Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2021
Профилактика в психиатрии: роль эпигенетики? №02 2021
Номера страниц в выпуске:227-22
В своей знаковой статье по текущему состоянию знаний в области профилактической психиатрии, Fusar-Poli и соавт. установили, что «надежные генетические и средовые эпидемиологические знания требуются для обоснования доказательных профилактических подходов».
В своей знаковой статье по текущему состоянию знаний в области профилактической психиатрии, Fusar-Poli и соавт. установили, что «надежные генетические и средовые эпидемиологические знания требуются для обоснования доказательных профилактических подходов». Действительно, с целью наиболее эффективного подбора избирательных и направленных профилактических вмешательств по индивидуальным потребностям, необходимы валидные биологические и биографические панели маркеры, предсказывающие риск болезни в будущем.
Классическая модель уязвимость-стресс и расширенная модель уязвимость-стресс-преодоление предполагают сложное взаимодействие биологических, в частности генетических, факторов как с негативными, так и с позитивными влияниями окружающей среды в формировании спектра риска и устойчивости к психическим расстройствам 2 . Однако, как верно установлено авторами 1 , в настоящий момент имеется «недостаток валидных биомаркеров риска», и «разница, объясняемая [оценками полигенного риска], все еще слишком мала для реализации в селективной профилактике и не обеспечивает особых нейробиологических целей». Другими словами, пока поле генетических исследований, включая исследования генносредовых взаимодействий и полногеномных подходов, не выполнило своего изначального обещания однозначно распутать патогенетические механизмы психических расстройств. Следовательно, на настоящем этапе генетические маркеры действительно не подходят в качестве валидных биомаркеров для обоснования направленных профилактических вмешательств.
Однако в последние годы накапливается все больше доказательств того, что эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, решающим образом управляют функцией генов, выходящей за рамки изменения самой ДНК, и динамически реагируют на воздействия окружающей среды 3 . В соответствии с этим было высказано предположение, что эпигенетические маркеры представляют собой адаптивный (или неадаптивный) механизм перед лицом экологических проблем, «молекулярное воплощение биографии», «биологическое архивирование» травмы, невзгод, образа жизни и социокультурного контекста на перекрестке между биологией и окружающей средой.
Таким образом, за пределами статического генетического уровня пластические эпигенетические механизмы, по-видимому, имеют особое значение для придания риска или устойчивости к психическим расстройствам. Соответственно, эпигенетические характеристики, такие как изменения в метилировании ДНК в крови или слюне, были связаны с некоторыми фенотипами психических расстройств 4,5 . Кроме того, имеются первоначальные доказательства того, что периферические эпигенетические маркеры могут быть изменены с помощью психотерапевтических вмешательств, таких как когнитивно-поведенческая терапия, было показано, что паттерны метилирования ДНК, связанные с этим заболеванием, «нормализуются» в ответ на лечение 5 . В целом эти результаты свидетельствуют о большом потенциале эпигенетических характеристик для представления: а) прогностических маркеров риска расстройств, отражающих как биологическую, так и биографическую уязвимость, и б) пластичных целей для профилактических вмешательств.
Действительно, у растений имеется достаточно доказательств наличия эпигенетической памяти об устойчивости к патогенам окружающей среды, что было предложено в качестве потенциального нового направления в предотвращении заболеваний в культурах 6 . Кроме того, онкологические исследования выявили многочисленные эпигенетические мишени в лечении рака, такие как гистондеацетилазы ( HDAC ) или ДНК-метилтрансферазы ( DNMTs ), которые могут дополнительно обосновывать стратегии профилактики различных заболеваний 7 .
Что касается психических расстройств, то в исследовании, посвященном влиянию рандомизированной контролируемой программы профилактики, ориентированной на семью ( Strong African American Families, SAAF ), было выявлено, что симптомы депрессии у родителей предсказывают ускоренное эпигенетическое старение у потомства и, в свою очередь, профилактическое вмешательство обеспечивает защитный эффект против эпигенетического старения 8 .
Кроме того, было показано, что вмешательство в образ жизни, такое как физическая активность, которая, как считается, способствует укреплению психического здоровья, влияет на эпигенетические механизмы. Наконец, область «психиатрии питания» недавно пополнилась доказательствами того, что фолиевая кислота и витамин В 12 влияют на состояние метилирования ДНК. В свою очередь, пищевые добавки или эпигенетические модификаторы, такие как природный донор метильной группы S-аденозилметионин, были предложены в качестве перспективных добавок в профилактике психических расстройств 5 .
Учитывая это растущее количество доказательств возможной роли эпигенетических процессов в качестве целевых маркеров риска в селективной и направленной профилактике психических расстройств, необходимы дальнейшие исследования – в идеале, расширяющиеся до уровня эпигенома и окружающей среды, а также применение продольного дизайна исследования, охватывающего критические временные окна манифестации психического расстройства, – для проверки и подтверждения потенциала эпигенетических характеристик, чтобы интегративно отражать как генетический, так и средовой риск, и тем самым обеспечивать уязвимость к возникновению психического расстройства.
Кроме того, необходимы будущие исследования для изучения изменчивости эпигенетических маркеров под влиянием профилактических вмешательств. Они могут включать классические профилактические меры, взятые из когнитивно-поведенческой терапии, а также исследовать психофармакологические варианты, учитывая, что уже сообщалось о влиянии нескольких психоактивных веществ, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антипсихотики, литий и вальпроаты, на эпигенетические механизмы. В этом направлении «эпигенетические препараты», такие как ингибиторы HDAC или DNMT , если они разработаны достаточно специфично, могут катализировать профилактические эффекты за счет повышения обучаемости и пластичности нейронов.
Однако при проведении этого направления исследований необходимо учитывать некоторые предостережения. Хотя есть некоторые данные исследований на грызунах и макаках – резусах или исследований позитронно-эмиссионной томографии человека (ПЭТ), подтверждающие определенную сопоставимость периферических и центральных эпигенетических процессов, некоторые эпигенетические сигнатуры, по-видимому, специфичны для тканей или даже клеток, что может ограничить их использование в качестве надежных периферических биомаркеров риска психических расстройств. Кроме того, ряд факторов, влияющих на эпигенетические механизмы, таких как курение, физические упражнения, питание, масса тела, употребление алкоголя и наркотиков или физические заболевания, могут поставить под сомнение обоснованность эпигенетических процессов как маркеров риска психических расстройств. Наконец, в качестве общего положения в исследованиях биомаркеров наряду с такими исследовательскими усилиями должны быть реализованы этические принципы и социальная, а также правовая политика в отношении клинического и научного использования эпигенетической информации.
Суммируя, эпигенетику следует считать перспективной областью исследований в области профилактики психических расстройств. Во-первых, эпигенетические маркеры – как доступные, интегрированные и динамические биосенсоры биологического, а также биографического риска психических расстройств – могут особенно подходить и в качестве индикаторов, и в качестве целей профилактических мероприятий. Во-вторых, эпигенетические процессы – если их можно изменить с помощью избирательных или направленных профилактических мер – могут биологически и, следовательно, механистически придать устойчивость к психическим расстройствам. Наконец, поскольку сообщалось, что эпигенетически запечатленная травма потенциально передается будущим поколениям через зародышевую линию 9 , успешные профилактические мероприятия, воплощенные в эпигенетических профилях, могут даже способствовать «профилактике сквозь поколения» психических расстройств, предоставляя будущим поколениям эпигенетическую память о способности адаптироваться к меняющейся среде.
Эта работа была частично поддержана Немецким Исследовательским Фондом (the German Research Foundation (проект № 44541416)) and Министерством Науки и Образования Германии (the German Ministry of Research and Education (01EE1402F)).
Перевод: Шишорин Р.М. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)
Domschke K. Prevention in psychiatry: a role for epigenetics? World Psychiatry. 2021;20(2):227-228.
DOI:10.1002/wps.20854
Классическая модель уязвимость-стресс и расширенная модель уязвимость-стресс-преодоление предполагают сложное взаимодействие биологических, в частности генетических, факторов как с негативными, так и с позитивными влияниями окружающей среды в формировании спектра риска и устойчивости к психическим расстройствам 2 . Однако, как верно установлено авторами 1 , в настоящий момент имеется «недостаток валидных биомаркеров риска», и «разница, объясняемая [оценками полигенного риска], все еще слишком мала для реализации в селективной профилактике и не обеспечивает особых нейробиологических целей». Другими словами, пока поле генетических исследований, включая исследования генносредовых взаимодействий и полногеномных подходов, не выполнило своего изначального обещания однозначно распутать патогенетические механизмы психических расстройств. Следовательно, на настоящем этапе генетические маркеры действительно не подходят в качестве валидных биомаркеров для обоснования направленных профилактических вмешательств.
Однако в последние годы накапливается все больше доказательств того, что эпигенетические механизмы, такие как метилирование ДНК и модификации гистонов, решающим образом управляют функцией генов, выходящей за рамки изменения самой ДНК, и динамически реагируют на воздействия окружающей среды 3 . В соответствии с этим было высказано предположение, что эпигенетические маркеры представляют собой адаптивный (или неадаптивный) механизм перед лицом экологических проблем, «молекулярное воплощение биографии», «биологическое архивирование» травмы, невзгод, образа жизни и социокультурного контекста на перекрестке между биологией и окружающей средой.
Таким образом, за пределами статического генетического уровня пластические эпигенетические механизмы, по-видимому, имеют особое значение для придания риска или устойчивости к психическим расстройствам. Соответственно, эпигенетические характеристики, такие как изменения в метилировании ДНК в крови или слюне, были связаны с некоторыми фенотипами психических расстройств 4,5 . Кроме того, имеются первоначальные доказательства того, что периферические эпигенетические маркеры могут быть изменены с помощью психотерапевтических вмешательств, таких как когнитивно-поведенческая терапия, было показано, что паттерны метилирования ДНК, связанные с этим заболеванием, «нормализуются» в ответ на лечение 5 . В целом эти результаты свидетельствуют о большом потенциале эпигенетических характеристик для представления: а) прогностических маркеров риска расстройств, отражающих как биологическую, так и биографическую уязвимость, и б) пластичных целей для профилактических вмешательств.
Действительно, у растений имеется достаточно доказательств наличия эпигенетической памяти об устойчивости к патогенам окружающей среды, что было предложено в качестве потенциального нового направления в предотвращении заболеваний в культурах 6 . Кроме того, онкологические исследования выявили многочисленные эпигенетические мишени в лечении рака, такие как гистондеацетилазы ( HDAC ) или ДНК-метилтрансферазы ( DNMTs ), которые могут дополнительно обосновывать стратегии профилактики различных заболеваний 7 .
Что касается психических расстройств, то в исследовании, посвященном влиянию рандомизированной контролируемой программы профилактики, ориентированной на семью ( Strong African American Families, SAAF ), было выявлено, что симптомы депрессии у родителей предсказывают ускоренное эпигенетическое старение у потомства и, в свою очередь, профилактическое вмешательство обеспечивает защитный эффект против эпигенетического старения 8 .
Кроме того, было показано, что вмешательство в образ жизни, такое как физическая активность, которая, как считается, способствует укреплению психического здоровья, влияет на эпигенетические механизмы. Наконец, область «психиатрии питания» недавно пополнилась доказательствами того, что фолиевая кислота и витамин В 12 влияют на состояние метилирования ДНК. В свою очередь, пищевые добавки или эпигенетические модификаторы, такие как природный донор метильной группы S-аденозилметионин, были предложены в качестве перспективных добавок в профилактике психических расстройств 5 .
Учитывая это растущее количество доказательств возможной роли эпигенетических процессов в качестве целевых маркеров риска в селективной и направленной профилактике психических расстройств, необходимы дальнейшие исследования – в идеале, расширяющиеся до уровня эпигенома и окружающей среды, а также применение продольного дизайна исследования, охватывающего критические временные окна манифестации психического расстройства, – для проверки и подтверждения потенциала эпигенетических характеристик, чтобы интегративно отражать как генетический, так и средовой риск, и тем самым обеспечивать уязвимость к возникновению психического расстройства.
Кроме того, необходимы будущие исследования для изучения изменчивости эпигенетических маркеров под влиянием профилактических вмешательств. Они могут включать классические профилактические меры, взятые из когнитивно-поведенческой терапии, а также исследовать психофармакологические варианты, учитывая, что уже сообщалось о влиянии нескольких психоактивных веществ, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антипсихотики, литий и вальпроаты, на эпигенетические механизмы. В этом направлении «эпигенетические препараты», такие как ингибиторы HDAC или DNMT , если они разработаны достаточно специфично, могут катализировать профилактические эффекты за счет повышения обучаемости и пластичности нейронов.
Однако при проведении этого направления исследований необходимо учитывать некоторые предостережения. Хотя есть некоторые данные исследований на грызунах и макаках – резусах или исследований позитронно-эмиссионной томографии человека (ПЭТ), подтверждающие определенную сопоставимость периферических и центральных эпигенетических процессов, некоторые эпигенетические сигнатуры, по-видимому, специфичны для тканей или даже клеток, что может ограничить их использование в качестве надежных периферических биомаркеров риска психических расстройств. Кроме того, ряд факторов, влияющих на эпигенетические механизмы, таких как курение, физические упражнения, питание, масса тела, употребление алкоголя и наркотиков или физические заболевания, могут поставить под сомнение обоснованность эпигенетических процессов как маркеров риска психических расстройств. Наконец, в качестве общего положения в исследованиях биомаркеров наряду с такими исследовательскими усилиями должны быть реализованы этические принципы и социальная, а также правовая политика в отношении клинического и научного использования эпигенетической информации.
Суммируя, эпигенетику следует считать перспективной областью исследований в области профилактики психических расстройств. Во-первых, эпигенетические маркеры – как доступные, интегрированные и динамические биосенсоры биологического, а также биографического риска психических расстройств – могут особенно подходить и в качестве индикаторов, и в качестве целей профилактических мероприятий. Во-вторых, эпигенетические процессы – если их можно изменить с помощью избирательных или направленных профилактических мер – могут биологически и, следовательно, механистически придать устойчивость к психическим расстройствам. Наконец, поскольку сообщалось, что эпигенетически запечатленная травма потенциально передается будущим поколениям через зародышевую линию 9 , успешные профилактические мероприятия, воплощенные в эпигенетических профилях, могут даже способствовать «профилактике сквозь поколения» психических расстройств, предоставляя будущим поколениям эпигенетическую память о способности адаптироваться к меняющейся среде.
Эта работа была частично поддержана Немецким Исследовательским Фондом (the German Research Foundation (проект № 44541416)) and Министерством Науки и Образования Германии (the German Ministry of Research and Education (01EE1402F)).
Перевод: Шишорин Р.М. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)
Domschke K. Prevention in psychiatry: a role for epigenetics? World Psychiatry. 2021;20(2):227-228.
DOI:10.1002/wps.20854
Список исп. литературыСкрыть список1. Fusar-Poli P, Correll C, Arango C et al. World Psychiatry 2021;20:200-21.
2. Schiele MA, Herzog K, Kollert L et al. Br J Psychiatry 2020;217:645-50.
3. Schuebel K, Gitik M, Domschke K et al. Int J Neuropsychopharmacol 2016;19:pyw058.
4. Schiele MA, Domschke K. Genes Brain Behav 2018;17:e12423.
5. Schiele MA, Gottschalk MG, Domschke K. Clin Psychol Rev 2020;77:101830.
6. Furci L, Jain R, Stassen J et al. Elife 2019;8: e40655.
7. Feinberg AP. N Engl J Med 2018;378:1323-34.
8. Brody GH, Yu T, Chen E et al. J Child Psychol Psychiatry 2016;57:566-74.
9. Bohacek J, Mansuy IM. Nat Rev Genet 2015;16: 641-52.