Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2021
Первичный выбор лечения при депрессии для достижения устойчивого ответа: систематический обзор и сетевой метаанализ №03 2021
Номера страниц в выпуске:387-396
Резюме
Депрессивное расстройство – часто рецидивирующее расстройство. Поэтому важно начинать его лечение со способов, увеличивающих шанс не только улучшения состояния пациентов, но и сохранения его таковым. Мы рассмотрели связи между первичным лечением и устойчивостью ответа, проведя сетевой метаанализ рандомизированных конртолируемых исследований (РКИ), в которых пациенты с депрессией были рандомизированы для лечения с помощью психотерапии (PSY), протоколизированной фармакотерапии (PHA), комбинации методов (COM), стандартного лечения в первичной или вторичной системе помощи (STD), или таблетированного плацебо, а в дальнейшем наблюдались в фазе поддерживающего лечения. Согласно дизайну исследования, лечение в острой фазе могло продолжаться, могло быть изменено на другое или заменяться лечением по показаниям. Мы включили 81 РКИ, с 13 722 участниками. Стабильный ответ оценивался как ответ на лечение в острой фазе и отсутствие рецидивов депрессии в дальнейшем наблюдении (средняя длительность 42,2±16,2 нед, от 24 до 104 нед). Мы извлекали данные в момент, ближайший к 12 месяцам. COM приводила к более стабильному ответу, чем STD, когда эти методы лечения продлевались в поддерживающую фазу (OR=2,25, 95% ДИ 1,66–3,85), и когда заменялись лечением по показаниям (OR=1,80, 95% ДИ 1,21–2,67). То же правдиво для COM в сравнении с STD (OR=2,90, 95% ДИ 1,68–5,01, когда COM продолжается в поддерживающую фазу; OR=1,97, 95% ДИ: 1,51–2,58, когда за COM следует лечение по показаниям). PSY также более длительно позволяло пациентам придерживаться лечения, чем PHA, и когда оба метода продолжались в поддерживающую фазу (OR=1,53, 95% ДИ 1,00–2,35), и когда за ними следовало лечение по показаниям (OR=1,66, 95% ДИ 1,13–2,44). То же верно для PSY по сравнению с STD (OR=1,76, 95% ДИ 0,97–3,21, когда PSY продолжалось в поддерживающую фазу; OR=1,83, 95% ДИ 1,20–2,78, когда за ним следовало лечение по показаниям). Учитывая средний уровень устойчивости ответа в 29% при STD, преимущества PSY и COM над PHA или STD заметны в разнице рисков от 12 до 16%. Можно сделать вывод, что PSY и COM имеют более устойчивые эффекты, чем PHA. Клинические рекомендации по первичному лечению для депрессии должны быть обновлены в соответствии с этими результатами.
Ключевые слова: большая депрессия, выбор лечения, поддерживающее лечение, устойчивый ответ, психотерапия, фармакотерапия, комбинированная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, сетевой метаанализ.
Депрессивное расстройство – часто рецидивирующее расстройство. Поэтому важно начинать его лечение со способов, увеличивающих шанс не только улучшения состояния пациентов, но и сохранения его таковым. Мы рассмотрели связи между первичным лечением и устойчивостью ответа, проведя сетевой метаанализ рандомизированных конртолируемых исследований (РКИ), в которых пациенты с депрессией были рандомизированы для лечения с помощью психотерапии (PSY), протоколизированной фармакотерапии (PHA), комбинации методов (COM), стандартного лечения в первичной или вторичной системе помощи (STD), или таблетированного плацебо, а в дальнейшем наблюдались в фазе поддерживающего лечения. Согласно дизайну исследования, лечение в острой фазе могло продолжаться, могло быть изменено на другое или заменяться лечением по показаниям. Мы включили 81 РКИ, с 13 722 участниками. Стабильный ответ оценивался как ответ на лечение в острой фазе и отсутствие рецидивов депрессии в дальнейшем наблюдении (средняя длительность 42,2±16,2 нед, от 24 до 104 нед). Мы извлекали данные в момент, ближайший к 12 месяцам. COM приводила к более стабильному ответу, чем STD, когда эти методы лечения продлевались в поддерживающую фазу (OR=2,25, 95% ДИ 1,66–3,85), и когда заменялись лечением по показаниям (OR=1,80, 95% ДИ 1,21–2,67). То же правдиво для COM в сравнении с STD (OR=2,90, 95% ДИ 1,68–5,01, когда COM продолжается в поддерживающую фазу; OR=1,97, 95% ДИ: 1,51–2,58, когда за COM следует лечение по показаниям). PSY также более длительно позволяло пациентам придерживаться лечения, чем PHA, и когда оба метода продолжались в поддерживающую фазу (OR=1,53, 95% ДИ 1,00–2,35), и когда за ними следовало лечение по показаниям (OR=1,66, 95% ДИ 1,13–2,44). То же верно для PSY по сравнению с STD (OR=1,76, 95% ДИ 0,97–3,21, когда PSY продолжалось в поддерживающую фазу; OR=1,83, 95% ДИ 1,20–2,78, когда за ним следовало лечение по показаниям). Учитывая средний уровень устойчивости ответа в 29% при STD, преимущества PSY и COM над PHA или STD заметны в разнице рисков от 12 до 16%. Можно сделать вывод, что PSY и COM имеют более устойчивые эффекты, чем PHA. Клинические рекомендации по первичному лечению для депрессии должны быть обновлены в соответствии с этими результатами.
Ключевые слова: большая депрессия, выбор лечения, поддерживающее лечение, устойчивый ответ, психотерапия, фармакотерапия, комбинированная терапия, когнитивно-поведенческая терапия, сетевой метаанализ.
Двумя основными методами лечения первичного эпизода большой депрессии у взрослых являются антидепрессанты и психотерапия, каждый из них поддержан несколькими сотнями рандомизированных контролируемых исследований 1,2 . После установления ремиссии в эпизоде, снижение риска рецидива может быть достигнуто продолжением фармакотерапии 3,4 , психотерапии 5 или введением психотерапии как дополнения к фармакологическому лечению 6 , что было документально обосновано.
Сейчас антидепрессанты являются одними из самых часто назначаемых психотропных препаратов во всем мире, их принимает около 10% популяции в год в основном в странах с высоким уровнем дохода 7 . Все больше пациентов остается на лечении антидепрессантами длительно: в США 44% тех, кто сейчас получает антидепрессанты, принимает их более 5 лет (данные на 2015 год, по сравнению с 13% в 1996 году) 8 .
В литературе для оценки эффективности поддерживающего лечения депрессии использовались 3 типа дизайнов исследований 9 . Наиболее часто используемый – «дизайн обогащения» (тип А на Рисунке 1), в котором пациенты, ответившие на первичное лечение, в дальнейшем рандомизируются в различные поддерживающие группы. Второй (тип В) – «продленный дизайн», в котором пациенты с депрессией случайным образом приписываются для получения вмешательства в основную или в контрольную группу, а затем вся когорта прослеживается в поддерживающую фазу. Третья версия – «расширенный дизайн» (тип С), в котором только те, кто ответил на острое лечение, наблюдаются в дальнейшем. В исследованиях типов В и С терапия поддержки по определению такая же, как в острой фазе, новая, или оставляется на усмотрение терапевта в полевых условиях.
Систематические обзоры поддерживающего лечения на данный момент фокусировались на исследованиях типа А для определения, что стоит делать для успешного лечения депрессии 3-6 . Хотя такая информация клинически важна, она не помогает ответить на клинически более животрепещущий вопрос, с которым сталкивается каждый пациент в начале лечения депрессивного эпизода: «какие методы помогут мне выздороветь и оставаться здоровым?». Исследования типа А обогащены, и, следовательно, больше склоняются к первой оказавшей эффект терапии 10,11 . Только исследования типов В и С, в которых рандомизация происходит в начале эпизода депрессии, могут помочь правильно выбрать первичный метод лечения.
Поэтому здесь мы представляем первый систематический обзор и сетевой метаанализ (NMA) для определения того, какие из доступных методов лечения депрессии, будучи выбраны в начале острой фазы, с большей вероятностью приведут к устойчивому ответу в поддерживающей фазе. NMA сохраняет рандомизированную структуру доказательной сети, т.е. эффекты лечения сначала оцениваются отдельно для каждого исследования, а затем специфические показатели для каждого попарного сравнения методов рассчитываются по всей сети, предполагая стабильность относительного эффекта на каждой стадии синтеза. Такое предположение стабильности также оценивалось при проведении NMA.
МЕТОДЫ
Мы следовали рекомендациям PRISMA для NMA 12 . Протокол был зарегистрирован в Open Science Framework (https://osf.io/5qfuv/).
Сбор данных
Мы определили релевантные исследования в трех базах данных, включающих PubMed, EMBASE, PsycINFO, Cochrane Library, крупные регистры исследований и веб-сайты регулирующих агентств. Первое – база данных рандомизированных исследований использования терапии при депрессии, описанная в www.osf.io/825c6 и постоянно обновляемая 13 (последний поиск проведен 1 января 2020 г.). Второе – база данных рандомизированных исследований психотерапии, сфокусированных на предотвращении рецидивов 14 (последний поиск 13 октября 2019 г.). Третье – база данных рандомизированных исследований фармакотерапии антидепрессантами для предотвращения рецидивов 9 (последний поиск 3–5 января 2019 г.). Поисковые запросы, использованные в каждой базе данных, приведены в дополнительных материалах. Два независимых исследователя оценивали допустимость включаемых исследований.
Выбор исследований
Мы включали рандомизированные контролируемые исследования, в которых какое-либо из интересующих вмешательств (см. ниже) сравнивалось с другим или с контролем (см. ниже) при поддерживающем лечении большой депрессии, в исследованиях типа В или С (см. Рисунок 1). Мы определили поддерживающее лечение как продолжение лечения на 6 мес и более. Поскольку отличие между фазой поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов (повторного возникновения уже имевшегося эпизода) и поддерживающей фазой для предотвращения повторных эпизодов (появления новых эпизодов) 15 скорее теоретическое, чем практическое 3 , здесь мы используем термин «поддерживающая терапия» для названия продолжительного долгосрочного лечения после острой фазы.
Мы включали пациентов 18 лет и старше, обоих полов, с монополярной депрессией, диагностированной на основании стандартных критериев. Мы исключали исследования, основанные на отсечке по шкале скрининга как критерию включения, в которых не уточнялся диагноз депрессии. Исследования, в которых 20% или более участников страдали биполярным расстройством, психотической депрессией, резистентной депрессией или субпороговой депрессией, исключались. Мы также не включали РКИ, сфокусированные на пациентах с другой коморбидной психиатрической патологией или соматической болезнью.
Среди методов психотерапии мы включали исследования, подразумевающие «информированное намеренное следование клиническим методам, полученным из установленных психологических принципов для помощи участникам с их поведением, когнициями и эмоциями, в тех направлениях, которые более желательны для пациентов» 16 . Вмешательства могли проводиться терапевтами, в том числе психиатрами, психологами, медицинскими сестрами, социальными работниками, а также медицинскими консультантами, если они были обучены терапии, в индивидуальном или групповом формате, лично или по интернету. Мы исключали непоследовательную самопомощь, поскольку она верифицирована хуже других модальностей при депрессии 17-19 . Далее методы психотерапии разделялись на категории по основным типам: когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), терапия поведенческой активации (BA), терапия принятия решений (PST), когнитивно-поведенческая терапия третьей волны (3W), межличностная терапия (IPT), психодинамическая терапия (DYN), недирективная поддерживающая терапия (SUP) и терапия пересмотра жизни (LRT) 20-22 .
Среди фармакотерапии мы включали фиксированные или гибкие дозы антидепрессантов, которые показали большую эффективность, чем плацебо, при терапии острых состояний 1 . Включались только дозы в пределах допустимого диапазона.
Контроли включали таблетированное плацебо; стандартное непротокольное лечение в первичной или вторичной помощи (STD); отсутствие лечения (NT), если базовая помощь в контексте исследования подразумевала отсутствие вмешательства (меньше трети пациентов получали какой-либо антидепрессант).
Первичным исходом был «стабильный ответ», являющийся долей пациентов, ответивших на лечение в острую фазу и в дальнейшем не имевших рецидивов депрессии в поддерживающей фазе. Доля стабильного ответа, следовательно, отражала тех, кто ответил на лечение в острую фазу и в дальнейшем не имел рецидивов депрессии в поддерживающей фазе, разделенное на количество пациентов, рандомизированных на момент начала острой фазы лечения. Мы извлекали данные для исследований в точке, наиболее близкой к 12 мес.
В некоторых исследованиях типа В, когда описанный выше устойчивый ответ не происходил, мы использовали число респондентов в фазе наблюдения, сообщавших о дихотомических ответах, или использовали компьютеризированные исходы, учитывая валидизированные введенные данные 23,24 . Все выбывшие из исследования считались не имевшими стабильного ответа. Мы рассматривали эффект этого предположения с помощью анализа чувствительности, ограниченного исследованиями с последующим наблюдением >90% респондентов.
Вторичными исходами были все случаи отмены лечения, как пробный маркер приемлемости лечения. Изначально мы намеревались также оценивать отмену лечения из-за неблагоприятных событий (переносимость) и суицидальности. Однако слишком малое число исследований сообщало об этих вредных исходах в поддерживающей фазе, и мы представляем только нарративные итоги этих исходов.
Извлечение данных и оценка качества
Два независимых исследователя извлекали данные с помощью стандартизированной формы. Два независимых оценщика оценивали риск предубеждения в используемых исследованиях с использованием соответствующего метода Кохрейна для рандомизированных исследований 25 . Мы изучали риск предубеждения для каждого сравнения во включаемых исследованиях относительно первичного исхода. Любое несоответствие в показаниях двух оценщиков решалось дискуссией или консультацией с третьим лицом.
Синтез и анализ данных
Мы оценивали психотерапию (PSY), персонализированную фармакотерапию (PHA) и их комбинации (COM), каждый из вариантов может быть продолжен в поддерживающую фазу или продолжен лечением по показаниям (nat). Контролем было обычное лечение в первичной или вторичной системе медицинской помощи, за которым следовало лечение по показаниям, и с использованием таблетированного плацебо в острой и поддерживающей стадиях. Психотерапия в комбинации с протоколированной фармакотерапией или непротоколированной первичной или вторичной помощью рассматривались как комбинация. Влияние включения последней категории оценивалось анализом чувствительности.
Мы оценивали сравнительную эффективность и приемлемость таких альтернативных методов лечения с использованием методологии NMA, комбинируя прямые и непрямые свидетельства всех относительных эффектов лечения. Мы проводили основанный на контрастах NMA для оценки отношения рисков с 95% доверительными интервалами (ДИ) 26-28 . Учитывая клиническую и методологическую гетерогенность среди включенных исследований, мы использовали модель случайных эффектов.
Для оценки предположения о транзитивности, влияющей на факторы и распределенной равномерно среди сравнений в сети (первичный параметр NMA), вначале мы составили таблицу важнейших характеристик исследований по сравнениям. Мы также оценивали транзитивность статистически для закрытой сети путем проверки ее соответствия тесту стороннего разделения 29 и тесту вмешательства дизайна-в-лечение 30 . Мы оценивали гетерогенность сети с помощью тау-квадрата в сравнении с эмпирически полученными данными 31 . Далее мы проводили мультивариантную метарегрессию по возрасту, доле женщин, базовой выраженности депрессии и общей длительности лечения для оценки, влияют ли эти факторы на постоянство соотношения рисков в сети.
Мы оценивали эффекты малых исследований, включая предубеждение к публикациям, визуальным просмотром воронкообразного графика с усилением по контуру 32 и теста Эггера 33 обоих попарных сравнений между активными вмешательствами и контрольными состояниями.
Мы также выполнили несколько анализов чувствительности: а) ограничиваясь исследования, сообщавшие об узко определяемом устойчивом ответе (см. выше); б) ограничиваясь исследованиями, наблюдавшими более 90% пациентов по всем ветвям; в) ограничиваясь исследованиями, в которых длительность лечения была 12 мес и больше; г) исключая исследования с высоким риском предубеждений; д) исключая ветви с непротоколизированной первичной или вторичной фармакотерапией, поскольку ее содержание может сильно варьироваться; е) исключая ветви с таблетированным плацебо, поскольку это может менять природу исследований 34 ; и ж) отделяя все подкатегории вмешательств или контрольных состояний. Мы использовали CINeMA35 для оценки свидетельств результатов сети.
Абсолютная польза терапии рассчитывалась из отношения рисков и уровня контрольного события (control event rate, CER) по следующей формуле: RR=OR/ (1-CER+OR¥CER); EER=CER¥RR; RD=EER-CER, где RR это относительный риск, EER это вероятность события в основной группе, а RD – разница рисков (абсолютная польза) 36-38 .
Мы использовали пакет netmeta 1.2-1 и dmetar 0.0.9 в R 4.0.3 (R Core Team, Вена, Австрия, 2020). Сетевые метарегрессии проводились с сетевым пакетом 39 в STATA 16.1 (StataCorp, Техас, США, 2020).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Выбранные исследования и их характеристики
После рассмотрения 89 087 ссылок в трех базах данных и 878 полнотекстовых статей в деталях, мы включили 81 исследование (N=13 722).
Схема PRISMA представлена на Рисунке 2. Ссылки на включенные исследования и причины исключения других приведены в дополнительных материалах.
Таблица 1 суммирует базовые характеристики включенных исследований и их участников. Взвешенный средний возраст участников (задокументирован для 12 940 людей) составил 43,4±10,1, и 68% участников (8668 из 12 749 людей, пол которых учитывался) были женщинами. Базовый общий балл 17-частной шкалы оценки депрессии Гамильтона составил 21,8±5,4 в 42 исследованиях (N=7918), использовавших эту шкалу. Средняя общая продолжительность лечения была 42,2±16,2 нед (диапазон: 24–104 мес) для 81 исследования. Средняя длительность острой фазы лечения была 10,4±4,8 недели для 79 исследований (в двух исследованиях сообщалось только об общей продолжительности острой и поддерживающей фаз и продолжении одинакового лечения в обеих). Взвешенная средняя дола наблюдавшихся в последующем лиц была 74,5%.
81 исследование включало 211 ветвей, которые могут быть классифицированы на 10 типов и 34 подтипа вмешательств. Наиболее часто исследуемые типы вмешательств включали COM, за которой следовало обычное последующее наблюдение (COM→nat, 65 ветвей)→PKA, 34 ветви), PSY, продолжающуюся обычным лечением (PSY→nat, 30 ветвей), и обычное лечение в первичной или вторичной помощи в обеих фазах (STD, 25 ветвей).
Наиболее часто используемые направления психотерапии в PSY и COM включали КПТ (59 ветвей), SUP (16 ветвей), IPT (11 ветвей), BA (8 ветвей) и DYN (7 ветвей). Наиболее часто используемыми антидепрессантами были дулоксетин (N=906 из 5714учтенных, 15,8%), агомелатин (N=836, 14,6%), пароксетин (N=644, 11,3%), венлафаксин (N=583, 10,2%) и флуоксетин (N=296, 5,2%).
Из этих 155 сравнений 40,6% исследовались на предмет предубеждения чувствительности, 49,4% на предмет предубеждений исполнения, 37,4% на предубеждение истощения, 53,5% на предубеждение оценки и 1,3% на предубеждение сообщения. В целом 89 (60,5%) показали высокий, 49 (33,3%) – средний и 9 (6,1%) – низкий риск предубеждения.
Сетевой метаанализ
Рисунок 3 показывает сеть вмешательств для первичного исхода. Узлы хорошо связаны. Таблица 2 показывает результаты сетевого метаанализа для первичного исхода (стабильный ответ) и вторичного исхода (отмена всего лечения), а Рисунки 4 и 5 иллюстрируют ранжированные графики в сравнении с STD.
COM показало более стабильный ответ, чем PHA, и в случае продолжения обоих подходов в поддерживающую фазу (COM→COM vs PHA→PHA: OR=2,52; 95% ДИ: 1,66–3,85), и при их продолжении лечением по показаниям (COM→nat vs PHA→nat: OR=1,80; 95% ДИ: 1,21–2,67). То же применимо к COM в сравнении со стандартной терапией в острой и поддерживающей фазах (COM→COM vs STD: OR=2,90; 95% ДИ: 1,68→5,01; COM→nat vs STD: OR=1,97; 95% ДИ: 1,51–2,58) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
PSY также было более эффективным, чем PHA, и при продолжении этих методов в поддерживающую фазу (PSY→PSY vs PHA→PHA: OR=1,53; 95% ДИ: 1,00–2,35), и при замене их на лечение по показаниям (PSY→nat vs PHA→nat: OR=1,66; 95% ДИ: 1,13–2,44). То же применимо к COM в сравнении со стандартной терапией а острой и поддерживающей фазах (PSY→PSY vs STD: OR=1,76, 95% ДИ: 0,97–3,21; PSY→nat vs STD: OR=1,83, 95% ДИ: 1,20–2,78) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
PSY, продолжающаяся или замененная на лечение по показаниям, не дифференцируется от STD (PHA→PHA vs. STD: OR=1,15; 95% ДИ: 0,69–1,92; PHA→nat vs STD: OR=1,10; 95% ДИ: 0,70–1,73) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
Учитывая уровни устойчивого ответа на STD в 29% за 12 мес (367 из 1283 случаев), средняя («абсолютная польза») COM→nat по сравнению с PHA→nat и STD отражается на разнице рисков, соответственно, в 14% (95% ДИ от 4 до 24%) и 16% (95% ДИ от 9 до 22%), в то время как преимущества PSY→nat над PHA→nat и STD могут быть рассчитаны как, соответственно, 12% (95% ДИ от 2 до 20%) и 14% (95% ДИ от 4 до 24%).
В понятиях отмены всего лечения, все методы показали себя лучше, чем таблетированное плацебо. COM, PHA или PSY, за которыми следовало лечение по показаниям, были так же успешны, как STD. В отличие от них, более суровые поддерживающие режимы, с COM, PHA или PSY, обычно приводили к большему количеству выходов из исследования, чем STD (см. Таблицу 2 и Рисунок 5).
Транзитивность сети сохранялась по возрасту, полу и базовой выраженности депрессии. Глобальная проверка предположения о транзитивности не предполагала нестабильность сети ( р =0,98); ни один из тестов стороннего расщепления не показал нестабильность выше случайной. Средний параметр гетерогенности тау-квадрат составил 0,196, в эмпирически ожидаемых пределах субъективных исходов для нефармакологических вмешательств 31 . В сетевых метарегрессиях для оценки источников гетерогенности, возраст, доля женщин, базовая выраженность депрессии и общая продолжительность лечения, одни или в комбинации, не показали статистически значимых модификаций для какого-либо из вмешательств. Графики активных вмешательств по сравнению с контрольными условиями не предполагают эффекта малых исследований ( р =0,84 и р =0,21 соответственно).
В целом доля выходов из исследования из-за неблагоприятных событий или суицидальности за время долгосрочного лечения была 10,3% (64 из 619 сообщений в 6 исследованиях) и 3,7% (29 из 777 сообщений в 8 исследованиях) соответственно.
Анализ чувствительности периодически показывал широкие доверительные интервалы, но в целом показал результаты, согласующиеся с первичным анализом стабильного ответа. Результаты варьировались сильнее относительно отмены всего лечения (см. дополнительные материалы).
Мы также проводили NMA для разделения всех подтипов вмешательств. Были данные в поддержку комбинации DYN, CBT, IPT или BA с антидепрессантами или обычным лечением, что приводило к более стабильному ответу, чем STD. То же было правдиво для КПТ (продолжающейся или с переходом на лечение по показаниям), и для BA (продолжающемся в лечение по показаниям) по сравнению с STD (см. Рисунок 6).
Точность данных оценивалась как средняя для COM→COM и COM→nat; как низкая для PSY→PSY и PSY→nat vs STD; как низкая для PHA→PHA vs STD; и как средняя для PHA→nat vs STD. Она была высокой только для COM→COM и COM->nat vs плацебо (см. дополнительные материалы).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы провели первый систематический обзор и сетевой метаанализ вариантов первичного вмешательства при депрессивном эпизоде, нацеленных на максимизацию шанса не только выздоровления пациента, но и сохранения здорового состояния. Мы определили 81 релевантное исследование (13 722 пациента), которые составили сеть с хорошими связями фармакотерапии, психотерапии и их комбинаций с малым количеством общих свидетельств интранзитивности, нестабильности, гетерогенности или предубеждения к публикациям. Множество анализов чувствительности подтвердили первичные результаты.
В нашем исследовании было две основные находки. Во-первых, комбинированная терапия в острой фазе, или продолжающаяся в поддерживающую (COM→COM), или заменяемая на лечение по показаниям (COM→nat), показала лучшие результаты, чем исключительно фармакотерапия в острой фазе, продолжающаяся или заменяемая на лечение по показаниям (PHA→PHA и PHA→nat), или стандартная терапия в острой и поддерживающей фазах (STD). Учитывая средний устойчивый ответ в 29% для STD, преимущества COM над PHA или STD переходили в разницы рисков от 14 до 16%. Во-вторых, психотерапии, продолжающиеся в поддерживающуюся фазу (PSY→PSY) или заменяемые на лечение по показаниям (PSY→nat), также выступили лучше, чем фармакотерапия и стандартная терапия. Ожидаемые преимущества составили 12% для психотерапии, за которой следует лечение по показаниям (PSY→nat) по сравнению с соответствующей фармакотерапией (PHA→nat) и 14% по сравнению с STD.
В данном систематическом обзоре фармакотерапия, хотя и показавшая себя лучше, чем таблетированное плацебо, не отличалась от стандартного лечения в поддерживающей фазе или дискретного лечения по показаниям.
Данное исследование предоставляет достоверные ответы на два вопроса, долгое время интересовавшие специалистов относительно психотерапии 11 . Во-первых, они показывают, что эффекты острой фазы психотерапии сохраняются. Было предположение, что хотя те, кто отвечает на психотерапию в острой фазе, но не получают ее в дальнейшем, демонстрируют те же результаты, что и те, кто отвечает на фармакотерапию в острой фазе и получает ее в поддерживающей фазе 5 , но это, в свою очередь, не доказывает, что эффекты психотерапии были устойчивыми. Было предположение, что те, кто отвечает на психотерапию в острой фазе, систематически отличались от тех, кто отвечает в ней на фармакотерапию 11,41 . В этом исследовании мы рассматривали только исследования, которые рандомизировали пациентов согласно принципу намерения на лечение. Результаты ясно показывают, что психотерапия в острой фазе, даже если за ней не следует поддерживающая, показывает себя лучше, чем фармакотерапия по протоколу, стандартное лечение или плацебо.
Во-вторых, результаты предполагают, что добавление фармакотерапии не вмешивается в длительные эффекты психотерапии. Комбинация терапий, за которой следует лечение по показаниям, была так же эффективна, как соответствующая психотерапия (OR=1,08, 95% ДИ 0,74–1,56), хотя доверительные интервалы относительно широки и не могут полностью исключить гипотезу вмешательства (согласно которой OR должно быть меньше 1,0) 11,42 .
Общая длительность лечения варьировалась от 6 до 24 мес. Однако гетерогенность относительных эффектов лечения попадает в эмпирически ожидаемый диапазон 31 . Более того, сетевая метарегрессия показала отсутствие доказательств влияния времени последующего наблюдения на OR или сравнения лечения. Ограничение исследований теми, в которых продолжительность лечения была 12 мес и более, с помощью анализа чувствительности, также показало сходные результаты. Следовательно, можно предположить, что полученные OR для устойчивого ответа остаются относительно стабильными для значений общей продолжительности лечения от 6 до 24 мес. Такая стабильность относительного эффекта соотносится с результатами исследований фармакологической поддержки для депрессии и в медицинских вмешательствах в целом 36 .
Существует множество типов психо- и фармакотерапии. Хотя имеются лишь ограниченные доказательства в поддержку отличий внутри каждой категории 1,2 , в клинических целях было бы полезно понимать, за какими видами терапии стоят более сильные доказательства. Когда мы проводили сетевой метаанализ различных подтипов психотерапии, были достоверные доказательства, что КПТ (одна или в комбинации) и BA приводили к более устойчивому ответу, чем стандартное лечение. Были менее стабильные, но сходные тренды для DYN и IPT. Для других видов психотерапии было слишком мало исследований и соответствующие доверительные интервалы были широкими. Относительно фармакотерапии, мы не смогли оценить слабо выраженные отличия между отдельными антидепрессантами в их способности достигать стабильного ответа. В текущей сети было использовано слишком много антидепрессантов (многие пациенты получали тот препарат, который не получал больше никто) и некоторые исследования позволяли использовать несколько разных антидепрессантов в ветвях.
У данного исследования есть некоторые ограничения. Во-первых, максимальная длительность включенных исследований была 24 мес. Относительные результаты способов лечения при дальнейшем наблюдении неизвестны. Во-вторых, во многих исследованиях использовалось наблюдение в обычной среде после протоколизированного лечения в острой фазе, и содержание лечения при последующем наблюдении далеко не всегда сообщалось. Отличия в этой фазе могли повлиять на уровни устойчивого ответа. Однако такие проблемы не столь важны, так как оценки среди COM, PSY и PHA были схожи, когда за ними следовало лечение по показаниям или когда каждый тип лечения продолжался в поддерживающую фазу, а также в анализе чувствительности с исключением исследований с лечением по показаниям в поддерживающем периоде.
В-третьих, взвешенный средний уровень последующего наблюдения был 74,5%. Превосходство COM или PSY на 12–16% может скомпенсироваться тем, что произошло с теми 25% респондентов, которые не наблюдались в дальнейшем. Однако анализ чувствительности, ограничивающий исследования с 90% и более последующего наблюдения, подтвердили преимущества PSY и COM над STD.
В-четвертых, только исследования, сравнивающие PHA с плацебо, могут быть двойными слепыми, что могло повлиять на показатели PHA по сравнению с другими исследованиями, рассматривавшимися в исследованиях с одиночным ослеплением или в открытых исследованиях. Сеть без плацебо-контролируемых исследований, однако, показала сходные оценки эффективности по всем показателям.
В-пятых, негативные эффекты доступных опций лечения плохо задокументированы в изначальных исследованиях и, вследствие этого, были недоступны для систематического сравнения в данном сетевом метаанализе. Редкие, но критичные события, такие как суицидальность, и более распространенные, но плохо заметные недостатки, такие как симптомы отмены антидепрессантов, должны более системно измеряться и сообщаться для информирования выбора лечения 43 .
В заключение, мы не изучали исследования, которые рандомизировали пациентов в ремиссии для получения ими кардинально нового лечения после успешной терапии в острой фазе 6 . Мудрая последовательность лечения имеет потенциал больше помочь пациенту, чем лучший выбор первичной терапии 44-46 .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Начало лечения большого депрессивного эпизода с комбинации терапий или одной психотерапии может привести к увеличению стабильного ответа на 12–16% в год, по сравнению с протоколизированной фармакотерапией или стандартным лечением в первичной или вторичной системе помощи. Психотерапии с наилучшими доказательствами такого превосходства включают КПТ, BA и, в меньшей степени, DYN и IPT. Пациентам и их терапевтам рекомендовано всерьез рассматривать такие психотерапевтические методы, как варианты первичного лечения. Однако доступность и приемлемость качественной психотерапии может быть существенным препятствием 47-49 .
У комбинации психотерапии с фармакотерапией есть преимущество в вопросе стабильного ответа, но также имеются риски побочных эффектов и потенциального синдрома отмены. Такие комбинации могут быть оставлены для тех, кому важно быстрое облегчение симптомов, или в чьем лечении ожидаются затруднения 22 . Другим, возможно, стоит рассматривать такой подход как следующую ступень после неуспеха одной психотерапии.
Результаты этого исследования достаточно надежны для создания контекста для рассмотрения современной практики применения антидепрессантов, особенно учитывая распространение длительного их назначения 7,8 . Клинические рекомендации могут потребовать внесения соответствующих изменений. Мы также призываем проводить правильно сконструированные исследования с адекватной силой, которые будут изучать альтернативные и последовательные стратегии лечения пациентов и сохранение их хорошего самочувствия. Такие исследования должны отслеживать стоимость-эффективность и систематически мониторировать суицидальность и симптомы отмены.
БЛАГОДАРНОСТИ
Это исследование было поддержано Japan Society for the Promotion of Science (грант no. 17K19808). E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility, и the NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант no. BRC-1215-20005). A. Cipriani поддерживается the NIHR Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility, NIHR Research Professorship (грант no. RP-2017-08-ST2-006), the NIHR Oxford and Thames Valley Applied Research Collaboration, и the NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант no. BRC-1215-20005). Дополнительные материалы исследования доступны по адресу https://osf.io/5qfuv/.
Перевод: Скугаревская Т. О. (г. Минск)
Редактура: к.м.н. Северова Е.А. (г. Смоленск)
Furukawa T, Shinohara K, Sahker E et al. Initial treatment choices to achieve sustained response in major depression: a systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2021;20(3):387-396.
DOI: 10.1002/wps.20906
Сейчас антидепрессанты являются одними из самых часто назначаемых психотропных препаратов во всем мире, их принимает около 10% популяции в год в основном в странах с высоким уровнем дохода 7 . Все больше пациентов остается на лечении антидепрессантами длительно: в США 44% тех, кто сейчас получает антидепрессанты, принимает их более 5 лет (данные на 2015 год, по сравнению с 13% в 1996 году) 8 .
В литературе для оценки эффективности поддерживающего лечения депрессии использовались 3 типа дизайнов исследований 9 . Наиболее часто используемый – «дизайн обогащения» (тип А на Рисунке 1), в котором пациенты, ответившие на первичное лечение, в дальнейшем рандомизируются в различные поддерживающие группы. Второй (тип В) – «продленный дизайн», в котором пациенты с депрессией случайным образом приписываются для получения вмешательства в основную или в контрольную группу, а затем вся когорта прослеживается в поддерживающую фазу. Третья версия – «расширенный дизайн» (тип С), в котором только те, кто ответил на острое лечение, наблюдаются в дальнейшем. В исследованиях типов В и С терапия поддержки по определению такая же, как в острой фазе, новая, или оставляется на усмотрение терапевта в полевых условиях.
Систематические обзоры поддерживающего лечения на данный момент фокусировались на исследованиях типа А для определения, что стоит делать для успешного лечения депрессии 3-6 . Хотя такая информация клинически важна, она не помогает ответить на клинически более животрепещущий вопрос, с которым сталкивается каждый пациент в начале лечения депрессивного эпизода: «какие методы помогут мне выздороветь и оставаться здоровым?». Исследования типа А обогащены, и, следовательно, больше склоняются к первой оказавшей эффект терапии 10,11 . Только исследования типов В и С, в которых рандомизация происходит в начале эпизода депрессии, могут помочь правильно выбрать первичный метод лечения.
Поэтому здесь мы представляем первый систематический обзор и сетевой метаанализ (NMA) для определения того, какие из доступных методов лечения депрессии, будучи выбраны в начале острой фазы, с большей вероятностью приведут к устойчивому ответу в поддерживающей фазе. NMA сохраняет рандомизированную структуру доказательной сети, т.е. эффекты лечения сначала оцениваются отдельно для каждого исследования, а затем специфические показатели для каждого попарного сравнения методов рассчитываются по всей сети, предполагая стабильность относительного эффекта на каждой стадии синтеза. Такое предположение стабильности также оценивалось при проведении NMA.
МЕТОДЫ
Мы следовали рекомендациям PRISMA для NMA 12 . Протокол был зарегистрирован в Open Science Framework (https://osf.io/5qfuv/).
Сбор данных
Мы определили релевантные исследования в трех базах данных, включающих PubMed, EMBASE, PsycINFO, Cochrane Library, крупные регистры исследований и веб-сайты регулирующих агентств. Первое – база данных рандомизированных исследований использования терапии при депрессии, описанная в www.osf.io/825c6 и постоянно обновляемая 13 (последний поиск проведен 1 января 2020 г.). Второе – база данных рандомизированных исследований психотерапии, сфокусированных на предотвращении рецидивов 14 (последний поиск 13 октября 2019 г.). Третье – база данных рандомизированных исследований фармакотерапии антидепрессантами для предотвращения рецидивов 9 (последний поиск 3–5 января 2019 г.). Поисковые запросы, использованные в каждой базе данных, приведены в дополнительных материалах. Два независимых исследователя оценивали допустимость включаемых исследований.
Выбор исследований
Мы включали рандомизированные контролируемые исследования, в которых какое-либо из интересующих вмешательств (см. ниже) сравнивалось с другим или с контролем (см. ниже) при поддерживающем лечении большой депрессии, в исследованиях типа В или С (см. Рисунок 1). Мы определили поддерживающее лечение как продолжение лечения на 6 мес и более. Поскольку отличие между фазой поддерживающего лечения для предотвращения рецидивов (повторного возникновения уже имевшегося эпизода) и поддерживающей фазой для предотвращения повторных эпизодов (появления новых эпизодов) 15 скорее теоретическое, чем практическое 3 , здесь мы используем термин «поддерживающая терапия» для названия продолжительного долгосрочного лечения после острой фазы.
Мы включали пациентов 18 лет и старше, обоих полов, с монополярной депрессией, диагностированной на основании стандартных критериев. Мы исключали исследования, основанные на отсечке по шкале скрининга как критерию включения, в которых не уточнялся диагноз депрессии. Исследования, в которых 20% или более участников страдали биполярным расстройством, психотической депрессией, резистентной депрессией или субпороговой депрессией, исключались. Мы также не включали РКИ, сфокусированные на пациентах с другой коморбидной психиатрической патологией или соматической болезнью.
Среди методов психотерапии мы включали исследования, подразумевающие «информированное намеренное следование клиническим методам, полученным из установленных психологических принципов для помощи участникам с их поведением, когнициями и эмоциями, в тех направлениях, которые более желательны для пациентов» 16 . Вмешательства могли проводиться терапевтами, в том числе психиатрами, психологами, медицинскими сестрами, социальными работниками, а также медицинскими консультантами, если они были обучены терапии, в индивидуальном или групповом формате, лично или по интернету. Мы исключали непоследовательную самопомощь, поскольку она верифицирована хуже других модальностей при депрессии 17-19 . Далее методы психотерапии разделялись на категории по основным типам: когнитивно-поведенческая терапия (КПТ), терапия поведенческой активации (BA), терапия принятия решений (PST), когнитивно-поведенческая терапия третьей волны (3W), межличностная терапия (IPT), психодинамическая терапия (DYN), недирективная поддерживающая терапия (SUP) и терапия пересмотра жизни (LRT) 20-22 .
Среди фармакотерапии мы включали фиксированные или гибкие дозы антидепрессантов, которые показали большую эффективность, чем плацебо, при терапии острых состояний 1 . Включались только дозы в пределах допустимого диапазона.
Контроли включали таблетированное плацебо; стандартное непротокольное лечение в первичной или вторичной помощи (STD); отсутствие лечения (NT), если базовая помощь в контексте исследования подразумевала отсутствие вмешательства (меньше трети пациентов получали какой-либо антидепрессант).
Первичным исходом был «стабильный ответ», являющийся долей пациентов, ответивших на лечение в острую фазу и в дальнейшем не имевших рецидивов депрессии в поддерживающей фазе. Доля стабильного ответа, следовательно, отражала тех, кто ответил на лечение в острую фазу и в дальнейшем не имел рецидивов депрессии в поддерживающей фазе, разделенное на количество пациентов, рандомизированных на момент начала острой фазы лечения. Мы извлекали данные для исследований в точке, наиболее близкой к 12 мес.
В некоторых исследованиях типа В, когда описанный выше устойчивый ответ не происходил, мы использовали число респондентов в фазе наблюдения, сообщавших о дихотомических ответах, или использовали компьютеризированные исходы, учитывая валидизированные введенные данные 23,24 . Все выбывшие из исследования считались не имевшими стабильного ответа. Мы рассматривали эффект этого предположения с помощью анализа чувствительности, ограниченного исследованиями с последующим наблюдением >90% респондентов.
Вторичными исходами были все случаи отмены лечения, как пробный маркер приемлемости лечения. Изначально мы намеревались также оценивать отмену лечения из-за неблагоприятных событий (переносимость) и суицидальности. Однако слишком малое число исследований сообщало об этих вредных исходах в поддерживающей фазе, и мы представляем только нарративные итоги этих исходов.
Извлечение данных и оценка качества
Два независимых исследователя извлекали данные с помощью стандартизированной формы. Два независимых оценщика оценивали риск предубеждения в используемых исследованиях с использованием соответствующего метода Кохрейна для рандомизированных исследований 25 . Мы изучали риск предубеждения для каждого сравнения во включаемых исследованиях относительно первичного исхода. Любое несоответствие в показаниях двух оценщиков решалось дискуссией или консультацией с третьим лицом.
Синтез и анализ данных
Мы оценивали психотерапию (PSY), персонализированную фармакотерапию (PHA) и их комбинации (COM), каждый из вариантов может быть продолжен в поддерживающую фазу или продолжен лечением по показаниям (nat). Контролем было обычное лечение в первичной или вторичной системе медицинской помощи, за которым следовало лечение по показаниям, и с использованием таблетированного плацебо в острой и поддерживающей стадиях. Психотерапия в комбинации с протоколированной фармакотерапией или непротоколированной первичной или вторичной помощью рассматривались как комбинация. Влияние включения последней категории оценивалось анализом чувствительности.
Мы оценивали сравнительную эффективность и приемлемость таких альтернативных методов лечения с использованием методологии NMA, комбинируя прямые и непрямые свидетельства всех относительных эффектов лечения. Мы проводили основанный на контрастах NMA для оценки отношения рисков с 95% доверительными интервалами (ДИ) 26-28 . Учитывая клиническую и методологическую гетерогенность среди включенных исследований, мы использовали модель случайных эффектов.
Для оценки предположения о транзитивности, влияющей на факторы и распределенной равномерно среди сравнений в сети (первичный параметр NMA), вначале мы составили таблицу важнейших характеристик исследований по сравнениям. Мы также оценивали транзитивность статистически для закрытой сети путем проверки ее соответствия тесту стороннего разделения 29 и тесту вмешательства дизайна-в-лечение 30 . Мы оценивали гетерогенность сети с помощью тау-квадрата в сравнении с эмпирически полученными данными 31 . Далее мы проводили мультивариантную метарегрессию по возрасту, доле женщин, базовой выраженности депрессии и общей длительности лечения для оценки, влияют ли эти факторы на постоянство соотношения рисков в сети.
Мы оценивали эффекты малых исследований, включая предубеждение к публикациям, визуальным просмотром воронкообразного графика с усилением по контуру 32 и теста Эггера 33 обоих попарных сравнений между активными вмешательствами и контрольными состояниями.
Мы также выполнили несколько анализов чувствительности: а) ограничиваясь исследования, сообщавшие об узко определяемом устойчивом ответе (см. выше); б) ограничиваясь исследованиями, наблюдавшими более 90% пациентов по всем ветвям; в) ограничиваясь исследованиями, в которых длительность лечения была 12 мес и больше; г) исключая исследования с высоким риском предубеждений; д) исключая ветви с непротоколизированной первичной или вторичной фармакотерапией, поскольку ее содержание может сильно варьироваться; е) исключая ветви с таблетированным плацебо, поскольку это может менять природу исследований 34 ; и ж) отделяя все подкатегории вмешательств или контрольных состояний. Мы использовали CINeMA35 для оценки свидетельств результатов сети.
Абсолютная польза терапии рассчитывалась из отношения рисков и уровня контрольного события (control event rate, CER) по следующей формуле: RR=OR/ (1-CER+OR¥CER); EER=CER¥RR; RD=EER-CER, где RR это относительный риск, EER это вероятность события в основной группе, а RD – разница рисков (абсолютная польза) 36-38 .
Мы использовали пакет netmeta 1.2-1 и dmetar 0.0.9 в R 4.0.3 (R Core Team, Вена, Австрия, 2020). Сетевые метарегрессии проводились с сетевым пакетом 39 в STATA 16.1 (StataCorp, Техас, США, 2020).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Выбранные исследования и их характеристики
После рассмотрения 89 087 ссылок в трех базах данных и 878 полнотекстовых статей в деталях, мы включили 81 исследование (N=13 722).
Схема PRISMA представлена на Рисунке 2. Ссылки на включенные исследования и причины исключения других приведены в дополнительных материалах.
Таблица 1 суммирует базовые характеристики включенных исследований и их участников. Взвешенный средний возраст участников (задокументирован для 12 940 людей) составил 43,4±10,1, и 68% участников (8668 из 12 749 людей, пол которых учитывался) были женщинами. Базовый общий балл 17-частной шкалы оценки депрессии Гамильтона составил 21,8±5,4 в 42 исследованиях (N=7918), использовавших эту шкалу. Средняя общая продолжительность лечения была 42,2±16,2 нед (диапазон: 24–104 мес) для 81 исследования. Средняя длительность острой фазы лечения была 10,4±4,8 недели для 79 исследований (в двух исследованиях сообщалось только об общей продолжительности острой и поддерживающей фаз и продолжении одинакового лечения в обеих). Взвешенная средняя дола наблюдавшихся в последующем лиц была 74,5%.
81 исследование включало 211 ветвей, которые могут быть классифицированы на 10 типов и 34 подтипа вмешательств. Наиболее часто исследуемые типы вмешательств включали COM, за которой следовало обычное последующее наблюдение (COM→nat, 65 ветвей)→PKA, 34 ветви), PSY, продолжающуюся обычным лечением (PSY→nat, 30 ветвей), и обычное лечение в первичной или вторичной помощи в обеих фазах (STD, 25 ветвей).
Наиболее часто используемые направления психотерапии в PSY и COM включали КПТ (59 ветвей), SUP (16 ветвей), IPT (11 ветвей), BA (8 ветвей) и DYN (7 ветвей). Наиболее часто используемыми антидепрессантами были дулоксетин (N=906 из 5714учтенных, 15,8%), агомелатин (N=836, 14,6%), пароксетин (N=644, 11,3%), венлафаксин (N=583, 10,2%) и флуоксетин (N=296, 5,2%).
Из этих 155 сравнений 40,6% исследовались на предмет предубеждения чувствительности, 49,4% на предмет предубеждений исполнения, 37,4% на предубеждение истощения, 53,5% на предубеждение оценки и 1,3% на предубеждение сообщения. В целом 89 (60,5%) показали высокий, 49 (33,3%) – средний и 9 (6,1%) – низкий риск предубеждения.
Сетевой метаанализ
Рисунок 3 показывает сеть вмешательств для первичного исхода. Узлы хорошо связаны. Таблица 2 показывает результаты сетевого метаанализа для первичного исхода (стабильный ответ) и вторичного исхода (отмена всего лечения), а Рисунки 4 и 5 иллюстрируют ранжированные графики в сравнении с STD.
COM показало более стабильный ответ, чем PHA, и в случае продолжения обоих подходов в поддерживающую фазу (COM→COM vs PHA→PHA: OR=2,52; 95% ДИ: 1,66–3,85), и при их продолжении лечением по показаниям (COM→nat vs PHA→nat: OR=1,80; 95% ДИ: 1,21–2,67). То же применимо к COM в сравнении со стандартной терапией в острой и поддерживающей фазах (COM→COM vs STD: OR=2,90; 95% ДИ: 1,68→5,01; COM→nat vs STD: OR=1,97; 95% ДИ: 1,51–2,58) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
PSY также было более эффективным, чем PHA, и при продолжении этих методов в поддерживающую фазу (PSY→PSY vs PHA→PHA: OR=1,53; 95% ДИ: 1,00–2,35), и при замене их на лечение по показаниям (PSY→nat vs PHA→nat: OR=1,66; 95% ДИ: 1,13–2,44). То же применимо к COM в сравнении со стандартной терапией а острой и поддерживающей фазах (PSY→PSY vs STD: OR=1,76, 95% ДИ: 0,97–3,21; PSY→nat vs STD: OR=1,83, 95% ДИ: 1,20–2,78) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
PSY, продолжающаяся или замененная на лечение по показаниям, не дифференцируется от STD (PHA→PHA vs. STD: OR=1,15; 95% ДИ: 0,69–1,92; PHA→nat vs STD: OR=1,10; 95% ДИ: 0,70–1,73) (см. Таблицу 2 и Рисунок 4).
Учитывая уровни устойчивого ответа на STD в 29% за 12 мес (367 из 1283 случаев), средняя («абсолютная польза») COM→nat по сравнению с PHA→nat и STD отражается на разнице рисков, соответственно, в 14% (95% ДИ от 4 до 24%) и 16% (95% ДИ от 9 до 22%), в то время как преимущества PSY→nat над PHA→nat и STD могут быть рассчитаны как, соответственно, 12% (95% ДИ от 2 до 20%) и 14% (95% ДИ от 4 до 24%).
В понятиях отмены всего лечения, все методы показали себя лучше, чем таблетированное плацебо. COM, PHA или PSY, за которыми следовало лечение по показаниям, были так же успешны, как STD. В отличие от них, более суровые поддерживающие режимы, с COM, PHA или PSY, обычно приводили к большему количеству выходов из исследования, чем STD (см. Таблицу 2 и Рисунок 5).
Транзитивность сети сохранялась по возрасту, полу и базовой выраженности депрессии. Глобальная проверка предположения о транзитивности не предполагала нестабильность сети ( р =0,98); ни один из тестов стороннего расщепления не показал нестабильность выше случайной. Средний параметр гетерогенности тау-квадрат составил 0,196, в эмпирически ожидаемых пределах субъективных исходов для нефармакологических вмешательств 31 . В сетевых метарегрессиях для оценки источников гетерогенности, возраст, доля женщин, базовая выраженность депрессии и общая продолжительность лечения, одни или в комбинации, не показали статистически значимых модификаций для какого-либо из вмешательств. Графики активных вмешательств по сравнению с контрольными условиями не предполагают эффекта малых исследований ( р =0,84 и р =0,21 соответственно).
В целом доля выходов из исследования из-за неблагоприятных событий или суицидальности за время долгосрочного лечения была 10,3% (64 из 619 сообщений в 6 исследованиях) и 3,7% (29 из 777 сообщений в 8 исследованиях) соответственно.
Анализ чувствительности периодически показывал широкие доверительные интервалы, но в целом показал результаты, согласующиеся с первичным анализом стабильного ответа. Результаты варьировались сильнее относительно отмены всего лечения (см. дополнительные материалы).
Мы также проводили NMA для разделения всех подтипов вмешательств. Были данные в поддержку комбинации DYN, CBT, IPT или BA с антидепрессантами или обычным лечением, что приводило к более стабильному ответу, чем STD. То же было правдиво для КПТ (продолжающейся или с переходом на лечение по показаниям), и для BA (продолжающемся в лечение по показаниям) по сравнению с STD (см. Рисунок 6).
Точность данных оценивалась как средняя для COM→COM и COM→nat; как низкая для PSY→PSY и PSY→nat vs STD; как низкая для PHA→PHA vs STD; и как средняя для PHA→nat vs STD. Она была высокой только для COM→COM и COM->nat vs плацебо (см. дополнительные материалы).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы провели первый систематический обзор и сетевой метаанализ вариантов первичного вмешательства при депрессивном эпизоде, нацеленных на максимизацию шанса не только выздоровления пациента, но и сохранения здорового состояния. Мы определили 81 релевантное исследование (13 722 пациента), которые составили сеть с хорошими связями фармакотерапии, психотерапии и их комбинаций с малым количеством общих свидетельств интранзитивности, нестабильности, гетерогенности или предубеждения к публикациям. Множество анализов чувствительности подтвердили первичные результаты.
В нашем исследовании было две основные находки. Во-первых, комбинированная терапия в острой фазе, или продолжающаяся в поддерживающую (COM→COM), или заменяемая на лечение по показаниям (COM→nat), показала лучшие результаты, чем исключительно фармакотерапия в острой фазе, продолжающаяся или заменяемая на лечение по показаниям (PHA→PHA и PHA→nat), или стандартная терапия в острой и поддерживающей фазах (STD). Учитывая средний устойчивый ответ в 29% для STD, преимущества COM над PHA или STD переходили в разницы рисков от 14 до 16%. Во-вторых, психотерапии, продолжающиеся в поддерживающуюся фазу (PSY→PSY) или заменяемые на лечение по показаниям (PSY→nat), также выступили лучше, чем фармакотерапия и стандартная терапия. Ожидаемые преимущества составили 12% для психотерапии, за которой следует лечение по показаниям (PSY→nat) по сравнению с соответствующей фармакотерапией (PHA→nat) и 14% по сравнению с STD.
В данном систематическом обзоре фармакотерапия, хотя и показавшая себя лучше, чем таблетированное плацебо, не отличалась от стандартного лечения в поддерживающей фазе или дискретного лечения по показаниям.
Данное исследование предоставляет достоверные ответы на два вопроса, долгое время интересовавшие специалистов относительно психотерапии 11 . Во-первых, они показывают, что эффекты острой фазы психотерапии сохраняются. Было предположение, что хотя те, кто отвечает на психотерапию в острой фазе, но не получают ее в дальнейшем, демонстрируют те же результаты, что и те, кто отвечает на фармакотерапию в острой фазе и получает ее в поддерживающей фазе 5 , но это, в свою очередь, не доказывает, что эффекты психотерапии были устойчивыми. Было предположение, что те, кто отвечает на психотерапию в острой фазе, систематически отличались от тех, кто отвечает в ней на фармакотерапию 11,41 . В этом исследовании мы рассматривали только исследования, которые рандомизировали пациентов согласно принципу намерения на лечение. Результаты ясно показывают, что психотерапия в острой фазе, даже если за ней не следует поддерживающая, показывает себя лучше, чем фармакотерапия по протоколу, стандартное лечение или плацебо.
Во-вторых, результаты предполагают, что добавление фармакотерапии не вмешивается в длительные эффекты психотерапии. Комбинация терапий, за которой следует лечение по показаниям, была так же эффективна, как соответствующая психотерапия (OR=1,08, 95% ДИ 0,74–1,56), хотя доверительные интервалы относительно широки и не могут полностью исключить гипотезу вмешательства (согласно которой OR должно быть меньше 1,0) 11,42 .
Общая длительность лечения варьировалась от 6 до 24 мес. Однако гетерогенность относительных эффектов лечения попадает в эмпирически ожидаемый диапазон 31 . Более того, сетевая метарегрессия показала отсутствие доказательств влияния времени последующего наблюдения на OR или сравнения лечения. Ограничение исследований теми, в которых продолжительность лечения была 12 мес и более, с помощью анализа чувствительности, также показало сходные результаты. Следовательно, можно предположить, что полученные OR для устойчивого ответа остаются относительно стабильными для значений общей продолжительности лечения от 6 до 24 мес. Такая стабильность относительного эффекта соотносится с результатами исследований фармакологической поддержки для депрессии и в медицинских вмешательствах в целом 36 .
Существует множество типов психо- и фармакотерапии. Хотя имеются лишь ограниченные доказательства в поддержку отличий внутри каждой категории 1,2 , в клинических целях было бы полезно понимать, за какими видами терапии стоят более сильные доказательства. Когда мы проводили сетевой метаанализ различных подтипов психотерапии, были достоверные доказательства, что КПТ (одна или в комбинации) и BA приводили к более устойчивому ответу, чем стандартное лечение. Были менее стабильные, но сходные тренды для DYN и IPT. Для других видов психотерапии было слишком мало исследований и соответствующие доверительные интервалы были широкими. Относительно фармакотерапии, мы не смогли оценить слабо выраженные отличия между отдельными антидепрессантами в их способности достигать стабильного ответа. В текущей сети было использовано слишком много антидепрессантов (многие пациенты получали тот препарат, который не получал больше никто) и некоторые исследования позволяли использовать несколько разных антидепрессантов в ветвях.
У данного исследования есть некоторые ограничения. Во-первых, максимальная длительность включенных исследований была 24 мес. Относительные результаты способов лечения при дальнейшем наблюдении неизвестны. Во-вторых, во многих исследованиях использовалось наблюдение в обычной среде после протоколизированного лечения в острой фазе, и содержание лечения при последующем наблюдении далеко не всегда сообщалось. Отличия в этой фазе могли повлиять на уровни устойчивого ответа. Однако такие проблемы не столь важны, так как оценки среди COM, PSY и PHA были схожи, когда за ними следовало лечение по показаниям или когда каждый тип лечения продолжался в поддерживающую фазу, а также в анализе чувствительности с исключением исследований с лечением по показаниям в поддерживающем периоде.
В-третьих, взвешенный средний уровень последующего наблюдения был 74,5%. Превосходство COM или PSY на 12–16% может скомпенсироваться тем, что произошло с теми 25% респондентов, которые не наблюдались в дальнейшем. Однако анализ чувствительности, ограничивающий исследования с 90% и более последующего наблюдения, подтвердили преимущества PSY и COM над STD.
В-четвертых, только исследования, сравнивающие PHA с плацебо, могут быть двойными слепыми, что могло повлиять на показатели PHA по сравнению с другими исследованиями, рассматривавшимися в исследованиях с одиночным ослеплением или в открытых исследованиях. Сеть без плацебо-контролируемых исследований, однако, показала сходные оценки эффективности по всем показателям.
В-пятых, негативные эффекты доступных опций лечения плохо задокументированы в изначальных исследованиях и, вследствие этого, были недоступны для систематического сравнения в данном сетевом метаанализе. Редкие, но критичные события, такие как суицидальность, и более распространенные, но плохо заметные недостатки, такие как симптомы отмены антидепрессантов, должны более системно измеряться и сообщаться для информирования выбора лечения 43 .
В заключение, мы не изучали исследования, которые рандомизировали пациентов в ремиссии для получения ими кардинально нового лечения после успешной терапии в острой фазе 6 . Мудрая последовательность лечения имеет потенциал больше помочь пациенту, чем лучший выбор первичной терапии 44-46 .
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Начало лечения большого депрессивного эпизода с комбинации терапий или одной психотерапии может привести к увеличению стабильного ответа на 12–16% в год, по сравнению с протоколизированной фармакотерапией или стандартным лечением в первичной или вторичной системе помощи. Психотерапии с наилучшими доказательствами такого превосходства включают КПТ, BA и, в меньшей степени, DYN и IPT. Пациентам и их терапевтам рекомендовано всерьез рассматривать такие психотерапевтические методы, как варианты первичного лечения. Однако доступность и приемлемость качественной психотерапии может быть существенным препятствием 47-49 .
У комбинации психотерапии с фармакотерапией есть преимущество в вопросе стабильного ответа, но также имеются риски побочных эффектов и потенциального синдрома отмены. Такие комбинации могут быть оставлены для тех, кому важно быстрое облегчение симптомов, или в чьем лечении ожидаются затруднения 22 . Другим, возможно, стоит рассматривать такой подход как следующую ступень после неуспеха одной психотерапии.
Результаты этого исследования достаточно надежны для создания контекста для рассмотрения современной практики применения антидепрессантов, особенно учитывая распространение длительного их назначения 7,8 . Клинические рекомендации могут потребовать внесения соответствующих изменений. Мы также призываем проводить правильно сконструированные исследования с адекватной силой, которые будут изучать альтернативные и последовательные стратегии лечения пациентов и сохранение их хорошего самочувствия. Такие исследования должны отслеживать стоимость-эффективность и систематически мониторировать суицидальность и симптомы отмены.
БЛАГОДАРНОСТИ
Это исследование было поддержано Japan Society for the Promotion of Science (грант no. 17K19808). E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility, и the NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант no. BRC-1215-20005). A. Cipriani поддерживается the NIHR Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility, NIHR Research Professorship (грант no. RP-2017-08-ST2-006), the NIHR Oxford and Thames Valley Applied Research Collaboration, и the NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант no. BRC-1215-20005). Дополнительные материалы исследования доступны по адресу https://osf.io/5qfuv/.
Перевод: Скугаревская Т. О. (г. Минск)
Редактура: к.м.н. Северова Е.А. (г. Смоленск)
Furukawa T, Shinohara K, Sahker E et al. Initial treatment choices to achieve sustained response in major depression: a systematic review and network meta-analysis. World Psychiatry. 2021;20(3):387-396.
DOI: 10.1002/wps.20906
Список исп. литературыСкрыть список1. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet 2018; 391: 1357-66.
2. Cuijpers P, Quero S, Noma H et al. Psychotherapies for depression: a network meta-analysis covering efficacy, acceptability and long-term outcomes of all main treatment types. World Psychiatry 2021; 20: 283-93.
3. Geddes JR, Carney SM, Davies C et al. Relapse prevention with antidepressant drug treatment in depressive disorders: a systematic review. Lancet 2003; 361: 653-61.
4. Sim K, Lau WK, Sim J et al. Prevention of relapse and recurrence in adults with major depressive disorder: systematic review and meta-analyses of controlled trials. Int J Neuropsychopharmacol 2015; 19: pyv076.
5. Cuijpers P, Hollon SD, van Straten A et al. Does cognitive behaviour therapy have an enduring effect that is superior to keeping patients on continuation pharmacotherapy? A meta-analysis. BMJ Open 2013; 3:e002542.
6. Breedvelt JJF, Brouwer ME, Harrer M et al. Psychological interventions as an alternative and add-on to antidepressant medication to prevent depressive relapse: systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry (in press).
7. Jorm AF, Patten SB, Brugha TS et al. Has increased provision of treatment reduced the prevalence of common mental disorders? Review of the evidence from four countries. World Psychiatry 2017; 16: 90-9.
8. Luo Y, Kataoka Y, Ostinelli EG et al. National prescription patterns of antidepressants in the treatment of adults with major depression in the US between 1996 and 2015: a population representative survey based analysis. Front Psychiatry 2020; 11: 35.
9. Shinohara K, Efthimiou O, Ostinelli EG et al. Comparative efficacy and acceptability of antidepressants in the long-term treatment of major depression: protocol for a systematic review and network meta-analysis. BMJ Open 2019; 9:e027574.
10. Furukawa TA, Miura T, Chaimani A et al. Using the contribution matrix to evaluate complex study limitations in a network meta-analysis: a case study of bipolar maintenance pharmacotherapy review. BMC Res Notes 2016; 9: 218.
11. Hollon SD. Is cognitive therapy enduring or antidepressant medications iatrogenic? Depression as an evolved adaptation. Am Psychol 2020; 75: 1207-18.
12. Hutton B, Salanti G, Caldwell DM et al. The PRISMA extension statement for reporting of systematic reviews incorporating network meta-analyses of health care interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med 2015; 162: 777-84.
13. Cuijpers P, Karyotaki E, Ciharova M. A meta-analytic database of randomised trials on psychotherapies for depression. www.osf.io/825c6.
14. Breedvelt JJF, Warren FC, Brouwer ME et al. Individual participant data (IPD) meta-analysis of psychological relapse prevention interventions versus control for patients in remission from depression: a protocol. BMJ Open 2020; 10:e034158.
15. Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J Clin Psychiatry 1991;52(Suppl.):28-34.
16. Campbell LF, Norcross JC, Vasquez MJ et al. Recognition of psychotherapy effectiveness: the APA resolution. Psychotherapy 2013; 50: 98-101.
17. Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E et al. Effectiveness and acceptability of cognitive behavior therapy delivery formats in adults with depression: a network meta-analysis. JAMA Psychiatry 2019; 76: 700-7.
18. Karyotaki E, Efthimiou O, Miguel C et al. Internet-based cognitive behavioral therapy for depression: a systematic review and individual patient data network meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021; 78: 361-71.
19. Furukawa TA, Suganuma A, Ostinelli EG et al. Dismantling, optimising and personalising internet cognitive-behavioural therapy for depression: a systematic review and component network meta-analysis using individual participant data. Lancet Psychiatry 2021; 8: 500-11.
20. Cuijpers P, van Straten A, Andersson G et al. Psychotherapy for depression in adults: a meta-analysis of comparative outcome studies.
J Consult Clin Psychol 2008; 76: 909-22.
21. Cuijpers P, Karyotaki E, de Wit L et al. The effects of fifteen evidence-supported therapies for adult depression: a meta-analytic review. Psychother Res 2020; 30: 279-93.
22. Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E et al. A network meta-analysis of the effects of psychotherapies, pharmacotherapies and their combination in the treatment of adult depression. World Psychiatry 2020; 19: 92-107.
23. Furukawa TA, Cipriani A, Barbui C et al. Imputing response rates from means and standard deviations in meta-analyses. Int Clin Psychopharmacol 2005; 20: 49-52.
24. da Costa BR, Rutjes AW, Johnston BC et al. Methods to convert continuous outcomes into odds ratios of treatment response and numbers needed to treat: meta-epidemiological study. Int J Epidemiol 2012; 41: 1445-59.
25. Sterne JAC, Savovic J, Page MJ et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ 2019; 366: l4898.
26. Bakbergenuly I, Hoaglin DC, Kulinskaya E. Pitfalls of using the risk ratio in meta-analysis. Research Synthesis Methods 2019; 10: 398-419.
27. Doi SA, Furuya-Kanamori L, Xu C et al. Questionable utility of the relative risk in clinical research: a call for change to practice. J Clin Epidemiol (in press).
28. White IR, Turner RM, Karahalios A et al. A comparison of arm-based and contrast-based models for network meta-analysis. Stat Med 2019; 38: 5197-213.
29. Dias S, Welton NJ, Caldwell DM et al. Checking consistency in mixed treatment comparison meta-analysis. Stat Med 2010; 29: 932-44.
30. Higgins JP, Jackson D, Barrett JK et al. Consistency and inconsistency in network meta-analysis: concepts and models for multi-arm studies. Res Synth Methods 2012; 3: 98-110.
31. Turner RM, Davey J, Clarke MJ et al. Predicting the extent of heterogeneity in meta-analysis, using empirical data from the Cochrane Database of Systematic Reviews. Int J Epidemiol 2012; 41: 818-27.
32. Peters JL, Sutton AJ, Jones DR et al. Contour-enhanced meta-analysis funnel plots help distinguish publication bias from other causes of asymmetry. J Clin Epidemiol 2008; 61: 991-6.
33. Egger M, Davey Smith G, Schneider M et al. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. BMJ 1997; 315: 629-34.
34. Salanti G, Chaimani A, Furukawa TA et al. Impact of placebo arms on outcomes in antidepressant trials: systematic review and meta-regression analysis. Int J Epidemiol 2018; 47: 1454-64.
35. Papakonstantinou T, Nikolakopoulou A, Higgins JPT et al. CINeMA: software for semiautomated assessment of the confidence in the results of network meta-analysis. Campbell Syst Rev 2020; 16:e1080.
36. Furukawa TA, Guyatt GH, Griffith LE. Can we individualize the ‘number needed to treat'? An empirical study of summary effect measures in meta-analyses. Int J Epidemiol 2002; 31: 72-6.
37. Alhazzani W, Walter SD, Jaeschke R et al. Does treatment lower risk? Understanding the results. In: G Guyatt, D Rennie, MO Meade et al (eds). Users’ guides to the medical literature: a manual for evidence-based clinical practice, 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 2014: 87-93.
38. JP Higgins, J Thomas (eds). Cochrane handbook for systematic reviews of interventions, version 6. https://training.cochrane.org/handbook/current.
39. White IR. Network meta-analysis. Stata J 2015; 15: 951-85.
40. Hamilton M. A rating scale for depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1960; 23: 56-62.
41. Klein DF. Preventing hung juries about therapy studies. J Consult Clin Psychol 1996; 64: 81-7.
42. DeRubeis RJ, Zajecka J, Shelton RC et al. Prevention of recurrence after recovery from a major depressive episode with antidepressant medication alone or in combination with cognitive behavioral therapy: phase 2 of a 2-phase randomized clinical trial. JAMA Psychiatry 2020; 77: 237-45.
43. Cuijpers P. Targets and outcomes of psychotherapies for mental disorders: an overview. World Psychiatry 2019; 18: 276-85.
44. Guidi J, Fava GA. Sequential combination of pharmacotherapy and psychotherapy in major depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 2021; 78: 261-9.
45. Lavori PW, Dawson R. Dynamic treatment regimes: practical design considerations. Clin Trials 2004; 1: 9-20.
46. Breedvelt JJF, Warren FC, Segal Z et al. Continuation of antidepressants vs sequential psychological interventions to prevent relapse in depression. An individual participant data meta-analysis. JAMA Psychiatry (in press).
47. Hepner KA, Greenwood GL, Azocar F et al. Usual care psychotherapy for depression in a large managed behavioral health organization. Adm Policy Ment Health 2010; 37: 270-8.
48. van Ommeren M. Targets and outcomes of psychological interventions: implications for guidelines and policy. World Psychiatry 2019; 18: 295-6.
49. Jarrett RB. Can we help more? World Psychiatry 2020; 19: 246-7
1 октября 2021
Количество просмотров: 637