследования независимо от продолжительности наблюдения, предпочитали объединенные результаты, а не только результаты по расстройствам шизофренического спектра, в том случае, если оба были доступны, и не ставили никаких ограничений на процент пациентов с шизофренией в наших критериях включения.
Все статистически значимые результаты оставались значимыми после удаления выбросов. За исключением показателя ремиссии, когда класс доказательств был снижен со II до III (хотя и со все еще очень значимым значением р  2¥10 ^-19 ), все классы доказательств значимых результатов оставались либо неизменными, либо увеличивались после удаления выбросов.
В то время как наши дальнейшие анализы выявили ряд потенциальных факторов, способствующих гетерогенности, существенная гетерогенность сохранялась у показателя качества жизни на момент первой госпитализации, а также в выраженности позитивных симптомов и снижении общих симптомов, которые мы не смогли объяснить. Эта остаточная гетерогенность может отражать различия в дизайне исследования, учреждениях, исходах и критериях включения.
Мы выявили важные методологические проблемы в предыдущих метаанализах. Двенадцать из них имели критические недостатки в своей стратегии систематического поиска, ни один из них не был предварительно зарегистрирован и только 50% выполняли как отбор исследований, так и извлечение данных независимо в двух экземплярах. Мы попытались максимально смягчить эти недостатки в нашем собственном метаанализе, предварительно зарегистрировав его, проведя все извлечение данных и отбор исследований в двух экземплярах и извлекая все данные из первичных исследований, чтобы обеспечить точность извлечения данных. Однако, как и в случае любого другого метаанализа и зонтичного обзора, мы были ограничены в некоторой степени методологическими недостатками первичных исследований и метаанализов, которые мы включили.
Мы полагались на включенный метаанализ для выявления первичных исследований, и поэтому возможно, что некоторые исследования были пропущены. Однако наш анализ “file-drawer” показал, что понадобятся 559–1667 нулевых исследований, чтобы свести на нет значительные взаимосвязи, которые мы наблюдали в оба момента времени между ПНП и негативными симптомами, что указывает на надежность результатов, хотя мы также обнаружили, что некоторые другие результаты могут быть чувствительны к будущим нулевым исследованиям. Мы заметили, что скорректированные размеры эффектов модерируют влияние некоторых переменных, подчеркивая необходимость учета этого аспекта в будущих метаанализах ПНП.
Чтобы быть консервативными, мы классифицировали выборку, включающую всех пролеченных пациентов, как выборку, получавшую лечение, поскольку очень немногие исследования сообщали результаты отдельно по статусу лечения. Однако это может означать, что любой эффект антипсихотического лечения был ослаблен включением в некоторые анализы пациентов, не получавших лечения. Наш вывод о том, что предыдущее антипсихотическое лечение объясняет гетерогенность взаимосвязи между ПНП и симптомами, подчеркивает важность проведения будущих исследований на момент первичного осмотра исключительно у пациентов, не получавших антипсихотики, или представления результатов для получавших терапию и нелеченных пациентов отдельно.

Концептуальные вопросы оценки ПНП

Мы нашли доказательства того, что связь между ПНП, негативными симптомами и функционированием зависит от определения ПНП. Ряд исследований определял ПНП как время от начала психоза до первой госпитализации. Хотя это имеет то преимущество, что госпитализация является простой переменной, у нее есть недостаток, заключающийся в зависимости от организации здравоохранения.  Тем не менее ПНП, определенная таким образом, показала самую сильную связь с негативными симптомами.
Другой вопрос, связанный с определением ПНП, заключается в том, что представляет собой лечение. В некоторых исследованиях это первая доза антипсихотического препарата. Однако это может быть подвергнуто критике, поскольку однократная доза не считается адекватным лечением ⁷⁹ . Некоторые исследования требовали 28 дней антипсихотического лечения или ответ на лечение в качестве конечной точки для ПНП, а не начало лечения. Исследования, в которых в качестве конечной точки ПНП использовалось начало антипсихотического лечения, показали более сильную связь с функциональным исходом, чем исследования с использованием адекватного лечения.
Эти вопросы могут быть решены путем разработки операционализированных критериев ПНП, как это было достигнуто как для ремиссии ⁷⁰ , так и для резистентности к лечению ⁸⁰  при психозе.
ПНП всегда оценивалась ретроспективно в доступных исследованиях. Это повышает вероятность погрешности памяти, поскольку пациенты с тяжелыми психозами могут иметь снижение долговременной памяти или могут придавать большее значение переходу в своем психическом состоянии по сравнению с теми, кто менее ослаблен или частично выздоровел. Погрешность памяти также может быть более вероятной по мере того, как ПНП становится более длительным, хотя для освещения этого аспекта потребуются последовательные оценки ПНП в ходе клинического выздоровления. Наконец, погрешность памяти может быть более или менее вероятной при различных методах определения ПНП или в зависимости от используемой начальной точки ПНП.
Более раннее обнаружение психоза может изменить исходы, поскольку окно наблюдения смещено (систематическая ошибка латентности выполнения). Пациенты с длительной ПНП могут испытывать большую часть своего снижения психосоциальной функции до первого поступления, в то время как пациенты с короткой ПНП могут испытывать его после поступления ⁸¹ . Было бы полезно систематически оценивать эту потенциальную систематическую ошибку в будущих исследованиях.
Связанной проблемой является искаженная клиническая картина. Тяжелые, разрушительные симптомы ускоряют госпитализацию и, следовательно, сокращают ПНП, что может запутать связь между ПНП и переменными при первом осмотре ⁴⁹ . Это может частично объяснить более слабые связи в нашем анализе между ПНП и показателями на момент первой госпитализации по сравнению с последующими показателями, и может быть особым вопросом, касающимся нашего вывода о преднамеренном самоповреждении. Однако, поскольку большая ПНП была связана с более высоким риском преднамеренного самоповреждения, этот искажающий фактор не объясняет полученный результат.  Тем не менее включенные исследования не были достаточно разработаны для решения этого вопроса. Будущие исследования должны контролировать тяжесть симптомов на момент первой госпитализации, чтобы учесть этот потенциальный искажающий фактор.
Все включенные исследования были наблюдательными, что ограничивает выводы о причинно-следственной связи. Возможно, что неизмеримая третья переменная объясняет связь между ПНП и позитивными симптомами, негативными симптомами, ремиссией и функционированием. Примеры потенциальных искажающих переменных включают преморбидную адаптированность и диагностику. Метаанализ почти 1400 участников показал, что ПНП почти в четыре раза дольше у пациентов с шизофренией по сравнению с теми, кто страдает аффективным психозом ³⁴ . Большинство исследований не сообщали о результатах отдельно для пациентов с аффективным и неаффективным психозом, но мы обнаружили, что диагноз был важным модератором, причем больший размер эффекта для общей психопатологии наблюдался в исследованиях с более высоким процентом пациентов с шизофренией.
Кроме того, важно рассмотреть возможность обратной причинности. Например, наш вывод о том, что большая ПНП связана с более тяжелыми негативными симптомами на момент первой госпитализации, может быть результатом негативных симптомов, предшествующих началу психоза, которые приводят к задержке первого контакта с медицинскими службами и сохраняются в течение последующего наблюдения, поскольку они дают слабый ответ на лечение ⁷⁷ .
Еще один вопрос, который следует принять во внимание, заключается в том, что многие показатели исходов демонстрируют определенную степень взаимосвязи. Например, некоторые функциональные показатели включают оценку симптомов, а ремиссия частично определяется уровнем симптомов. Лонгитюдное моделирующее исследование показало, что влияние ПНП на показатели функционального исхода было частично опосредовано симптомами ⁴⁹ . Было бы полезно определить, опосредует ли улучшение симптомов связь между ПНП и другими исходами.
Скорректированные размеры эффектов, как правило, были меньше в исследованиях, включенных в наш обзор, что повышает возможность выборочного сообщения и публикации нескорректированных взаимосвязей. Мы обнаружили некоторые доказательства этого, со статистически значимыми доказательствами систематической ошибки публикации примерно в 15% наших анализов.  Тем не менее никакие результаты не изменились от значимых к незначимым, и никакие классы доказательств не изменились после использования метода обрезки и заполнения.
Крайне важно, чтобы исследования по ПНП разрабатывались и анализировались с учетом смешанной и обратной причинности. Одним из подходов к решению этих проблем могут быть проспективные исследования на людях с высоким клиническим риском, где показатели могут быть получены до начала первого психотического эпизода, хотя даже с такими дизайнами все еще будут проблемы. Например, пациенты, которые не поддерживают связь с учреждениями, которые, как ожидается, будут иметь самую большую ПНП, вряд ли будут участвовать в этих исследованиях. Потребуются дополнительные усилия для набора таких пациентов и обеспечения репрезентативных выборок.

ВЫВОДЫ

Концепция ПНП поспособствовала изменению парадигмы в службах по борьбе с психозами, что привело к созданию обширных сетей групп раннего вмешательства во многих странах ¹¹ . Наш анализ показал значительную связь между большей ПНП и рядом важных исходов. Доказательства взаимосвязи между ПНП и позитивными, негативными симптомами и вероятностью ремиссии являются высокоправдоподобными, а размеры эффекта указывают на то, что эти взаимосвязи клинически значимы. Однако необходимы дополнительные доказательства, особенно на момент первичного осмотра и для некоторых функциональных исходов.
Будущие исследования должны также изучать механизмы, которые могут лежать в основе взаимосвязи между ПНП и исходами, влияние ПНП у пациентов, не получавших антипсихотики, и контролировать потенциальные искажающие факторы, особенно взаимосвязанные переменные исходов, особенности клинической картины и диагноз, чтобы сделать более четкие выводы о причинно-следственных связях.

БЛАГОДАРНОСТИ
Это исследование было профинансировано the UK Medical Research Council (грант № MC_U120097115), the Maudsley Charity (грант № 666), the Wellcome Trust (грант
№ 094849/з/10/Z) и the National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre на юге Лондона и Maudsley NHS Foundation Trust и King’s College London. Высказанные мнения принадлежат авторам, а не обязательно финансирующим органам. O. Howes и M. Osugo внесли равный вклад в эту работу.
Дополнительная информация доступна по адресу https://kclpure.kcl.ac.uk/portal/en/publications/the-clinical-significance-of-duration-of-untreated-...

Перевод: Шишорин Р.М. (Москва)
Редактура: к.м.н. Дорофейкова М.В. (Санкт-Петербург)

Howes OD, Whitehurst T, Shatalina E, et al. The clinical significance of duration of untreated psychosis: an umbrella review and random-ef-fects meta-analysis. World Psychiatry. 2021;20(1):75-95. 

DOI:10.1002/wps.20822