Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2021
Эффективность и приемлемость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей и подростков с психическими расстройствами: зонтичный обзор №02 2021
Номера страниц в выпуске:244-275
Резюме
Недавно в этом журнале были рассмотрены передовые данные о безопасности/переносимости применения 80 лекарственных средств у детей/подростков с психическими расстройствами. Для принятия решений в клинической практике такие данные должны сочетаться с доказательствами эффективности и приемлемости. Помимо лекарств, психосоциальные вмешательства и методы стимуляции мозга являются вариантами лечения детей/подростков с психическими расстройствами. Для этого зонтичного обзора мы провели систематический поиск сетевых метаанализов (СМА) и метаанализов (МА) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих 48 препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре метода стимуляции мозга у детей/подростков с 52 различными психическими расстройствами или группами психических расстройств, сообщающих о 20 различных результатах эффективности/приемлемости. Первичными результатами были уменьшение выраженности специфических симптомов заболевания и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»). Мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 психических расстройствах или группах психических расстройств. В целом 21 препарат превзошел плацебо в отношении первичных результатов, и три психосоциальных вмешательства также превзошли плацебо (в то время как семь других превзошли по данным показателям группы листа ожидания/без лечения). Основываясь на метааналитических данных, наиболее убедительный профиль эффективности выявлен для амфетаминов, метилфенидата и, в меньшей степени, поведенческой терапии при синдроме дефицита внимания/гиперактивности; арипипразола, рисперидона и нескольких психосоциальных вмешательств при аутизме; рисперидона и поведенческих вмешательств при деструктивных поведенческих расстройствах; нескольких антипсихотиков при расстройствах шизофренического спектра; флуоксетина, комбинации флуоксетина и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и интерперсональной терапии при депрессии; арипипразола при мании; флуоксетина и групповой КПТ при тревожных расстройствах; флуоксетина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, КПТ и поведенческой терапии с экспозицией и предотвращением реакций при обсессивно-компульсивном расстройстве; КПТ при посттравматическом стрессовом расстройстве; имипрамина и поведенческой аларм-терапии при энурезе; поведенческой терапии при энкопрезе; и семейной терапии при нервной анорексии. Результаты этого зонтичного обзора лечебных вмешательств при психических расстройствах у детей/подростков предоставляют научно обоснованную информацию для принятия решений в клинической практике.
Ключевые слова: дети, подростки, фармакотерапия, психотерапия, психосоциальные вмешательства, стимуляция мозга, СДВГ, аутизм, деструктивные поведенческие расстройства, эффективность, приемлемость.
Недавно в этом журнале были рассмотрены передовые данные о безопасности/переносимости применения 80 лекарственных средств у детей/подростков с психическими расстройствами. Для принятия решений в клинической практике такие данные должны сочетаться с доказательствами эффективности и приемлемости. Помимо лекарств, психосоциальные вмешательства и методы стимуляции мозга являются вариантами лечения детей/подростков с психическими расстройствами. Для этого зонтичного обзора мы провели систематический поиск сетевых метаанализов (СМА) и метаанализов (МА) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих 48 препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре метода стимуляции мозга у детей/подростков с 52 различными психическими расстройствами или группами психических расстройств, сообщающих о 20 различных результатах эффективности/приемлемости. Первичными результатами были уменьшение выраженности специфических симптомов заболевания и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»). Мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 психических расстройствах или группах психических расстройств. В целом 21 препарат превзошел плацебо в отношении первичных результатов, и три психосоциальных вмешательства также превзошли плацебо (в то время как семь других превзошли по данным показателям группы листа ожидания/без лечения). Основываясь на метааналитических данных, наиболее убедительный профиль эффективности выявлен для амфетаминов, метилфенидата и, в меньшей степени, поведенческой терапии при синдроме дефицита внимания/гиперактивности; арипипразола, рисперидона и нескольких психосоциальных вмешательств при аутизме; рисперидона и поведенческих вмешательств при деструктивных поведенческих расстройствах; нескольких антипсихотиков при расстройствах шизофренического спектра; флуоксетина, комбинации флуоксетина и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и интерперсональной терапии при депрессии; арипипразола при мании; флуоксетина и групповой КПТ при тревожных расстройствах; флуоксетина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, КПТ и поведенческой терапии с экспозицией и предотвращением реакций при обсессивно-компульсивном расстройстве; КПТ при посттравматическом стрессовом расстройстве; имипрамина и поведенческой аларм-терапии при энурезе; поведенческой терапии при энкопрезе; и семейной терапии при нервной анорексии. Результаты этого зонтичного обзора лечебных вмешательств при психических расстройствах у детей/подростков предоставляют научно обоснованную информацию для принятия решений в клинической практике.
Ключевые слова: дети, подростки, фармакотерапия, психотерапия, психосоциальные вмешательства, стимуляция мозга, СДВГ, аутизм, деструктивные поведенческие расстройства, эффективность, приемлемость.
Многие психические расстройства клинически манифестируют в детском или подростковом возрасте, за чем часто следует хроническое течение заболевания во взрослом возрасте 1,2 . Многие расстройства с более ранним началом впервые диагностируются во взрослом возрасте с задержкой, например, от 6 до 8 лет для расстройств настроения и от 9 до 23 лет для тревожных расстройств 3 . В связи с их влиянием на достижение биопсихосоциальных вех, психические расстройства и расстройства психического развития у детей и подростков являются одной из ведущих причин глобального бремени болезней и лет, прожитых с инвалидностью 4 . Таким образом, надлежащее предоставление научно обоснованных и эффективных методов лечения молодым людям с психическими расстройствами становится приоритетной задачей в области общественного здравоохранения.
Для лечения многих психических расстройств у детей и подростков возможно применение фармакологических, психосоциальных методов и методов стимуляции мозга. Однако для некоторых из них средства первой линии терапии, основываясь на эффективности, приемлемости и переносимости/безопасности, остаются неопределенными.
Для оценки эффективности, приемлемости и переносимости лекарственных препаратов при различных заболеваниях у детей и подростков было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Результаты многих из этих РКИ были объединены в попарные метаанализы (МА) или сетевые метаанализы (СМА) 5-8 . В то время как большинство антидепрессантов превосходят плацебо при лечении депрессии у взрослых 9 , было выявлено, что у детей и подростков с большим депрессивным расстройством большинство из них не превосходят плацебо 7,10 . Аналогичным образом, хотя и в меньшей степени, антидепрессанты могут быть не столь эффективны у детей и подростков с тревожными расстройствами, нежели чем у взрослых 11 .
С другой стороны, РКИ, в которых сравнивались психосоциальные вмешательства с контрольными группами «листа ожидания» или группами без вмешательства, как правило, выявляют большой размер эффекта у молодых людей с депрессией 10 или тревожными расстройствами 12 . Тем не менее, при сравнении с плацебо/фиктивными вмешательствами, наиболее значимые результаты в пользу психосоциальных вмешательств по сравнению с плацебо исчезают 10,12 . Размеры эффекта также варьируются в зависимости от дизайна, ослепления, выборки пациентов (исходная тяжесть состояния) и выбора контрольной группы 13 в исследованиях, оценивающих комбинированное лечение, превосходство которого по сравнению с монотерапией не было окончательно подтверждено среди психических расстройств у детей/подростков.
Различия в критериях включения, исходах и различных характеристиках, определяющих качество среди МА и СМА, ограничивают клиническую значимость такого ценного, но сложного массива фактических данных. Зонтичные обзоры могут в некоторой степени преодолеть эти проблемы, принимая во внимание всю совокупность фактических данных, полученных в существующих МА и СМА, и отбирая высококачественные метааналитические оценки в соответствии с заранее установленными критериями. Крайне важно предоставить клиницистам структурированные и стандартизированные резюме, за счет перевода массивных данных в практическую клиническую информацию.
Насколько нам известно, не существует зонтичного обзора МА и СМА РКИ в отношении эффективности и приемлемости фармакологического, психосоциального лечения и методов стимуляции мозга при психических расстройствах (основных симптомах и связанных с ними нарушениях) у детей и подростков. Настоящее исследование направлено на восполнение этого пробела, как это было сделано ранее в этом журнале в отношении безопасности и переносимости 80 фармакологических средств, используемых для лечения психических расстройств у детей и подростков 14 .
В качестве мер эффективности мы оценивали уменьшение выраженности симптомов заболевания и ответ на лечение, а в качестве мер приемлемости, которые возможно сравнить среди трех методов лечения, оценивали прекращение терапии по любым причинам и прекращение терапии в связи с непереносимостью. Следуя этому подходу, этот зонтичный обзор призван предоставить практикующим врачам основанный на фактических данных атлас терапевтических инструментов для помощи в принятии клинических решений, где необходимо найти баланс между эффективностью, приемлемостью/переносимостью и безопасностью.
МЕТОДЫ
Поиск, критерии включения и исключения
Этот зонтичный обзор проводился в соответствии с априорным протоколом (предоставляется по запросу). Мы провели систематический поиск в базе данных PubMed, PsycINFO и Cochrane до 9 января 2021 года, используя исчерпывающую комбинацию ключевых слов (полная строка поиска доступна по запросу). Мы также вручную проверили библиографии включенных метаанализов. Два независимых автора провели скрининг заголовков/абстрактов, полнотекстовую оценку и извлечение данных в заранее подготовленную электронную таблицу excel. Третий автор проверил извлеченные данные и разрешил спорные моменты.
Были включены: а) СМА или МА РКИ, б) изучавших 48 априори определенных психотропных препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре вмешательства по стимуляции мозга, в) у детей и/или подростков, г) с любым из 52 априори определенных психических расстройств, д) сообщающих о 20 априори определенных результирующих параметрах в рамках конкретного расстройства. Критериями исключения были: а) систематические обзоры без метаанализа, б) объединение исследований, отличных от РКИ, в) вмешательства, не связанные с заранее определенными расстройствами/результатами.
Всякий раз, когда 2 СМА или МА отражали одну и ту же комбинацию расстройства, вмешательства, сравнения и результата, мы рассматривали сравнение с большим количеством РКИ, причем минимальным было по крайней мере одно прямое сравнение для СМА.
Включенные расстройства, вмешательства и показатели сравнения
Изучаемыми психическими расстройствами, согласно МКБ-11 15 , были: а) расстройства нейропсихического развития (расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), нарушения интеллектуального развития, нарушения речевого развития, нарушения развития учебных навыков, нарушения развития координации движений), б) шизофрения и другие первичные психотические расстройства (шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, острые и транзиторные психотические расстройства), в) кататония, г) аффективные расстройства (биполярные или сходные расстройства, депрессивные расстройства),
д) тревожные и связанные со страхом расстройства (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобия, специфическая фобия, социальное тревожное расстройство, сепарационное тревожное расстройство, селективный мутизм), е) обсессивно-компульсивные и сходные расстройства (обсессивно-компульсивное расстройство, дисморфическое расстройство, патологические телесно направленные повторяющиеся действия), ж) двигательные расстройства (синдром Туретта, другие тиковые расстройства), з) расстройства, связанные со стрессом (посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), осложненное ПТСР, затяжная патологическая реакция горя, реактивное расстройство привязанности, расстройство социализации по расторможенному типу), и) диссоциативные расстройства (диссоциативное расстройство с неврологическими симптомами, диссоциативная амнезия, трансовое расстройство, диссоциативное расстройство личностной идентичности), к) расстройства питания и пищевого поведения (нервная анорексия, нервная булимия, патологическое переедание, патологическое избирательно-ограничительное потребление пищи, пика, патологическое пережевывание и срыгивание), л) расстройства естественных отправлений (энурез, энкопрез), м) расстройства телесных ощущений и переживаний (расстройство телесного дистресса, нарушение целостности восприятия собственного тела), н) расстройства вследствие употребления психоактивных веществ или аддиктивного поведения, о) расстройства контроля побуждений (пиромания, клептомания, компульсивное расстройство сексуального поведения, периодическое эксплозивное расстройство), п) деструктивные и диссоциальные поведенческие расстройства (оппозиционно-вызывающее расстройство, диссоциальное поведенческое расстройство).
Вмешательства включали лекарственные препараты, психосоциальные мероприятия и методы стимуляции мозга.
Препараты включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин, нефазодон, вилазодон, дезвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин); антипсихотики (флуфеназин, галоперидол, молиндон, трифлуоперазин, амисульприд, арипипразол, азенапин, клозапин, локсапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, тиоридазин, зипрасидон); препараты для лечения СДВГ (амфетамины, атомоксетин, клонидин, гуанфацин, метилфенидат, модафинил); стабилизаторы настроения (карбамазепин, ламотриджин, литий, окскарбазепин, топирамат, вальпроаты); и другие (оксибутинин, десмопрессин).
Психосоциальные вмешательства включали поведенческую терапию, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), решение проблем, диалектическую поведенческую терапию, семейную терапию, межличностную психотерапию, терапию на основе ментализации, психодинамическую психотерапию, поддерживающую терапию, обучение социальным навыкам, терапию принятия и приверженности, практику осознанности, десенсибилизацию и переработку движениями глаз, нарративную экспозиционную терапию, терапию когнитивной ремедиации, когнитивный тренинг, терапию взаимодействия родителей и детей, игровую терапию, арт-терапию и трудотерапию.
Вмешательства по стимуляции мозга включали транскраниальную магнитную стимуляцию, транскраниальную стимуляцию постоянным током, электросудорожную терапию и нейрофидбэк.
Параметры сравнения были помечены как активный препарат, активное психосоциальное вмешательство, обычное лечение (ОЛ)/психосоциальное вмешательство с низкой интенсивностью, группы «листа ожидания»/без лечения или плацебо/фиктивные вмешательства.
Результирующие параметры
Первичными результирующими данными были уменьшение выраженности специфичных для расстройств симптомов, и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»).
Вторичными непрерывными результатами были показатели агрессивного поведения, тревоги (кроме тревожных расстройств), когнитивных способностей (кроме СДВГ), депрессивных симптомов (кроме депрессивного эпизода/расстройства), раздражительности, суицидальных мыслей, глобальной тяжести заболевания, функционирования (по определению авторов) и качества жизни.
Вторичными категориальными исходами были определенный исследованием ответ на лечение, ремиссия, рецидив, госпитализация, прекращение лечения в связи с неэффективностью, прекращение лечения из-за непереносимости, попытка самоубийства, завершенное самоубийство и смерть. Когда это было возможно, оценки лечения, полученные от врачей, учителей, родителей и детей/подростков, рассматривались отдельно.
Качество данных
Качество МА и СМА оценивалось с помощью шкалы AMSTAR-PLUS (A Measurement Tool for the Assessment of Multiple Systematic Reviews) 16,17 для количественной оценки как методологического качества МА и CМА по первым 11 пунктам (AMSTAR), так и включенных РКИ с помощью шести дополнительных пунктов (AMSTAR- Content).
Методологическое качество расценивалось как низкое (<4), среднее (4–7) и высокое (>7). Качество включенных РКИ оценивалось как низкое (<4), среднее (4–6) и высокое (>6). Самый низкий балл между методологическим качеством и качеством включенных РКИ определял общее качество MA или СMA.
Статистический анализ
Мы конвертировали непрерывные нестандартизированные результаты, такие как средневзвешенная разность средних, в стандартизированную разность средних (СРС), а двоичные результаты в отношение шансов (ОШ) с помощью Comprehensive Meta-Analysis (CMA), версия 3 18 . Затем мы рассчитали среднее значение СРС в качестве первичного результата эффективности фармакологических, психосоциальных методов лечения и методов стимуляции мозга для каждого расстройства по сравнению с плацебо/фиктивным вмешательством и «листом ожидания»/группой без вмешательств, а также для исследований с активным контролем с применением монотерапии и комбинированного лечения, с приоритетом рейтинга клинициста, за которым следуют оценки учителей, родителей, а затем оценки участника. В отношении ответа на лечение, в случае отсутствия непрерывных данных об эффективности, мы преобразовали ОШ в СРС, используя CMA.
Всякий раз, когда преобразование данных было невозможно, мы оставляли исходные размеры эффекта, как сообщалось в работах. Всякий раз, когда мы включали данные из метаанализа, в котором использовались модели с фиксированными эффектами, мы пересчитывали метаанализ, используя модели со случайными эффектами 19 . Для последовательного и легкого сравнения мы согласовали размеры эффекта следующим образом: СРС<0 говорило в пользу вмешательства; ОШ/относительный риск (ОР) <1 в отношении результатов по отказу от лечения, суицидов и рецидивов говорил в пользу вмешательства; в то время как ОШ/ОР>1 для результатов по ответу на лечение и ремиссии говорило в пользу вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты поиска и охват литературы
Процесс поиска описан на Рисунке. Из 5231 первоначальных результатов мы оценили 910 полнотекстовых версий МА и СМА. Из них мы исключили 806 по специфическим причинам (список доступен по запросу). Список всех включенных МА и СМА представлен в Таблице 1, в которой также указано количество включенных РКИ и участников, а также методологическое качество (оценка по шкале AMSTAR) вместе с качеством включенных РКИ (медианная оценка AMSTAR- Content).
В итоге мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 расстройствах или группах расстройств. По СДВГ мы включили 3 СМА 5,20,21 и 21 МА 22-42 ; по аутизму 1 СMA 43 и 21 MA 12,44-63 (в том числе один, посвященный коморбидным тревожным расстройствам и аутизму) 12 ; по депрессивным расстройствам – 2 СMA 7,10 и 7 MA 64-70 ; по обсессивно-компульсивному расстройству 1 СMA 71 и 6 MA 72-77 ; по тревожным расстройствам – 2 СMA 11,78 и 5 MA 12,79-82 (+2 MA, специфично по социальному тревожному расстройству 83,84 ); по энурезу – 1 СMA 85 и 6 MA 86-91 , по деструктивному поведе нию/диссоциальным/поведенческим расстройствам – 5 MA 92-96 (плюс один, ориентированный на молодых людей с коморбидным СДВГ) 25 ; по расстройствам пищевого поведения – 1 СMA 97 и 4 MA 98-101 ; по расстройствам шизофренического спектра – 3 СMA 8,102,103 и 2 MA 104,105 ; по биполярному расстройству – 4 MA 106-109 ; по тикозному расстройству – 2 MA 110,111 ; по синдрому Туретта – 2 MA 112,113 ; по энкопрезу – 2 M A 114,115 ; по расстройствам развития координации движений – 1 MA 116 ; и по ПТСР – 1 MA 117 .
В целом 85,4% априорно выбранных лекарств были охвачены по крайней мере одним из двух первичных результирующих параметров, для психосоциальных вмешательств данное значение составило 55%, а для методов стимуляции мозга – 25%. Кроме того, 70% априорно выбранных результирующих параметров были охвачены лекарственными препаратами в виде монотерапии (лекарства против СДВГ: 65%; антидепрессанты: 55%; антипсихотики: 40%; стабилизаторы настроения: 25%), 80% – психосоциальными вмешательствами и 20% – методами стимуляции мозга.
Среди лекарств в виде монотерапии с данными о первичных результирующих параметрах наиболее освещенными в литературе были атомоксетин (11 результатов), метилфенидат (9 результатов), амфетамины и рисперидон (8 результатов), арипипразол, флуоксетин, гуанфацин, луразидон и кветиапин (7 результатов), а также азенапин, клонидин, оланзапин, палиперидон и сертралин (6 результатов). Психосоциальные вмешательства в виде монотерапии, наиболее освещенные в литературе, включали КПТ (12 результатов), поведенческую терапию (9 результатов), терапию взаимодействия родителей и детей (7 результатов) и ориентированную на КПТ, психодинамическую и семейную терапию (6 результатов). Среди вмешательств по стимуляции мозга нейрофидбэк был единственным методом с данными, которые могли быть включены в этот зонтичный обзор (4 результата).
Качество включенных работ
Среди 14 СМА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9,5 (межквартильный диапазон, IQR: 7-11), а средний балл по AMSTAR-Content составил 4 (IQR: 2,75–5). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 6 СМА (42,9%), умеренным у шести (42,9%), высоким у оставшихся двух (14,2%).
Среди 90 МА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9 (IQR: 7-10), а средний балл по AMSTAR-Content был 2 (IQR: 1–3). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 71 МА (78,9%), умеренным у 19 (21,1%). Высокий балл не получил ни один МА.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении лекарств медиана оценки качества по AMSTAR составила 10 (IQR: 7-11), качество было низким в 0,8%, умеренным в 24,7% и высоким в 74,4% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества AMSTAR-Content составила 4 (IQR: 3–5), качество было низким в 30,1%, умеренным в 58,6% и высоким в 11,3%.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении психосоциальных вмешательств медиана оценки качества по AMSTAR составила 11 (IQR: 10-12), качество было умеренным в 8,2% и высоким в 91,8% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества по AMSTAR-Content составила 2 (IQR: 1–3), качество было низким в 87,4% и умеренным в 12,6%.
Среди работ по методам стимуляции мозга средний балл качества по AMSTAR составил 9 (IQR: 8-10), качество было средним в 16,7% и высоким в 83,3% СМА/МА, в то время как средний балл качества по AMSTAR-Content составил 2 (IQR: 1–4), качество было низким в 66,7% и умеренным в 33,3%.
Эффективность, приемлемость и переносимость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга (Таблицы 2–7)
СДВГ
Результаты по СДВГ приведены в Таблицах 2, 6 и 7. Амфетамины, метилфенидат, дезипрамин и модафинил имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности.
Среди двух наилучших вариантов вмешательств, амфетамины имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности на основе оценок клиницистов по сравнению с плацебо (большой размер эффекта), и превосходили плацебо также в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), агрессивного поведения (большой размер эффекта), способности к обучению (средний размер эффекта), глобальной тяжести болезни (большой размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (большой размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения по всем причинам («приемлемость») или прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Для метилфенидата отмечались от среднего до большого размеры эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с плацебо по разным показателям. Метилфенидат превосходил плацебо в отношении когнитивных способностей, исключая внимание (от малого до среднего размера эффекта), глобального улучшения состояния (большой размер эффекта), качества жизни (средний размер эффекта), приемлемости (малый размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (средний размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения из-за непереносимости. Эффективность метилфенидата была также подтверждена у людей молодого возраста с сопутствующей умственной отсталостью (см. Таблицу 2).
Клонидин, гуанфацин и атомоксетин также были эффективны, оценивая по первичным результатам эффективности, но с менее однородными результатами среди рейтеров. Среди психосоциальных вмешательств обучение социальным навыкам имело положительный эффект на первичные результаты эффективности и функционирования (от малого до среднего размера эффекта); однако контрольная группа была представлена испытуемыми в «листе ожидания»/не получавшими лечения. Только поведенческая терапия превзошла плацебо по ответу на лечение (малый размер эффекта), влиянию на глобальную тяжесть болезни (малый размер эффекта) и приемлемости (малый размер эффекта). Нейрофидбэк не показал каких-либо существенных результатов по эффективности, равно как и не выявил каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 2).
Альфа-2 агонисты были эффективны в качестве аугментации терапии стимуляторами по сравнению с плацебо (малый размер эффекта). Важно отметить, что комбинированные вмешательства, и, в частности, метилфенидат в сочетании с обучением родителей или применением клонидина, и атомоксетин в сочетании с обучением родителей, показали большие размеры эффекта в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Кроме того, поведенческая терапия в сочетании со стимуляторами превосходили как только поведенческую терапию, так и исключительно медикаментозную терапию стимуляторами в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), без каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 6).
В прямых сравнениях амфетамины превзошли метилфенидат, который превзошел бупропион (большие размеры эффекта) и атомоксетин (малый размер эффекта) по первичному результату эффективности. Амфетамины превосходили атомоксетин в отношении прекращения терапии из-за неэффективности и метилфенидат в отношении агрессивного поведения (малый размер эффекта), в то время как метилфенидат превосходил атомоксетин в отношении приемлемости (средний размер эффекта) и гуанфацин в отношении прекращения терапии из-за непереносимости (средний размер эффекта). Стимуляторы превосходили нейрофидбэк в отношении когнитивных способностей, а нейрофидбэк превосходил когнитивные тренинги по приемлемости (см. Таблицу 6).
Расстройства аутистического спектра
Результаты в отношении расстройств аутистического спектра показаны в таблицах 2, 5–7.
Арипипразол превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, а также в отношении ответа на лечение, агрессивного поведения, глобальной тяжести заболевания и приемлемости (небольшие размеры эффекта). Рисперидон имел схожий профиль, но с большим размером эффекта в отношении ответа на лечение. Арипипразол и рисперидон не отличались от плацебо в отношении прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств обучение соци альным навыкам имело от небольшого до большого размера эффекта в отношении первичного результата эффективности и функционирования, а КПТ была значительно эффективнее в отношении тревожности среди разных контрольных групп (см. Таблицу 2). Терапия взаимодействия родителей и детей и другие смешанные психосоциальные вмешательства имели небольшой или средний размер эффекта в отношении основного результата эффективности по сравнению с обычным лечением, а также небольшой эффект в отношении когниций. Терапия взаимодействия родителей и детей также положительно влияла на агрессию (средний размер эффекта), раздражительность (средний размер эффекта) и функционирование (большой размер эффекта). Наконец, поведенческая терапия с имитационным компонентом имела большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с другими активными психосоциальными вмешательствами без имитационного компонента (см. Таблицы 5–7).
Депрессивные расстройства
Результаты в отношении депрессивных расстройств показаны в Таблицах 3, 5–7.
Флуоксетин был единственным фармакологическим средством, которое превосходило плацебо по первичному результату эффективности (средний размер эффекта), а также по ответу на лечение и достижению ремиссии (небольшие размеры эффекта). Нортриптилин ухудшил первичный результат эффективности (большой размер эффекта), имипрамин увеличивал показатель отказа от лечения по всем причинам (малый размер эффекта), а имипрамин, венлафаксин и дулоксетин увеличивали показатель отказа от лечения из-за непереносимости (от малого до среднего размера эффекта). Венлафаксин повышал суицидальность (большой размер эффекта) (см. Таблицу 3).
Среди психосоциальных вмешательств большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности отмечался для интерперсональной терапии, терапии решения проблем, семейной терапии и КПТ по сравнению с контрольными группами листа ожидания/без лечения. Однако эти результаты не были подтверждены в сравнениях с плацебо или с обычным лечением, за исключением интерперсональной терапии, которая превосходила плацебо и обычное лечение (средний размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 5).
КПТ также превосходила смешанные вмешательства в отношении результата первичной эффективности (средний размер эффекта) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в отношении суицидальности (малый размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 6). Психодинамически ориентированная психотерапия имела небольшое преимущество в отношении ответа на терапию, но не оказала существенного влияния на первичный результат эффективности по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3).
Комбинированное лечение КПТ плюс флуоксетин имело преимущество в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3), а КПТ плюс СИОЗС были более эффективны в отношении достижения ремиссии по сравнению с монотерапией КПТ и функционирования по сравнению с монотерапией антидепрессантами (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Энурез
Результаты в отношении энуреза показаны в Таблицах 4 и 6.
Среди фармакологических средств имипрамин превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности и ответа на лечение (малый размер эффекта), а амитриптилин превосходил плацебо в отношении ответа на лечение (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4).
Поведенческая аларм-терапия превосходила контрольные группы листа ожидания по результатам первичной эффективности (малый размер эффекта) и ответу на лечение (большой размер эффекта), небольшой эффект также сохранялся в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 4).
При прямых сравнениях монотерапии значительных отличий между вмешательствами не было выявлено. Комбинация десмопрессина с поведенческой аларм-терапией превосходила монотерапию десмопрессином в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), в то время как комбинация оксибутинина с имипрамином превосходила монотерапию имипрамином или оксибутинином (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Обсессивно-компульсивное расстройство
Результаты лечения обсессивно-компульсивного расстройства показаны в Таблицах 4 и 5.
Флуоксетин был фармакологическим средством с наибольшей эффективностью как в отношении первичного результата эффективности, так и показателей ответа на лечение и глобальной тяжести заболевания по сравнению с плацебо (небольшие размеры эффекта). СИОЗС как класс также были эффективны в отношении ответа на лечение, достижения ремиссии и общей тяжести заболевания, но характеризовались более высокой частотой прекращения лечения из-за непереносимости, чем плацебо (см. Таблицу 4).
Среди психосоциальных вмешательств в виде монотерапии КПТ превосходила контрольные группы листа ожидания в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), ответа на лечение (малый размер эффекта), ремиссии (малый размер эффекта), качества жизни (малый размер эффекта) и функционирования (большой размер эффекта), а также группы плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций превзошла группы «обычного лечения» как по показателям ответа на лечение, так и по приемлемости (малый размер эффекта) (см. Таблицу 5).
В качестве комбинированного лечения КПТ и сертралин превзошли плацебо (средний размер эффекта) (см. Таблицу 4). При прямых сравнениях существенных различий выявлено не было.
Тревожные расстройства
Результаты по лечению тревожных расстройств показаны в Таблицах 4–6.
СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) превосходили плацебо по показателю первичной эффективности и ответу на лечение (от небольшого до среднего размера эффекта). Флуоксетин также превосходил плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Сертралин снижал суицидальность по сравнению с плацебо, но пароксетин увеличивал ее.
КПТ превосходила группы листа ожидания в различных форматах (т.е. индивидуальная, интернет, групповая) в отношении первичного результата эффективности (от малого до большого размеры эффекта), депрессивных симптомов (малый размер эффекта), ремиссии (от малого до большого размеры эффекта) и качества жизни (большой размер эффекта). КПТ также превосходила плацебо по показателю качества жизни (большой размер эффекта) и группы обычного лечения в отношении первичного результата эффективности, ремиссии и функционирования (большой размер эффекта). Групповая КПТ превосходила индивидуальную КПТ при прямых сравнениях (малый размер эффекта) (см. Таблицы 4, 5 и 6).
Ни в одном метаанализе не сравнивались фармакологические средства с психосоциальными вмешательствами или комбинированным лечением.
Деструктивное поведение/диссоциальные/ поведенческие расстройства
Результаты лечения в отношении деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств показаны в Таблицах 2 и 7.
Среди фармакологических средств рисперидон превзошел плацебо вне зависимости от рейтеров в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), агрессивного поведения (средний размер эффекта, в том числе у лиц с умственной отсталостью) и глобальной тяжести заболевания (средний размер эффекта). Агрессивное поведение также поддавалось коррекции литием и вальпроатами (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств комбинация поведенческих вмешательств как в отношении родителей, так и детей превосходила по первичному результату эффективности группы листа ожидания (большой размер эффекта) и смешанные контрольные группы (средний размер эффекта) (см. Таблицы 2 и 7).
Расстройства пищевого поведения
Результаты по лечению расстройств пищевого поведения приведены в Таблице 6.
Ни один метаанализ фармакологических вмешательства не соответствовал критериям включения в этот зонтичный обзор. Среди психосоциальных вмешательств семейная терапия превзошла другие вмешательства при нервной анорексии в отношении первичного результата эффективности (масса тела, малый размер эффекта).
Расстройства шизофренического спектра
Результаты по лечению расстройств шизофренического спектра показаны в Таблицах 3 и 6.
Только фармакологические вмешательства рассматривались в отношении шизофрении. Все исследованные антипсихотики, кроме зипрасидона, превосходили плацебо с небольшим размером эффекта, за исключением оланзапина и рисперидона, для которых отмечался большой размер эффекта. Небольшие размеры эффекта выявлены в отношении ответа на терапию (за исключением азенапина), а также все антипсихотики улучшали показатель глобальной тяжести заболевания. В сравнении с плацебо приемлемость была лучше для палиперидона, рисперидона и оланзапина, без значимых различий для других антипсихотиков. Палиперидон и оланзапин были связаны с более частым прекращением приема терапии из-за непереносимости, чем плацебо, в то время как прекращение приема терапии из-за неэффективности было более редким для палиперидона, оланзапина, рисперидона и зипрасидона (см. Таблицу 3).
В прямых сравнениях рисперидон и антипсихотики второго поколения превзошли антипсихотики первого поколения (большой размер эффекта), а клозапин превзошел оланзапин по результатам первичной эффективности (большой размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Биполярное аффективное расстройство
Результаты лечения биполярного аффективного расстройства показаны в Таблицах 3 и 6.
При биполярной депрессии кветиапин не превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, отличаясь только по показателю глобальной тяжести заболевания (малый размер эффекта). При мании арипипразол был более эффективным, чем плацебо, в отношении первичного результата эффективности (большой размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), без существенных различий по сравнению с плацебо в отношении приемлемости, в то же время превосходя плацебо в отношении меньшей частоты отказа от лечения из-за неэффективности (см. Таблицу 3).
Другие расстройства
Результаты при тикозном расстройстве показаны в Таблицах 2 и 6. Дезипрамин и метилфенидат значимо не отличались от плацебо, но топирамат превосходил галоперидол в отношении первичного результата эффективности.
Результаты лечения синдрома Туретта показаны в Таблицах 2 и 7. Антипсихотики (включая галоперидол, пимозид, рисперидон и зипрасидон) и гуанфацин превосходили плацебо в отношении показателя первичной эффективности (средний размер эффекта). Для метилфенидата не было выявлено существенных различий по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Среди психосоциальных вмешательств поведенческая терапия превосходила группы листа ожидания или низкоинтенсивное психосоциальное вмешательство (средний размер эффекта) в отношении первичного результата эффективности (см. Таблицу 7).
Результаты по лечению энкопреза приведены в Таблице 5. Ни одно из фармакологических вмешательств не подходило по критериям. Поведенческая терапия превосходила группы «обычного лечения» в отношении первичного результата эффективности и ответа на терапию (малый размер эффекта).
Результаты по лечению расстройств развития координации движений показаны в Таблице 2. В единственном метаанализе, отвечающем критериям включения, тренинг навыков в сравнении с группой листа ожидания не имел существенных различий в отношении влияния на координацию движений.
Результаты по лечению ПТСР показаны в Таблице 4. Ни одно фармакологическое вмешательство не соответствовало критериям включения. КПТ превосходила группы листа ожидания по показателям первичной эффективности, ответа на лечение и депрессивных симптомов (большие размеры эффекта).
ОБСУЖДЕНИЕ
Этот зонтичный обзор объединяет данные высшего уровня из 104 MA/СМА РКИ, сообщающих о влиянии фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга, оценивая 20 различных результатов при 15 психических расстройствах или группах психических расстройств, и дает всестороннее метааналитическое представление доказательной базы в отношении эффективности, приемлемости и других соответствующих результатов психиатрического лечения у детей и подростков (см. дополнительную информацию).
Рассматривая текущий обзор вместе с работо,й опубликованной в этом журнале ранее 14 , целью которой была детальная оценка переносимости и безопасности фармакологических вмешательств, текущая работа предоставляет информацию для клиницистов, молодых людей и их семей, а также других заинтересованных сторон, необходимую для принятия основанных на доказательствах решений относительно выбора и использования фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей/подростков как в качестве монотерапии, так и в виде комбинаций. На основе этих обзоров можно вынести некоторые рекомендации в соответствии с принципами доказательной медицины.
При СДВГ амфетамины и метилфенидат являются наиболее эффективными средствами для достижения широкого спектра результатов. В то время как амфетамины превосходят метилфенидат по первичной эффективности, метилфенидат является лекарством, наименее отличающимся от плацебо в отношении безопасности 14 . Некоторые доказательства также имеются в отношении поведенческой терапии, которые охватывают меньший спектр результатов эффективности лечения и имеют небольшие размеры эффекта по сравнению с таковыми для лекарств. Важно отметить, что, хотя тренинг социальных навыков показывал многообещающие результаты по сравнению с группой листа ожидания, нет аналогичных данных в сравнении с группой плацебо. Следовательно, амфетамины или метилфенидат можно рассматривать в качестве терапии первой линии с возможностью аугментации альфа-2 агонистами при необходимости, а также в сочетании с поведенческой терапией в качестве наилучшей схемы лечения. Поведенческая терапия может также рассматриваться при наличии противопоказаний к применению фармакологических средств.
При аутизме предпочтительными вариантами фармакологического лечения являются арипипразол и рисперидон. Тем не менее эффективность различных психосоциальных вмешательств доказана в отношении широкого спектра результатов, включая тревогу (КПТ), раздражительность, агрессивное поведение и функционирование (терапия взаимодействия родителей и детей), а также в отношении первичного результата эффективности и функционирования (тренинг социальных навыков и поведенческая терапия с имитационным компонентом). Эффективность данных вмешательств наблюдается не только по сравнению с группами листа ожидания, но и по сравнению с другими активными вмешательствами. Учитывая различия в результатах, на которые нацелены эти методы лечения, можно использовать терапевтические инструменты в зависимости от возможностей, потребностей и выбора пациента и его семьи, а также течения заболевания и наличия стрессовых факторов в окружающей среде.
При депрессивных расстройствах у молодых людей флуоксетин является единственным фармакологическим средством, обладающим достаточной доказательной базой. В отношении всех других лекарств не отмечается улучшения состояния по сравнению с плацебо, однако эффекты плацебо значительны. Следует избегать применения имипрамина, нортриптилина и, вероятно, венлафаксина, учитывая плохую приемлемость, переносимость и безопасность. В качестве альт ернативы лекарственным средствам межличностная терапия является единственным психосоциальным вмешательством, превосходящим по эффекту плацебо. Комбинация КПТ с флуоксетином превосходит плацебо по первичной эффективности, а также любую монотерапию.
При энурезе имипрамин является наиболее эффективным фармакологическим средством. Возможно сочетание с оксибутинином для повышения эффективности. Однако из-за потенциальных проблем с переносимостью этого препарата у молодых людей в первую очередь следует попробовать психосоциальные вмешательства, в том числе поведенческую аларм-терапию, которая имеет наибольшую доказательную базу. Не выявлено различий между разными типами сигналов, и эффективность сигнала сохраняется после прекращения вмешательства 86 .
При обсессивно-компульсивном расстройстве флуоксетин и СИОЗС как класс следует рассматривать в качестве первой линии терапии. Среди психосоциальных вмешательств эффективными вариантами являются КПТ и поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций. Если флуоксетин/СИОЗС неэффективны, следует перейти к психосоциальным вмешательствам, и наоборот 71 .
При тревожных расстройствах доказательную базу имеет применение флуоксетина и флувоксамина. Среди психосоциальных вмешательств КПТ – и, в частности, групповая КПТ – должна предлагаться в качестве лечения первой линии, вероятно, до применения фармакологических средств, учитывая большой размер эффекта и широкий спектр преимуществ даже в сравнении с плацебо у детей и подростков.
Для деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств рисперидон является наиболее эффективным фармакологическим средством, но различные варианты поведенческой терапии (включая обучение родителей) должны рассматриваться в качестве терапии первой линии 118,119 .
При нервной анорексии у детей и подростков семейная терапия является вмешательством, имеющим наиболее значимые доказательства.
При расстройствах шизофренического спектра антипсихотическое лечение является краеугольным камнем терапии. Все протестированные антипсихотики, за исключением зипрасидона, обладают в целом аналогичной эффективностью по сравнению с плацебо, при этом оланзапин и рисперидон являются наиболее эффективными, а луразидон/арипипразол – вариантами с лучшей переносимостью 102 . В идеале рекомендуется начинать с более безопасных лекарств, минимизирующих риск нежелательных явлений и максимизирующих приверженность терапии 14 .
В отношении биполярного расстройства в целом имеется мало метааналитических доказательств. Для лечения мании имеются достаточные данные только в отношении арипипразола, однако литий также является препаратом с доказательными данными на основании РКИ 120 . При биполярной депрессии только кветиапин превосходил по эффективности плацебо, и только по одному из результатов – глобальная тяжесть заболевания, но не первичным результатам в отношении симптоматики. Эти данные отличаются от таковых, полученных у взрослых, что частично связано с более выраженными эффектами плацебо у молодых людей. В наш зонтичный обзор не были включены луразидон и комбинация оланзапина/флуоксетина, поскольку метаанализов в их отношении не проводилось. Однако эти препараты являются доказательными вариантами лечения биполярной депрессии у молодых людей на основе единичных РКИ 122,123 , которые привели к их одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения биполярной депрессии у детей и подростков.
Имеющиеся данные, представленные в этом зонтичном обзоре, не одинаково велики для отдельных расстройств, а также для монотерапии отдельными фармакологическими или психосоциальными вмешательствами. Еще меньше метааналитических данных доступно в отношении прямых сравнений, в рамках и между методами лечения, а также в отношении комбинированного лечения. Кроме того, существует мало метааналитических данных о резистентности при психических расстройствах у молодых людей. Это вызывает беспокойство, поскольку раннее начало заболевания и нарушения развития могут предвещать менее удовлетворительный ответ на терапию и исходы, что требует информации о резистентных состояниях после того, как были опробованы методы лечения первой и второй линии.
Среди 104 включенных метаанализов практически ни в одном не было данных о долгосрочном лечении или профилактике рецидивов. Это большой недостаток, так как большинство из этих расстройств являются хроническими и требуют длительного лечения.
Этот зонтичный обзор показывает, что большие размеры эффекта при психосоциальных вмешательствах наблюдаются, когда их сравнивают с группами листа ожидания или пациентов без лечения, когда отсутствие плацебо или ожидания эффекта от исследования не уменьшает размер эффекта. Однако, когда эти методы лечения сравниваются с «психологическим» плацебо или группами контроля с минимально активными вмешательствами, эффекты либо становятся меньше, либо исчезают. Это открытие важно для косвенных сравнений с фармакологическими исследованиями, в которых применение плацебо уменьшает размер эффекта. Следует также учитывать гораздо большую трудность ослепления в психосоциальных исследованиях. Риск завышения размеров эффекта из-за слабых и методологически ошибочных групп сравнения (например, лист ожидания, отсутствие вмешательства) заключается в том, что предпочтение может быть отдано таким вмешательствам, вместо более эффективных, тем самым будет задерживаться достижение ответа на лечение и ремиссии 121 .
Результаты этого зонтичного обзора следует рассматривать в рамках его ограничений. Во-первых, мы рассматривали только данные, которые были оценены количественно с помощью МА/СМА. Таким образом, в обзор не попали данные из РКИ, которые еще не были включены в метаанализы. В частности, недостаточно освещены психосоциальные вмешательства с использованием интернета, развитие которых началось недавно и которым, возможно, особенно благоприятствуют молодые люди 125,126 .
Во-вторых, мы сосредоточились в основном на результатах эффективности, в то время как решения должны приниматься с учетом как эффективности, так и переносимости/безопасности. Тем не менее мы включили отказ от лечения по всем причинам в качестве глобальной меры приемлемости, а также прекращение лечения из-за непереносимости в качестве основного результата переносимости, поскольку эти два показателя обычно оцениваются и отражаются как в исследованиях фармакологических, так и нефармакологических вмешательств. Подробные результаты по переносимости фармакологических вмешательств у молодых людей с психическими расстройствами, которые могут использоваться в дополнение к настоящей работе по эффективности вмешательств, недавно были опубликованы в этом журнале 14 . Такие подробные данные, как правило, не отражены в исследованиях психосоциальных вмешательств, что в настоящее время является основной нереализованной потребностью 127 .
В-третьих, как упоминалось выше, большинство мета-аналитических данных касается краткосрочных эффектов лечения. Требуется гораздо больше данных об эффективности и безопасности вмешательств в долгосрочной перспективе и в отношении предотвращения рецидивов психических расстройств у молодых людей. В-четвертых, большинство доказательств доступно для монотерапии и по сравнению с плацебо/группами без лечения, хотя комбинация вмешательств, их аугментация в рамках и среди фармакологических и психосоциальных методов лечения используются в клинической практике, как у молодых людей, так и у взрослых 128 . В-пятых, хотя 14 из 104 включенных метаанализов были СМА, которые позволяют проводить прямые и косвенные прямые сравнения, большинство данных не были получены в результате прямых сравнений активных методов лечения, что уменьшает степень достоверности для выбора вмешательств таких сравнений.
В-шестых, поскольку дизайн, характеристики выборки и заболеваний, а также выбор контрольных групп и методов ослепления влияют на размеры эффекта, и эти характеристики часто существенно различаются в фармакологических и нефармакологических исследованиях, косвенные сравнения размеров эффекта среди этих методов лечения необходимо интерпретировать с осторожностью. Чтобы преодолеть эти ограничения, необходимо проведение большего числа прямых сравнений и комбинированных исследований как внутри, так и между различными модальностями вмешательств. Наконец, мы сосредоточились на тех расстройствах, которые наиболее распространены и изучены у молодых людей, чтобы максимизировать возможность найти метааналитические доказательства, хотя другие психические нарушения также представляют интерес.
Несмотря на эти ограничения, присущие методологии зонтичного обзора и имеющимся данным РКИ, это исследование обеспечивает наиболее полный учет имеющихся данных РКИ, касающихся фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга при основных психических расстройствах в детском и подростковом возрасте. Большой объем литературы, рассмотренный здесь, может послужить основой для будущих исследований, направленных на устранение выявленных недостатков, а также для клинической практики и рекомендаций по выбору вмешательств для лечения психических расстройств у молодых людей благодаря объединению современных данных об эффективности и приемлемости с данными по переносимости и безопасности.
БЛАГОДАРНОСТИ
E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility и NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант BRC121520005). Дополнительная информация об этом исследовании доступна на сайте https://osf.io/2awu4/.
Перевод: Мурашко А.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)
Correll C, Cortese S, Croatto G, et al. Efficacy and acceptability of pharmacological, psychosocial, and brain stimulation interventions in children and adolescents with mental disorders: an umbrella review. World Psychiatry. 2021;20(2):244-275.
DOI:10.1002/wps.20881
Для лечения многих психических расстройств у детей и подростков возможно применение фармакологических, психосоциальных методов и методов стимуляции мозга. Однако для некоторых из них средства первой линии терапии, основываясь на эффективности, приемлемости и переносимости/безопасности, остаются неопределенными.
Для оценки эффективности, приемлемости и переносимости лекарственных препаратов при различных заболеваниях у детей и подростков было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Результаты многих из этих РКИ были объединены в попарные метаанализы (МА) или сетевые метаанализы (СМА) 5-8 . В то время как большинство антидепрессантов превосходят плацебо при лечении депрессии у взрослых 9 , было выявлено, что у детей и подростков с большим депрессивным расстройством большинство из них не превосходят плацебо 7,10 . Аналогичным образом, хотя и в меньшей степени, антидепрессанты могут быть не столь эффективны у детей и подростков с тревожными расстройствами, нежели чем у взрослых 11 .
С другой стороны, РКИ, в которых сравнивались психосоциальные вмешательства с контрольными группами «листа ожидания» или группами без вмешательства, как правило, выявляют большой размер эффекта у молодых людей с депрессией 10 или тревожными расстройствами 12 . Тем не менее, при сравнении с плацебо/фиктивными вмешательствами, наиболее значимые результаты в пользу психосоциальных вмешательств по сравнению с плацебо исчезают 10,12 . Размеры эффекта также варьируются в зависимости от дизайна, ослепления, выборки пациентов (исходная тяжесть состояния) и выбора контрольной группы 13 в исследованиях, оценивающих комбинированное лечение, превосходство которого по сравнению с монотерапией не было окончательно подтверждено среди психических расстройств у детей/подростков.
Различия в критериях включения, исходах и различных характеристиках, определяющих качество среди МА и СМА, ограничивают клиническую значимость такого ценного, но сложного массива фактических данных. Зонтичные обзоры могут в некоторой степени преодолеть эти проблемы, принимая во внимание всю совокупность фактических данных, полученных в существующих МА и СМА, и отбирая высококачественные метааналитические оценки в соответствии с заранее установленными критериями. Крайне важно предоставить клиницистам структурированные и стандартизированные резюме, за счет перевода массивных данных в практическую клиническую информацию.
Насколько нам известно, не существует зонтичного обзора МА и СМА РКИ в отношении эффективности и приемлемости фармакологического, психосоциального лечения и методов стимуляции мозга при психических расстройствах (основных симптомах и связанных с ними нарушениях) у детей и подростков. Настоящее исследование направлено на восполнение этого пробела, как это было сделано ранее в этом журнале в отношении безопасности и переносимости 80 фармакологических средств, используемых для лечения психических расстройств у детей и подростков 14 .
В качестве мер эффективности мы оценивали уменьшение выраженности симптомов заболевания и ответ на лечение, а в качестве мер приемлемости, которые возможно сравнить среди трех методов лечения, оценивали прекращение терапии по любым причинам и прекращение терапии в связи с непереносимостью. Следуя этому подходу, этот зонтичный обзор призван предоставить практикующим врачам основанный на фактических данных атлас терапевтических инструментов для помощи в принятии клинических решений, где необходимо найти баланс между эффективностью, приемлемостью/переносимостью и безопасностью.
МЕТОДЫ
Поиск, критерии включения и исключения
Этот зонтичный обзор проводился в соответствии с априорным протоколом (предоставляется по запросу). Мы провели систематический поиск в базе данных PubMed, PsycINFO и Cochrane до 9 января 2021 года, используя исчерпывающую комбинацию ключевых слов (полная строка поиска доступна по запросу). Мы также вручную проверили библиографии включенных метаанализов. Два независимых автора провели скрининг заголовков/абстрактов, полнотекстовую оценку и извлечение данных в заранее подготовленную электронную таблицу excel. Третий автор проверил извлеченные данные и разрешил спорные моменты.
Были включены: а) СМА или МА РКИ, б) изучавших 48 априори определенных психотропных препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре вмешательства по стимуляции мозга, в) у детей и/или подростков, г) с любым из 52 априори определенных психических расстройств, д) сообщающих о 20 априори определенных результирующих параметрах в рамках конкретного расстройства. Критериями исключения были: а) систематические обзоры без метаанализа, б) объединение исследований, отличных от РКИ, в) вмешательства, не связанные с заранее определенными расстройствами/результатами.
Всякий раз, когда 2 СМА или МА отражали одну и ту же комбинацию расстройства, вмешательства, сравнения и результата, мы рассматривали сравнение с большим количеством РКИ, причем минимальным было по крайней мере одно прямое сравнение для СМА.
Включенные расстройства, вмешательства и показатели сравнения
Изучаемыми психическими расстройствами, согласно МКБ-11 15 , были: а) расстройства нейропсихического развития (расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), нарушения интеллектуального развития, нарушения речевого развития, нарушения развития учебных навыков, нарушения развития координации движений), б) шизофрения и другие первичные психотические расстройства (шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, острые и транзиторные психотические расстройства), в) кататония, г) аффективные расстройства (биполярные или сходные расстройства, депрессивные расстройства),
д) тревожные и связанные со страхом расстройства (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобия, специфическая фобия, социальное тревожное расстройство, сепарационное тревожное расстройство, селективный мутизм), е) обсессивно-компульсивные и сходные расстройства (обсессивно-компульсивное расстройство, дисморфическое расстройство, патологические телесно направленные повторяющиеся действия), ж) двигательные расстройства (синдром Туретта, другие тиковые расстройства), з) расстройства, связанные со стрессом (посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), осложненное ПТСР, затяжная патологическая реакция горя, реактивное расстройство привязанности, расстройство социализации по расторможенному типу), и) диссоциативные расстройства (диссоциативное расстройство с неврологическими симптомами, диссоциативная амнезия, трансовое расстройство, диссоциативное расстройство личностной идентичности), к) расстройства питания и пищевого поведения (нервная анорексия, нервная булимия, патологическое переедание, патологическое избирательно-ограничительное потребление пищи, пика, патологическое пережевывание и срыгивание), л) расстройства естественных отправлений (энурез, энкопрез), м) расстройства телесных ощущений и переживаний (расстройство телесного дистресса, нарушение целостности восприятия собственного тела), н) расстройства вследствие употребления психоактивных веществ или аддиктивного поведения, о) расстройства контроля побуждений (пиромания, клептомания, компульсивное расстройство сексуального поведения, периодическое эксплозивное расстройство), п) деструктивные и диссоциальные поведенческие расстройства (оппозиционно-вызывающее расстройство, диссоциальное поведенческое расстройство).
Вмешательства включали лекарственные препараты, психосоциальные мероприятия и методы стимуляции мозга.
Препараты включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин, нефазодон, вилазодон, дезвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин); антипсихотики (флуфеназин, галоперидол, молиндон, трифлуоперазин, амисульприд, арипипразол, азенапин, клозапин, локсапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, тиоридазин, зипрасидон); препараты для лечения СДВГ (амфетамины, атомоксетин, клонидин, гуанфацин, метилфенидат, модафинил); стабилизаторы настроения (карбамазепин, ламотриджин, литий, окскарбазепин, топирамат, вальпроаты); и другие (оксибутинин, десмопрессин).
Психосоциальные вмешательства включали поведенческую терапию, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), решение проблем, диалектическую поведенческую терапию, семейную терапию, межличностную психотерапию, терапию на основе ментализации, психодинамическую психотерапию, поддерживающую терапию, обучение социальным навыкам, терапию принятия и приверженности, практику осознанности, десенсибилизацию и переработку движениями глаз, нарративную экспозиционную терапию, терапию когнитивной ремедиации, когнитивный тренинг, терапию взаимодействия родителей и детей, игровую терапию, арт-терапию и трудотерапию.
Вмешательства по стимуляции мозга включали транскраниальную магнитную стимуляцию, транскраниальную стимуляцию постоянным током, электросудорожную терапию и нейрофидбэк.
Параметры сравнения были помечены как активный препарат, активное психосоциальное вмешательство, обычное лечение (ОЛ)/психосоциальное вмешательство с низкой интенсивностью, группы «листа ожидания»/без лечения или плацебо/фиктивные вмешательства.
Результирующие параметры
Первичными результирующими данными были уменьшение выраженности специфичных для расстройств симптомов, и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»).
Вторичными непрерывными результатами были показатели агрессивного поведения, тревоги (кроме тревожных расстройств), когнитивных способностей (кроме СДВГ), депрессивных симптомов (кроме депрессивного эпизода/расстройства), раздражительности, суицидальных мыслей, глобальной тяжести заболевания, функционирования (по определению авторов) и качества жизни.
Вторичными категориальными исходами были определенный исследованием ответ на лечение, ремиссия, рецидив, госпитализация, прекращение лечения в связи с неэффективностью, прекращение лечения из-за непереносимости, попытка самоубийства, завершенное самоубийство и смерть. Когда это было возможно, оценки лечения, полученные от врачей, учителей, родителей и детей/подростков, рассматривались отдельно.
Качество данных
Качество МА и СМА оценивалось с помощью шкалы AMSTAR-PLUS (A Measurement Tool for the Assessment of Multiple Systematic Reviews) 16,17 для количественной оценки как методологического качества МА и CМА по первым 11 пунктам (AMSTAR), так и включенных РКИ с помощью шести дополнительных пунктов (AMSTAR- Content).
Методологическое качество расценивалось как низкое (<4), среднее (4–7) и высокое (>7). Качество включенных РКИ оценивалось как низкое (<4), среднее (4–6) и высокое (>6). Самый низкий балл между методологическим качеством и качеством включенных РКИ определял общее качество MA или СMA.
Статистический анализ
Мы конвертировали непрерывные нестандартизированные результаты, такие как средневзвешенная разность средних, в стандартизированную разность средних (СРС), а двоичные результаты в отношение шансов (ОШ) с помощью Comprehensive Meta-Analysis (CMA), версия 3 18 . Затем мы рассчитали среднее значение СРС в качестве первичного результата эффективности фармакологических, психосоциальных методов лечения и методов стимуляции мозга для каждого расстройства по сравнению с плацебо/фиктивным вмешательством и «листом ожидания»/группой без вмешательств, а также для исследований с активным контролем с применением монотерапии и комбинированного лечения, с приоритетом рейтинга клинициста, за которым следуют оценки учителей, родителей, а затем оценки участника. В отношении ответа на лечение, в случае отсутствия непрерывных данных об эффективности, мы преобразовали ОШ в СРС, используя CMA.
Всякий раз, когда преобразование данных было невозможно, мы оставляли исходные размеры эффекта, как сообщалось в работах. Всякий раз, когда мы включали данные из метаанализа, в котором использовались модели с фиксированными эффектами, мы пересчитывали метаанализ, используя модели со случайными эффектами 19 . Для последовательного и легкого сравнения мы согласовали размеры эффекта следующим образом: СРС<0 говорило в пользу вмешательства; ОШ/относительный риск (ОР) <1 в отношении результатов по отказу от лечения, суицидов и рецидивов говорил в пользу вмешательства; в то время как ОШ/ОР>1 для результатов по ответу на лечение и ремиссии говорило в пользу вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты поиска и охват литературы
Процесс поиска описан на Рисунке. Из 5231 первоначальных результатов мы оценили 910 полнотекстовых версий МА и СМА. Из них мы исключили 806 по специфическим причинам (список доступен по запросу). Список всех включенных МА и СМА представлен в Таблице 1, в которой также указано количество включенных РКИ и участников, а также методологическое качество (оценка по шкале AMSTAR) вместе с качеством включенных РКИ (медианная оценка AMSTAR- Content).
В итоге мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 расстройствах или группах расстройств. По СДВГ мы включили 3 СМА 5,20,21 и 21 МА 22-42 ; по аутизму 1 СMA 43 и 21 MA 12,44-63 (в том числе один, посвященный коморбидным тревожным расстройствам и аутизму) 12 ; по депрессивным расстройствам – 2 СMA 7,10 и 7 MA 64-70 ; по обсессивно-компульсивному расстройству 1 СMA 71 и 6 MA 72-77 ; по тревожным расстройствам – 2 СMA 11,78 и 5 MA 12,79-82 (+2 MA, специфично по социальному тревожному расстройству 83,84 ); по энурезу – 1 СMA 85 и 6 MA 86-91 , по деструктивному поведе нию/диссоциальным/поведенческим расстройствам – 5 MA 92-96 (плюс один, ориентированный на молодых людей с коморбидным СДВГ) 25 ; по расстройствам пищевого поведения – 1 СMA 97 и 4 MA 98-101 ; по расстройствам шизофренического спектра – 3 СMA 8,102,103 и 2 MA 104,105 ; по биполярному расстройству – 4 MA 106-109 ; по тикозному расстройству – 2 MA 110,111 ; по синдрому Туретта – 2 MA 112,113 ; по энкопрезу – 2 M A 114,115 ; по расстройствам развития координации движений – 1 MA 116 ; и по ПТСР – 1 MA 117 .
В целом 85,4% априорно выбранных лекарств были охвачены по крайней мере одним из двух первичных результирующих параметров, для психосоциальных вмешательств данное значение составило 55%, а для методов стимуляции мозга – 25%. Кроме того, 70% априорно выбранных результирующих параметров были охвачены лекарственными препаратами в виде монотерапии (лекарства против СДВГ: 65%; антидепрессанты: 55%; антипсихотики: 40%; стабилизаторы настроения: 25%), 80% – психосоциальными вмешательствами и 20% – методами стимуляции мозга.
Среди лекарств в виде монотерапии с данными о первичных результирующих параметрах наиболее освещенными в литературе были атомоксетин (11 результатов), метилфенидат (9 результатов), амфетамины и рисперидон (8 результатов), арипипразол, флуоксетин, гуанфацин, луразидон и кветиапин (7 результатов), а также азенапин, клонидин, оланзапин, палиперидон и сертралин (6 результатов). Психосоциальные вмешательства в виде монотерапии, наиболее освещенные в литературе, включали КПТ (12 результатов), поведенческую терапию (9 результатов), терапию взаимодействия родителей и детей (7 результатов) и ориентированную на КПТ, психодинамическую и семейную терапию (6 результатов). Среди вмешательств по стимуляции мозга нейрофидбэк был единственным методом с данными, которые могли быть включены в этот зонтичный обзор (4 результата).
Качество включенных работ
Среди 14 СМА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9,5 (межквартильный диапазон, IQR: 7-11), а средний балл по AMSTAR-Content составил 4 (IQR: 2,75–5). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 6 СМА (42,9%), умеренным у шести (42,9%), высоким у оставшихся двух (14,2%).
Среди 90 МА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9 (IQR: 7-10), а средний балл по AMSTAR-Content был 2 (IQR: 1–3). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 71 МА (78,9%), умеренным у 19 (21,1%). Высокий балл не получил ни один МА.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении лекарств медиана оценки качества по AMSTAR составила 10 (IQR: 7-11), качество было низким в 0,8%, умеренным в 24,7% и высоким в 74,4% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества AMSTAR-Content составила 4 (IQR: 3–5), качество было низким в 30,1%, умеренным в 58,6% и высоким в 11,3%.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении психосоциальных вмешательств медиана оценки качества по AMSTAR составила 11 (IQR: 10-12), качество было умеренным в 8,2% и высоким в 91,8% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества по AMSTAR-Content составила 2 (IQR: 1–3), качество было низким в 87,4% и умеренным в 12,6%.
Среди работ по методам стимуляции мозга средний балл качества по AMSTAR составил 9 (IQR: 8-10), качество было средним в 16,7% и высоким в 83,3% СМА/МА, в то время как средний балл качества по AMSTAR-Content составил 2 (IQR: 1–4), качество было низким в 66,7% и умеренным в 33,3%.
Эффективность, приемлемость и переносимость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга (Таблицы 2–7)
СДВГ
Результаты по СДВГ приведены в Таблицах 2, 6 и 7. Амфетамины, метилфенидат, дезипрамин и модафинил имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности.
Среди двух наилучших вариантов вмешательств, амфетамины имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности на основе оценок клиницистов по сравнению с плацебо (большой размер эффекта), и превосходили плацебо также в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), агрессивного поведения (большой размер эффекта), способности к обучению (средний размер эффекта), глобальной тяжести болезни (большой размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (большой размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения по всем причинам («приемлемость») или прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Для метилфенидата отмечались от среднего до большого размеры эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с плацебо по разным показателям. Метилфенидат превосходил плацебо в отношении когнитивных способностей, исключая внимание (от малого до среднего размера эффекта), глобального улучшения состояния (большой размер эффекта), качества жизни (средний размер эффекта), приемлемости (малый размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (средний размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения из-за непереносимости. Эффективность метилфенидата была также подтверждена у людей молодого возраста с сопутствующей умственной отсталостью (см. Таблицу 2).
Клонидин, гуанфацин и атомоксетин также были эффективны, оценивая по первичным результатам эффективности, но с менее однородными результатами среди рейтеров. Среди психосоциальных вмешательств обучение социальным навыкам имело положительный эффект на первичные результаты эффективности и функционирования (от малого до среднего размера эффекта); однако контрольная группа была представлена испытуемыми в «листе ожидания»/не получавшими лечения. Только поведенческая терапия превзошла плацебо по ответу на лечение (малый размер эффекта), влиянию на глобальную тяжесть болезни (малый размер эффекта) и приемлемости (малый размер эффекта). Нейрофидбэк не показал каких-либо существенных результатов по эффективности, равно как и не выявил каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 2).
Альфа-2 агонисты были эффективны в качестве аугментации терапии стимуляторами по сравнению с плацебо (малый размер эффекта). Важно отметить, что комбинированные вмешательства, и, в частности, метилфенидат в сочетании с обучением родителей или применением клонидина, и атомоксетин в сочетании с обучением родителей, показали большие размеры эффекта в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Кроме того, поведенческая терапия в сочетании со стимуляторами превосходили как только поведенческую терапию, так и исключительно медикаментозную терапию стимуляторами в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), без каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 6).
В прямых сравнениях амфетамины превзошли метилфенидат, который превзошел бупропион (большие размеры эффекта) и атомоксетин (малый размер эффекта) по первичному результату эффективности. Амфетамины превосходили атомоксетин в отношении прекращения терапии из-за неэффективности и метилфенидат в отношении агрессивного поведения (малый размер эффекта), в то время как метилфенидат превосходил атомоксетин в отношении приемлемости (средний размер эффекта) и гуанфацин в отношении прекращения терапии из-за непереносимости (средний размер эффекта). Стимуляторы превосходили нейрофидбэк в отношении когнитивных способностей, а нейрофидбэк превосходил когнитивные тренинги по приемлемости (см. Таблицу 6).
Расстройства аутистического спектра
Результаты в отношении расстройств аутистического спектра показаны в таблицах 2, 5–7.
Арипипразол превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, а также в отношении ответа на лечение, агрессивного поведения, глобальной тяжести заболевания и приемлемости (небольшие размеры эффекта). Рисперидон имел схожий профиль, но с большим размером эффекта в отношении ответа на лечение. Арипипразол и рисперидон не отличались от плацебо в отношении прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств обучение соци альным навыкам имело от небольшого до большого размера эффекта в отношении первичного результата эффективности и функционирования, а КПТ была значительно эффективнее в отношении тревожности среди разных контрольных групп (см. Таблицу 2). Терапия взаимодействия родителей и детей и другие смешанные психосоциальные вмешательства имели небольшой или средний размер эффекта в отношении основного результата эффективности по сравнению с обычным лечением, а также небольшой эффект в отношении когниций. Терапия взаимодействия родителей и детей также положительно влияла на агрессию (средний размер эффекта), раздражительность (средний размер эффекта) и функционирование (большой размер эффекта). Наконец, поведенческая терапия с имитационным компонентом имела большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с другими активными психосоциальными вмешательствами без имитационного компонента (см. Таблицы 5–7).
Депрессивные расстройства
Результаты в отношении депрессивных расстройств показаны в Таблицах 3, 5–7.
Флуоксетин был единственным фармакологическим средством, которое превосходило плацебо по первичному результату эффективности (средний размер эффекта), а также по ответу на лечение и достижению ремиссии (небольшие размеры эффекта). Нортриптилин ухудшил первичный результат эффективности (большой размер эффекта), имипрамин увеличивал показатель отказа от лечения по всем причинам (малый размер эффекта), а имипрамин, венлафаксин и дулоксетин увеличивали показатель отказа от лечения из-за непереносимости (от малого до среднего размера эффекта). Венлафаксин повышал суицидальность (большой размер эффекта) (см. Таблицу 3).
Среди психосоциальных вмешательств большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности отмечался для интерперсональной терапии, терапии решения проблем, семейной терапии и КПТ по сравнению с контрольными группами листа ожидания/без лечения. Однако эти результаты не были подтверждены в сравнениях с плацебо или с обычным лечением, за исключением интерперсональной терапии, которая превосходила плацебо и обычное лечение (средний размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 5).
КПТ также превосходила смешанные вмешательства в отношении результата первичной эффективности (средний размер эффекта) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в отношении суицидальности (малый размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 6). Психодинамически ориентированная психотерапия имела небольшое преимущество в отношении ответа на терапию, но не оказала существенного влияния на первичный результат эффективности по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3).
Комбинированное лечение КПТ плюс флуоксетин имело преимущество в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3), а КПТ плюс СИОЗС были более эффективны в отношении достижения ремиссии по сравнению с монотерапией КПТ и функционирования по сравнению с монотерапией антидепрессантами (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Энурез
Результаты в отношении энуреза показаны в Таблицах 4 и 6.
Среди фармакологических средств имипрамин превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности и ответа на лечение (малый размер эффекта), а амитриптилин превосходил плацебо в отношении ответа на лечение (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4).
Поведенческая аларм-терапия превосходила контрольные группы листа ожидания по результатам первичной эффективности (малый размер эффекта) и ответу на лечение (большой размер эффекта), небольшой эффект также сохранялся в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 4).
При прямых сравнениях монотерапии значительных отличий между вмешательствами не было выявлено. Комбинация десмопрессина с поведенческой аларм-терапией превосходила монотерапию десмопрессином в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), в то время как комбинация оксибутинина с имипрамином превосходила монотерапию имипрамином или оксибутинином (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Обсессивно-компульсивное расстройство
Результаты лечения обсессивно-компульсивного расстройства показаны в Таблицах 4 и 5.
Флуоксетин был фармакологическим средством с наибольшей эффективностью как в отношении первичного результата эффективности, так и показателей ответа на лечение и глобальной тяжести заболевания по сравнению с плацебо (небольшие размеры эффекта). СИОЗС как класс также были эффективны в отношении ответа на лечение, достижения ремиссии и общей тяжести заболевания, но характеризовались более высокой частотой прекращения лечения из-за непереносимости, чем плацебо (см. Таблицу 4).
Среди психосоциальных вмешательств в виде монотерапии КПТ превосходила контрольные группы листа ожидания в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), ответа на лечение (малый размер эффекта), ремиссии (малый размер эффекта), качества жизни (малый размер эффекта) и функционирования (большой размер эффекта), а также группы плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций превзошла группы «обычного лечения» как по показателям ответа на лечение, так и по приемлемости (малый размер эффекта) (см. Таблицу 5).
В качестве комбинированного лечения КПТ и сертралин превзошли плацебо (средний размер эффекта) (см. Таблицу 4). При прямых сравнениях существенных различий выявлено не было.
Тревожные расстройства
Результаты по лечению тревожных расстройств показаны в Таблицах 4–6.
СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) превосходили плацебо по показателю первичной эффективности и ответу на лечение (от небольшого до среднего размера эффекта). Флуоксетин также превосходил плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Сертралин снижал суицидальность по сравнению с плацебо, но пароксетин увеличивал ее.
КПТ превосходила группы листа ожидания в различных форматах (т.е. индивидуальная, интернет, групповая) в отношении первичного результата эффективности (от малого до большого размеры эффекта), депрессивных симптомов (малый размер эффекта), ремиссии (от малого до большого размеры эффекта) и качества жизни (большой размер эффекта). КПТ также превосходила плацебо по показателю качества жизни (большой размер эффекта) и группы обычного лечения в отношении первичного результата эффективности, ремиссии и функционирования (большой размер эффекта). Групповая КПТ превосходила индивидуальную КПТ при прямых сравнениях (малый размер эффекта) (см. Таблицы 4, 5 и 6).
Ни в одном метаанализе не сравнивались фармакологические средства с психосоциальными вмешательствами или комбинированным лечением.
Деструктивное поведение/диссоциальные/ поведенческие расстройства
Результаты лечения в отношении деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств показаны в Таблицах 2 и 7.
Среди фармакологических средств рисперидон превзошел плацебо вне зависимости от рейтеров в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), агрессивного поведения (средний размер эффекта, в том числе у лиц с умственной отсталостью) и глобальной тяжести заболевания (средний размер эффекта). Агрессивное поведение также поддавалось коррекции литием и вальпроатами (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств комбинация поведенческих вмешательств как в отношении родителей, так и детей превосходила по первичному результату эффективности группы листа ожидания (большой размер эффекта) и смешанные контрольные группы (средний размер эффекта) (см. Таблицы 2 и 7).
Расстройства пищевого поведения
Результаты по лечению расстройств пищевого поведения приведены в Таблице 6.
Ни один метаанализ фармакологических вмешательства не соответствовал критериям включения в этот зонтичный обзор. Среди психосоциальных вмешательств семейная терапия превзошла другие вмешательства при нервной анорексии в отношении первичного результата эффективности (масса тела, малый размер эффекта).
Расстройства шизофренического спектра
Результаты по лечению расстройств шизофренического спектра показаны в Таблицах 3 и 6.
Только фармакологические вмешательства рассматривались в отношении шизофрении. Все исследованные антипсихотики, кроме зипрасидона, превосходили плацебо с небольшим размером эффекта, за исключением оланзапина и рисперидона, для которых отмечался большой размер эффекта. Небольшие размеры эффекта выявлены в отношении ответа на терапию (за исключением азенапина), а также все антипсихотики улучшали показатель глобальной тяжести заболевания. В сравнении с плацебо приемлемость была лучше для палиперидона, рисперидона и оланзапина, без значимых различий для других антипсихотиков. Палиперидон и оланзапин были связаны с более частым прекращением приема терапии из-за непереносимости, чем плацебо, в то время как прекращение приема терапии из-за неэффективности было более редким для палиперидона, оланзапина, рисперидона и зипрасидона (см. Таблицу 3).
В прямых сравнениях рисперидон и антипсихотики второго поколения превзошли антипсихотики первого поколения (большой размер эффекта), а клозапин превзошел оланзапин по результатам первичной эффективности (большой размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Биполярное аффективное расстройство
Результаты лечения биполярного аффективного расстройства показаны в Таблицах 3 и 6.
При биполярной депрессии кветиапин не превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, отличаясь только по показателю глобальной тяжести заболевания (малый размер эффекта). При мании арипипразол был более эффективным, чем плацебо, в отношении первичного результата эффективности (большой размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), без существенных различий по сравнению с плацебо в отношении приемлемости, в то же время превосходя плацебо в отношении меньшей частоты отказа от лечения из-за неэффективности (см. Таблицу 3).
Другие расстройства
Результаты при тикозном расстройстве показаны в Таблицах 2 и 6. Дезипрамин и метилфенидат значимо не отличались от плацебо, но топирамат превосходил галоперидол в отношении первичного результата эффективности.
Результаты лечения синдрома Туретта показаны в Таблицах 2 и 7. Антипсихотики (включая галоперидол, пимозид, рисперидон и зипрасидон) и гуанфацин превосходили плацебо в отношении показателя первичной эффективности (средний размер эффекта). Для метилфенидата не было выявлено существенных различий по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Среди психосоциальных вмешательств поведенческая терапия превосходила группы листа ожидания или низкоинтенсивное психосоциальное вмешательство (средний размер эффекта) в отношении первичного результата эффективности (см. Таблицу 7).
Результаты по лечению энкопреза приведены в Таблице 5. Ни одно из фармакологических вмешательств не подходило по критериям. Поведенческая терапия превосходила группы «обычного лечения» в отношении первичного результата эффективности и ответа на терапию (малый размер эффекта).
Результаты по лечению расстройств развития координации движений показаны в Таблице 2. В единственном метаанализе, отвечающем критериям включения, тренинг навыков в сравнении с группой листа ожидания не имел существенных различий в отношении влияния на координацию движений.
Результаты по лечению ПТСР показаны в Таблице 4. Ни одно фармакологическое вмешательство не соответствовало критериям включения. КПТ превосходила группы листа ожидания по показателям первичной эффективности, ответа на лечение и депрессивных симптомов (большие размеры эффекта).
ОБСУЖДЕНИЕ
Этот зонтичный обзор объединяет данные высшего уровня из 104 MA/СМА РКИ, сообщающих о влиянии фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга, оценивая 20 различных результатов при 15 психических расстройствах или группах психических расстройств, и дает всестороннее метааналитическое представление доказательной базы в отношении эффективности, приемлемости и других соответствующих результатов психиатрического лечения у детей и подростков (см. дополнительную информацию).
Рассматривая текущий обзор вместе с работо,й опубликованной в этом журнале ранее 14 , целью которой была детальная оценка переносимости и безопасности фармакологических вмешательств, текущая работа предоставляет информацию для клиницистов, молодых людей и их семей, а также других заинтересованных сторон, необходимую для принятия основанных на доказательствах решений относительно выбора и использования фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей/подростков как в качестве монотерапии, так и в виде комбинаций. На основе этих обзоров можно вынести некоторые рекомендации в соответствии с принципами доказательной медицины.
При СДВГ амфетамины и метилфенидат являются наиболее эффективными средствами для достижения широкого спектра результатов. В то время как амфетамины превосходят метилфенидат по первичной эффективности, метилфенидат является лекарством, наименее отличающимся от плацебо в отношении безопасности 14 . Некоторые доказательства также имеются в отношении поведенческой терапии, которые охватывают меньший спектр результатов эффективности лечения и имеют небольшие размеры эффекта по сравнению с таковыми для лекарств. Важно отметить, что, хотя тренинг социальных навыков показывал многообещающие результаты по сравнению с группой листа ожидания, нет аналогичных данных в сравнении с группой плацебо. Следовательно, амфетамины или метилфенидат можно рассматривать в качестве терапии первой линии с возможностью аугментации альфа-2 агонистами при необходимости, а также в сочетании с поведенческой терапией в качестве наилучшей схемы лечения. Поведенческая терапия может также рассматриваться при наличии противопоказаний к применению фармакологических средств.
При аутизме предпочтительными вариантами фармакологического лечения являются арипипразол и рисперидон. Тем не менее эффективность различных психосоциальных вмешательств доказана в отношении широкого спектра результатов, включая тревогу (КПТ), раздражительность, агрессивное поведение и функционирование (терапия взаимодействия родителей и детей), а также в отношении первичного результата эффективности и функционирования (тренинг социальных навыков и поведенческая терапия с имитационным компонентом). Эффективность данных вмешательств наблюдается не только по сравнению с группами листа ожидания, но и по сравнению с другими активными вмешательствами. Учитывая различия в результатах, на которые нацелены эти методы лечения, можно использовать терапевтические инструменты в зависимости от возможностей, потребностей и выбора пациента и его семьи, а также течения заболевания и наличия стрессовых факторов в окружающей среде.
При депрессивных расстройствах у молодых людей флуоксетин является единственным фармакологическим средством, обладающим достаточной доказательной базой. В отношении всех других лекарств не отмечается улучшения состояния по сравнению с плацебо, однако эффекты плацебо значительны. Следует избегать применения имипрамина, нортриптилина и, вероятно, венлафаксина, учитывая плохую приемлемость, переносимость и безопасность. В качестве альт ернативы лекарственным средствам межличностная терапия является единственным психосоциальным вмешательством, превосходящим по эффекту плацебо. Комбинация КПТ с флуоксетином превосходит плацебо по первичной эффективности, а также любую монотерапию.
При энурезе имипрамин является наиболее эффективным фармакологическим средством. Возможно сочетание с оксибутинином для повышения эффективности. Однако из-за потенциальных проблем с переносимостью этого препарата у молодых людей в первую очередь следует попробовать психосоциальные вмешательства, в том числе поведенческую аларм-терапию, которая имеет наибольшую доказательную базу. Не выявлено различий между разными типами сигналов, и эффективность сигнала сохраняется после прекращения вмешательства 86 .
При обсессивно-компульсивном расстройстве флуоксетин и СИОЗС как класс следует рассматривать в качестве первой линии терапии. Среди психосоциальных вмешательств эффективными вариантами являются КПТ и поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций. Если флуоксетин/СИОЗС неэффективны, следует перейти к психосоциальным вмешательствам, и наоборот 71 .
При тревожных расстройствах доказательную базу имеет применение флуоксетина и флувоксамина. Среди психосоциальных вмешательств КПТ – и, в частности, групповая КПТ – должна предлагаться в качестве лечения первой линии, вероятно, до применения фармакологических средств, учитывая большой размер эффекта и широкий спектр преимуществ даже в сравнении с плацебо у детей и подростков.
Для деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств рисперидон является наиболее эффективным фармакологическим средством, но различные варианты поведенческой терапии (включая обучение родителей) должны рассматриваться в качестве терапии первой линии 118,119 .
При нервной анорексии у детей и подростков семейная терапия является вмешательством, имеющим наиболее значимые доказательства.
При расстройствах шизофренического спектра антипсихотическое лечение является краеугольным камнем терапии. Все протестированные антипсихотики, за исключением зипрасидона, обладают в целом аналогичной эффективностью по сравнению с плацебо, при этом оланзапин и рисперидон являются наиболее эффективными, а луразидон/арипипразол – вариантами с лучшей переносимостью 102 . В идеале рекомендуется начинать с более безопасных лекарств, минимизирующих риск нежелательных явлений и максимизирующих приверженность терапии 14 .
В отношении биполярного расстройства в целом имеется мало метааналитических доказательств. Для лечения мании имеются достаточные данные только в отношении арипипразола, однако литий также является препаратом с доказательными данными на основании РКИ 120 . При биполярной депрессии только кветиапин превосходил по эффективности плацебо, и только по одному из результатов – глобальная тяжесть заболевания, но не первичным результатам в отношении симптоматики. Эти данные отличаются от таковых, полученных у взрослых, что частично связано с более выраженными эффектами плацебо у молодых людей. В наш зонтичный обзор не были включены луразидон и комбинация оланзапина/флуоксетина, поскольку метаанализов в их отношении не проводилось. Однако эти препараты являются доказательными вариантами лечения биполярной депрессии у молодых людей на основе единичных РКИ 122,123 , которые привели к их одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения биполярной депрессии у детей и подростков.
Имеющиеся данные, представленные в этом зонтичном обзоре, не одинаково велики для отдельных расстройств, а также для монотерапии отдельными фармакологическими или психосоциальными вмешательствами. Еще меньше метааналитических данных доступно в отношении прямых сравнений, в рамках и между методами лечения, а также в отношении комбинированного лечения. Кроме того, существует мало метааналитических данных о резистентности при психических расстройствах у молодых людей. Это вызывает беспокойство, поскольку раннее начало заболевания и нарушения развития могут предвещать менее удовлетворительный ответ на терапию и исходы, что требует информации о резистентных состояниях после того, как были опробованы методы лечения первой и второй линии.
Среди 104 включенных метаанализов практически ни в одном не было данных о долгосрочном лечении или профилактике рецидивов. Это большой недостаток, так как большинство из этих расстройств являются хроническими и требуют длительного лечения.
Этот зонтичный обзор показывает, что большие размеры эффекта при психосоциальных вмешательствах наблюдаются, когда их сравнивают с группами листа ожидания или пациентов без лечения, когда отсутствие плацебо или ожидания эффекта от исследования не уменьшает размер эффекта. Однако, когда эти методы лечения сравниваются с «психологическим» плацебо или группами контроля с минимально активными вмешательствами, эффекты либо становятся меньше, либо исчезают. Это открытие важно для косвенных сравнений с фармакологическими исследованиями, в которых применение плацебо уменьшает размер эффекта. Следует также учитывать гораздо большую трудность ослепления в психосоциальных исследованиях. Риск завышения размеров эффекта из-за слабых и методологически ошибочных групп сравнения (например, лист ожидания, отсутствие вмешательства) заключается в том, что предпочтение может быть отдано таким вмешательствам, вместо более эффективных, тем самым будет задерживаться достижение ответа на лечение и ремиссии 121 .
Результаты этого зонтичного обзора следует рассматривать в рамках его ограничений. Во-первых, мы рассматривали только данные, которые были оценены количественно с помощью МА/СМА. Таким образом, в обзор не попали данные из РКИ, которые еще не были включены в метаанализы. В частности, недостаточно освещены психосоциальные вмешательства с использованием интернета, развитие которых началось недавно и которым, возможно, особенно благоприятствуют молодые люди 125,126 .
Во-вторых, мы сосредоточились в основном на результатах эффективности, в то время как решения должны приниматься с учетом как эффективности, так и переносимости/безопасности. Тем не менее мы включили отказ от лечения по всем причинам в качестве глобальной меры приемлемости, а также прекращение лечения из-за непереносимости в качестве основного результата переносимости, поскольку эти два показателя обычно оцениваются и отражаются как в исследованиях фармакологических, так и нефармакологических вмешательств. Подробные результаты по переносимости фармакологических вмешательств у молодых людей с психическими расстройствами, которые могут использоваться в дополнение к настоящей работе по эффективности вмешательств, недавно были опубликованы в этом журнале 14 . Такие подробные данные, как правило, не отражены в исследованиях психосоциальных вмешательств, что в настоящее время является основной нереализованной потребностью 127 .
В-третьих, как упоминалось выше, большинство мета-аналитических данных касается краткосрочных эффектов лечения. Требуется гораздо больше данных об эффективности и безопасности вмешательств в долгосрочной перспективе и в отношении предотвращения рецидивов психических расстройств у молодых людей. В-четвертых, большинство доказательств доступно для монотерапии и по сравнению с плацебо/группами без лечения, хотя комбинация вмешательств, их аугментация в рамках и среди фармакологических и психосоциальных методов лечения используются в клинической практике, как у молодых людей, так и у взрослых 128 . В-пятых, хотя 14 из 104 включенных метаанализов были СМА, которые позволяют проводить прямые и косвенные прямые сравнения, большинство данных не были получены в результате прямых сравнений активных методов лечения, что уменьшает степень достоверности для выбора вмешательств таких сравнений.
В-шестых, поскольку дизайн, характеристики выборки и заболеваний, а также выбор контрольных групп и методов ослепления влияют на размеры эффекта, и эти характеристики часто существенно различаются в фармакологических и нефармакологических исследованиях, косвенные сравнения размеров эффекта среди этих методов лечения необходимо интерпретировать с осторожностью. Чтобы преодолеть эти ограничения, необходимо проведение большего числа прямых сравнений и комбинированных исследований как внутри, так и между различными модальностями вмешательств. Наконец, мы сосредоточились на тех расстройствах, которые наиболее распространены и изучены у молодых людей, чтобы максимизировать возможность найти метааналитические доказательства, хотя другие психические нарушения также представляют интерес.
Несмотря на эти ограничения, присущие методологии зонтичного обзора и имеющимся данным РКИ, это исследование обеспечивает наиболее полный учет имеющихся данных РКИ, касающихся фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга при основных психических расстройствах в детском и подростковом возрасте. Большой объем литературы, рассмотренный здесь, может послужить основой для будущих исследований, направленных на устранение выявленных недостатков, а также для клинической практики и рекомендаций по выбору вмешательств для лечения психических расстройств у молодых людей благодаря объединению современных данных об эффективности и приемлемости с данными по переносимости и безопасности.
БЛАГОДАРНОСТИ
E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility и NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант BRC121520005). Дополнительная информация об этом исследовании доступна на сайте https://osf.io/2awu4/.
Перевод: Мурашко А.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)
Correll C, Cortese S, Croatto G, et al. Efficacy and acceptability of pharmacological, psychosocial, and brain stimulation interventions in children and adolescents with mental disorders: an umbrella review. World Psychiatry. 2021;20(2):244-275.
DOI:10.1002/wps.20881
Список исп. литературыСкрыть список1. Kessler RC, Berglund P, Demler O et al. Lifetime prevalence and age-of-onset distributions of DSM-IV disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005;62:593-602.
2. Caspi A, Houts RM, Ambler A et al. Longitudinal assessment of mental health disorders and comorbidities across 4 decades among participants in the Dunedin birth cohort study. JAMA Netw Open 2020;3:e203221.
3. Wang PS, Berglund P, Olfson M et al. Failure and delay in initial treatment contact after first onset of mental disorders in the National Comorbidity Survey Replication. Arch Gen Psychiatry 2005;62:603-13.
4. GBD 2017 Child and Adolescent Health Collaborators . Diseases, injuries, and risk factors in child and adolescent health, 1990 to 2017: findings from the global burden of diseases, injuries, and risk factors 2017 Study. JAMA Pediatr 2019;173:e190337.
5. Cortese S, Adamo N, Del Giovane C et al. Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2018;5:727-38.
6. Pillay J, Boylan K, Carrey N et al. First- and second-generation antipsychotics in children and young adults: systematic review update. Rockville: US Agency for Healthcare Research and Quality, 2017.
7. Cipriani A, Zhou X, Del Giovane C et al. Comparative efficacy and tolerability of antidepressants for major depressive disorder in children and adolescents: a network meta-analysis. Lancet 2016;388:881-90.
8. Pagsberg AK, Tarp S, Glintborg D et al. Acute antipsychotic treatment of children and adolescents with schizophrenia-spectrum disorders: a systematic review and network meta-analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2017;56:191-202.
9. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018;391:1357-66.
10. Zhou X, Teng T, Zhang Y et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants, psychotherapies, and their combination for acute treatment of children and adolescents with depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 2020;7:581-601.
11. Dobson E, Bloch M, Strawn J. Efficacy and tolerability of pharmacotherapy for anxiety disorders. J Clin Psychiatry 2019;80:17r12064.
12. James AC, Reardon T, Soler A et al. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2020;11:CD013162.
13. Huhn M, Tardy M, Spineli LM et al. Efficacy of pharmacotherapy and psychotherapy for adult psychiatric disorders: a systematic overview of meta-analyses. JAMA Psychiatry 2014;71:706-15.
14. Solmi M, Fornaro M, Ostinelli EG et al. Safety of 80 antidepressants, antipsychotics, anti-attention-deficit/hyperactivity medications and mood stabilizers in children and adolescents with psychiatric disorders: a large scale systematic meta-review of 78 adverse effects. World Psychiatry 2020;19:214-32.
15. Reed GM, First MB, Kogan CS et al. Innovations and changes in the ICD-11 classification of mental, behavioural and neurodevelopmental disorders. World Psychiatry 2019;18:3-19.
16. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G et al. Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 2017;74:675-84.
17. Shea BJ, Grimshaw JM, Wells GA et al. Development of AMSTAR: a measurement tool to assess the methodological quality of systematic reviews. BMC Med Res Methodol 2007;7:10.
18. Borenstein M, Hedges L, Higgins JPT et al. Comprehensive meta-analysis (Version 2.2.027). www.meta-analysis.com/.
19. DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Control Clin Trials 1986;7:177-88.
20. Catalá-López F, Hutton B, Núñez-Beltrán A et al. The pharmacological and non-pharmacological treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a systematic review with network meta-analyses of randomised trials. PLoS One 2017;12:e0180355.
21. Luan R, Mu Z, Yue F et al. Efficacy and tolerability of different interventions in children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder. Front Psychiatry 2017;8:229.
22. Otasowie J, Castells X, Ehimare UP et al. Tricyclic antidepressants for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2014;19:CD006997.
23. Punja S, Shamseer L, Hartling L et al. Amphetamines for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children and adolescents (Review). Cochrane Database Syst Rev 2016;2:CD009996.
24. Sun C-K, Tseng P-T, Wu C-K et al. Therapeutic effects of methylphenidate for attention-deficit/hyperactivity disorder in children with borderline intellectual functioning or intellectual disability: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2019;9:15908.
25. Battagliese G, Caccetta M, Ines O et al. Behaviour research and therapy cognitive-behavioral therapy for externalizing disorders: a meta-analysis of treatment effectiveness. Behav Res Ther 2015;75:60-71.
26. Faraone SV, Biederman J, Roe C. Comparative efficacy of Adderall and methylphenidate in attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol 2002;22:468-73.
27. Van Doren J, Arns M, Heinrich H et al. Sustained effects of neurofeedback in ADHD: a systematic review and meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry 2019;28:293-305.
28. Cortese S, Ferrin M, Brandeis D et al. Cognitive training for attention-deficit/hyperactivity disorder: meta-analysis of clinical and neuropsychological outcomes from randomized controlled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;54:164-74.
29. Daley D, Van Der Oord S, Ferrin M et al. Behavioral interventions in attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analysis of randomized controlled trials across multiple outcome domains. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:835-47.
30. Bikic A, Reichow B, McCauley SA et al. Meta-analysis of organizational skills interventions for children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder. Clin Psychol Rev 2017;52:108-23.
31. Mulqueen JM, Bartley CA, Bloch MH. Meta-analysis: parental interventions for preschool ADHD. J Atten Disord 2015;19:118-24.
32. Cortese S, Ferrin M, Brandeis D et al. Neurofeedback for attention-deficit/hyperactivity disorder: meta-analysis of clinical and neuropsychological outcomes from randomized controlled trials. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2016;55:444-55.
33. Bussalb A, Congedo M, Barthélemy Q et al. Clinical and experimental factors influencing the efficacy of neurofeedback in ADHD: a meta-analysis. Front Psychiatry 2019;10:35.
34. Stuhec M, Munda B, Svab V et al. Comparative efficacy and acceptability of atomoxetine, lisdexamfetamine, bupropion and methylphenidate in treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children and adolescents: a meta-analysis with focus on bupropion. J Affect Disord 2015;178:149-59.
35. Faraone SV, Biederman J. Efficacy of Adderall® for attention-deficit/hyperactivity disorder: a meta-analysis. J Atten Disord 2002;6:69-75.
36. Schachter HM, Pham B, King J et al. How efficacious and safe is short-acting methylphenidate for the treatment of attention-deficit disorder in children and adolescents? A meta-analysis. CMAJ 2001;165:1475-88.
37. Schwartz S, Correll CU. Efficacy and safety of atomoxetine in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: results from a comprehensive meta-analysis and metaregression. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:174-87.
38. Coghill DR, Seth S, Pedroso S et al. Effects of methylphenidate on cognitive functions in children and adolescents with attention-deficit/hyperactivity disorder: evidence from a systematic review and a meta-analysis. Biol Psychiatry 2014;76:603-15.
39. Storebø OJ, Ramstad E, Krogh HB et al. Methylphenidate for children and adolescents with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Cochrane Database Syst Rev 2015;11:CD009885.
40. Bangs ME, Wietecha LA, Wang S et al. Meta-analysis of suicide-related behavior or ideation in child, adolescent, and adult patients treated with atomoxetine. J Child Adolesc Psychopharmacol 2014;24:426-34
41. Hirota T, Schwartz S, Correll C. Alpha-2 agonists for attention-deficit/hyperactivity disorder in youth: a systematic review and meta-analysis of monotherapy and add-on trials to stimulant therapy. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2014;53:153-73.
42. Storebø OJ, Andersen ME, Skoog M et al. Social skills training for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in children aged 5 to 18 years. Cochrane Database Syst Rev 2019;6:CD008223.
43. Fallah MS, Shaikh MR, Neupane B et al. Atypical antipsychotics for irritability in pediatric autism: a systematic review and network meta-analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2019;29:168-80.
44. Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S et al. Aripiprazole in acute treatment of children and adolescents with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat 2018;14:3063-72.
45. Yu Q, Li E, Li L et al. Efficacy of interventions based on applied behavior analysis for autism spectrum disorder: a meta-analysis. Psychiatry Investig 2020;17:432-43.
46. Oono IP, Honey EJ, McConachie H. Parent-mediated early intervention for young children with autism spectrum disorders (ASD). BJPsych Adv 2016;22:146.
47. Parsons L, Cordier R, Munro N et al. A systematic review of pragmatic language interventions for children with autism spectrum disorder. PLoS One 2017;12:e0172242.
48. Kreslins A, Robertson AE, Melville C. The effectiveness of psychosocial interventions for anxiety in children and adolescents with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Child Adolesc Psychiatry Ment Health 2015;9:22.
49. Tarver J, Palmer M, Webb S et al. Child and parent outcomes following parent interventions for child emotional and behavioral problems in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Autism 2019;23:1630-44.
50. Soares EE, Bausback K, Beard CL et al. Social skills training for autism spectrum disorder: a meta-analysis of in-person and technological interventions. J Technol Behav Sci (in press).
51. Postorino V, Sharp WG, McCracken CE et al. A systematic review and meta-analysis of parent training for disruptive behavior in children with autism spectrum disorder. Clin Child Fam Psychol Rev 2017;20:391-402.
52. Maneeton N, Maneeton B, Putthisri S et al. Risperidone for children and adolescents with autism spectrum disorder: a systematic review. Neuropsychiatr Dis Treat 2018;14:1811-20.
53. Zhou MS, Nasir M, Farhat LC et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of restricted and repetitive behaviors in autism spectrum disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2020;60:35-45.
54. Murza KA, Schwartz JB, Hahs-Vaughn DL et al. Joint attention interventions for children with autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. Int J Lang Commun Disord 2016;51:236-51.
55. Sturman N, Deckx L, van Driel ML. Methylphenidate for children and adolescents with autism spectrum disorder. Cochrane Database Syst Rev 2017;11:CD011144.
56. Fletcher-Watson S, Mcconnell F, Manola E et al. Interventions based on the Theory of Mind cognitive model for autism spectrum disorder (ASD) (Review). Cochrane Database Syst Rev Interv 2014;3:CD008785
57. Cohen D, Raffin M, Canitano R et al. Risperidone or aripiprazole in children and adolescents with autism and/or intellectual disability: a Bayesian meta-analysis of efficacy and secondary effects. Res Autism Spectr Disord 2013;7:167-75.
58. Hirota T, Veenstra-Vanderweele J, Hollander E et al. Antiepileptic medications in autism spectrum disorder: a systematic review and meta-analysis. J Autism Dev Disord 2014;44:948-57.
59. D'Alò GL, De Crescenzo F, Amato L et al. Acceptability, equity, and feasibility of using antipsychotics in children and adolescents with autism spectrum disorder: a systematic review. BMC Psychiatry 2020;20:561.
60. Ospina MB, Seida JK, Clark B et al. Behavioural and developmental interventions for autism spectrum disorder: a clinical systematic review. PLoS One 2008;3:e3755.
61. Reichow B, Steiner AM, Volkmar F et al. Social skills groups for people aged 6 to 21 with autism spectrum disorders (ASD). Cochrane Database Syst Rev 2012;7:CD008511.
62. Tachibana Y, Miyazaki C, Ota E et al. A systematic review and meta-analysis of comprehensive interventions for pre-school children with autism spectrum disorder (ASD). PLoS One 2017;12:e0186502.
63. Nevill RE, Lecavalier L, Stratis EA. Meta-analysis of parent-mediated interventions for young children with autism spectrum disorder. Autism 2018;22:84-98.
64. Spielmans GI, Gerwig K. The efficacy of antidepressants on overall well-being and self-reported depression symptom severity in youth: a meta-analysis. Psychother Psychosom 2014;83:158-64.
65. Kato M, Hori H, Inoue T et al. Discontinuation of antidepressants after remission with antidepressant medication in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Mol Psychiatry 2020;26:118-33.
66. Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P et al. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet 2004;363:1341-5.
67. Watanabe N, Hunot V, Omori IM et al. Psychotherapy for depression among children and adolescents: a systematic review. Acta Psychiatr Scand 2007;116:84-95.
68. Cox GR, Callahan P, Churchill R et al. Psychological therapies versus antidepressant medication, alone and in combination for depression in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2014;11:CD008324.
69. Dubicka B, Elvins R, Roberts C et al. Combined treatment with cognitive-behavioural therapy in adolescent depression: meta-analysis. Br J Psychiatry 2010;197:433-40.
70. Klein JB. Cognitive-behavioral therapy for adolescent depression: a meta-analytic investigation of changes in effect-size estimates. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2007;46:1403-13.
71. Skapinakis P, Caldwell D, Hollingworth W et al. A systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of pharmacological and psychological interventions for the management of obsessive-compulsive disorder in children/adolescents and adults. Health Technol Assess 2016;20:1-392.
72. Maneeton N, Maneeton B, Karawekpanyawong N et al. Fluoxetine in acute treatment of children and adolescents with obsessive-compulsive disorder: a systematic review and meta-analysis. Nord J Psychiatry 2020;74:461-9.
73. McGuire JF, Piacentini J, Lewin AB et al. A meta-analysis of cognitive behavior therapy and medication for child obsessive-compulsive disorder: moderators of treatment efficacy, response, and remission. Depress Anxiety 2015;32:580-93.
74. Locher C, Koechlin H, Zion SR et al. Efficacy and safety of selective serotonin reuptake inhibitors, serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, and placebo for common psychiatric disorders among children and adolescents: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2017;74:1011-20.
75. Geller D. Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder. Am J Psychiatry 2003;160:1919-28.
76. Uhre CF, Uhre VF, Lønfeldt NN et al. Systematic review and meta-analysis: cognitive-behavioral therapy for obsessive-compulsive disorder in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2020;59:64-77.
77. Johnco C, McGuire JF, Roper T et al. A meta-analysis of dropout rates from exposure with response prevention and pharmacological treatment for youth with obsessive compulsive disorder. Depress Anxiety 2020;37:407-17.
78. Zhou X, Zhang Y, Furukawa TA et al. Different types and acceptability of psychotherapies for acute anxiety disorders in children and adolescents: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry 2019;76:41-50.
79. Wang Z, Whiteside SPH, Sim L et al. Comparative effectiveness and safety of cognitive behavioral therapy and pharmacotherapy for childhood anxiety disorders: a systematic review and meta-analysis. JAMA Pediatr 2017;171:1049-56.
80. Zhang H, Zhang Y, Yang L et al. Efficacy and acceptability of psychotherapy for anxious young children a meta-analysis of randomized controlled trials. J Nerv Ment Dis 2017;205:931-41.
81. Sigurvinsdóttir AL, Jensínudóttir KB, Baldvinsdóttir KD et al. Effectiveness of cognitive behavioral therapy (CBT) for child and adolescent anxiety disorders across different CBT modalities and comparisons: a systematic review and meta-analysis. Nord J Psychiatry 2020;74:168-80.
82. James A, James G, Cowdrey FA et al. Cognitive behavioural therapy for anxiety disorders in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2015;11:CD013162.
83. Yang L, Zhou X, Pu J et al. Efficacy and acceptability of psychological interventions for social anxiety disorder in children and adolescents: a meta-analysis of randomized controlled trials. Eur Child Adolesc Psychiatry 2019;28:79-89.
84. Kreuze LJ, Pijnenborg GHM, de Jonge YB et al. Cognitive-behavior therapy for children and adolescents with anxiety disorders: a meta-analysis of secondary outcomes. J Anxiety Disord 2018;60:43-57.
85. Song P, Huang C, Wang Y et al. Comparison of desmopressin, alarm, desmopressin plus alarm, and desmopressin plus anticholinergic agents in the management of paediatric monosymptomatic nocturnal enuresis: a network meta-analysis. BJU Int 2019;123:388-400.
86. Caldwell PHY, Codarini M, Stewart F et al. Alarm interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev 2020;5:CD002911.
87. Caldwell PHY, Sureshkumar P, Wong WCF. Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev 2016;1:CD002117.
88. Caldwell PHY, Nankivell G, Sureshkumar P. Simple behavioural interventions for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev 2013;7:CD003637.
89. Buckley BS, Sanders CD, Spineli L et al. Conservative interventions for treating functional daytime urinary incontinence in children. Cochrane Database Syst Rev 2019;9:CD012367.
90. Deshpande AV, Caldwell PH, Sureshkumar P. Drugs for nocturnal enuresis in children (other than desmopressin and tricyclics). Cochrane Database Syst Rev 2012;12:CD002238.
91. Peng CCH, Yang SSD, Austin PF et al. Systematic review and meta-analysis of alarm versus desmopressin therapy for pediatric monosymptomatic enuresis. Sci Rep 2018;8:16755.
92. Seida JC, Schouten JR, Mousavi SS et al. First- and second- generation antipsychotics for children and young adults: comparative effectiveness. Rockville: US Agency for Healthcare Research and Quality, 2012.
93. Loy J, Merry S, Hetrick S et al. Atypical antipsychotic drugs for disruptive behaviour disorders in children and youths. Cochrane Database Syst Rev 2017;8:CD008559.
94. Pringsheim T, Hirsch L, Gardner D et al. The pharmacological management of oppositional behaviour, conduct problems, and aggression in children and adolescents with attention-deficit hyperactivity disorder, oppositional defiant disorder, and conduct disorder: a systematic review and meta-analysis. Can J Psychiatry 2015;60:52-61.
95. Ipser J, Stein DJ. Systematic review of pharmacotherapy of disruptive behavior disorders in children and adolescents. Psychopharmacology 2007;191:127-40.
96. McQuire C, Hassiotis A, Harrison B et al. Pharmacological interventions for challenging behaviour in children with intellectual disabilities: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry 2015;15:303.
97. Zeeck A, Herpertz-Dahlmann B, Friederich HC et al. Psychotherapeutic treatment for anorexia nervosa: a systematic review and network meta-analysis. Front Psychiatry 2018;9:158.
98. Couturier J, Kimber M, Szatmari P. Efficacy of family-based treatment for adolescents with eating disorders: a systematic review and meta-analysis. Int J Eat Disord 2013;46:3-11.
99. Fisher CA, Skocic S, Rutherford KA et al. Family therapy approaches for anorexia nervosa. Cochrane Database Syst Rev 2019;5:CD004780.
100. van den Berg E, Houtzager L, de Vos J et al. Meta-analysis on the efficacy of psychological treatments for anorexia nervosa. Eur Eat Disord Rev 2019;27:331-51.
101. Linardon J, Wade TD, de la Piedad Garcia X et al. The efficacy of cognitive-behavioral therapy for eating disorders: a systematic review and meta-analysis. J Consult Clin Psychol 2017;85:1080-94.
102. Krause M, Zhu Y, Huhn M et al. Efficacy, acceptability, and tolerability of antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia: a network meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 2018;28:659-74.
103. Arango C, Ng-Mak D, Finn E et al. Lurasidone compared to other atypical antipsychotic monotherapies for adolescent schizophrenia: a systematic literature review and network meta-analysis. Eur Child Adolesc Psychiatry 2020;29:1195-205.
104. Sarkar S, Grover S. Antipsychotics in children and adolescents with schizophrenia: a systematic review and meta-analysis. Indian J Pharmacol 2013;45:439-46.
105. Kumar A, Datta SS, Wright SD et al. Atypical antipsychotics for psychosis in adolescents. Cochrane Database Syst Rev 2013;10:CD009582.
106. Maneeton B, Putthisri S, Maneeton N et al. Quetiapine monotherapy versus placebo in the treatment of children and adolescents with bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat 2017;13:1023.
107. Meduri M, Gregoraci G, Baglivo V et al. A meta-analysis of efficacy and safety of aripiprazole in adult and pediatric bipolar disorder in randomized controlled trials and observational studies. J Affect Disord 2016;191:187-208.
108. Liu HY, Potter MP, Woodworth KY et al. Pharmacologic treatments for pediatric bipolar disorder: a review and meta-analysis. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2011;50:749-62.
109. Jochim J, Rifkin-Zybutz R, Geddes J et al. Valproate for acute mania. Cochrane Database Syst Rev 2019;10:CD004052.
110. Bloch MH, Panza KE, Landeros-Weisenberger A et al. Meta-analysis: treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder in children with comorbid tic disorders. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2009;48:884-93.
111. Yu L, Yan J, Wen F et al. Revisiting the efficacy and tolerability of topiramate for tic disorders: a meta-analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol 2020;30:316-25.
112. Hollis C, Pennant M, Cuenca J et al. Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome: a systematic review and qualitative analysis. Health Technol Assess 2016;20:1-450
113. Zheng W, Li X, XIang Y et al. Aripiprazole for Tourette's syndrome: a systematic review and metaanalysis. Hum Psychopharmacol Clin Exp 2016;31:11-8.
114. Freeman K, Riley A, Duke D et al. Systematic review (and meta-analysis) of behavioral interventions for fecal incontinence with constipation. J Pediatr Psychol 2014;39:887-902.
115. Brazzelli M, Griffiths P, Cody JT et al. Behavioural and cognitive interventions with or without other treatments for the management of faecal incontinence in children. Cochrane Database Syst Rev 2011;12:CD0022400.
116. Miyahara M, Sl H, Pridham L et al. Task-oriented interventions for children with developmental co-ordination disorder. Cochrane Database Syst Rev 2017;7:CD010914.
117. Gillies D, Taylor F, Gray C et al. Psychological therapies for the treatment of post-traumatic stress disorder in children and adolescents (Review). Evid Based Child Health 2013;8:1004-116.
118. Scotto Rosato N, Correll CU, Pappadopulos E et al. Treatment of maladaptive aggression in youth: CERT guidelines II. Treatments and ongoing management. Pediatrics 2012;129:e1577-86.
119. Knapp P, Chait A, Pappadopulos E et al. Treatment of maladaptive aggression in youth: CERT guidelines I. Engagement, assessment, and management. Pediatrics 2012;129:e1562-76.
120. Findling RL, Robb A, McNamara NK et al. Lithium in the acute treatment of bipolar i disorder: a double-blind, placebo-controlled study. Pediatrics 2015;136:885-94.
121. Bahji A, Ermacora D, Stephenson C et al. Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments for the treatment of acute bipolar depression: a systematic review and network meta-analysis. J Affect Disord 2020;269:154-84.
122. DelBello MP, Goldman R, Phillips D et al. Efficacy and safety of lurasidone in children and adolescents with bipolar I depression: a double-blind, placebo-controlled study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2017;56:1015-25.
123. Detke HC, DelBello MP, Landry J et al. Olanzapine/fluoxetine combination in children and adolescents with bipolar I depression: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2015;54:217-24.
124. Skarphedinsson G, Hanssen-Bauer K, Kornør H et al. Standard individual cognitive behaviour therapy for paediatric obsessive-compulsive disorder: a systematic review of effect estimates across comparisons. Nord J Psychiatry 2015;69:81-92.
125. Andersson G, Titov N, Dear BF et al. Internet-delivered psychological treatments: from innovation to implementation. World Psychiatry 2019;18:20-8.
126. Linardon J, Cuijpers P, Carlbring P et al. The efficacy of app-supported smartphone interventions for mental health problems: a meta-analysis of randomized controlled trials. World Psychiatry 2019;18:325-36.
127. Cuijpers P. Targets and outcomes of psychotherapies for mental disorders: an overview. World Psychiatry 2019;18:276-85.
128. Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E et al. A network meta-analysis of the effects of psychotherapies, pharmacotherapies and their combination in the treatment of adult depression. World Psychiatry 2020;19:92- 107.