Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2021
Дофамин и глутамат у лиц с высоким риском развития психоза: метаанализ результатов нейровизуализационных исследований in vivo и сравнение их вариабельности с контрольной группой №03 2021
Номера страниц в выпуске:405-416
Резюме
Считается, что нарушения функционирования дофаминергической и глутаматергической систем играют центральную роль в патофизиологии шизофрении. Однако неясно, предшествуют ли данные нарушения началу шизофрении у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития данного расстройства. Мы провели систематический обзор и метаанализ исследований, в которых использовались методы нейровизуализации с целью изучения функционирования дофаминергичекой и глутаматергической систем у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития психоза. Поиск литературы, опубликованной с 1 января 1960 года по 26 ноября 2020 г., проводился в электронных базах данных
EMBASE, PsycINFO и Medline. В качестве критериев включения были выбраны следующие: оценка дофаминергической функции с применением методов молекулярной визуализации пресинаптических окончаний в стриатуме, оценка доступности дофаминовых рецепторов в стриатуме или оценка глутаматергической функции. Метаанализы проводились отдельно для лиц с генетическим высоким риском и клиническим высоким риском. Мы рассчитали стандартизированные разницы средних значений показателей между лицами с высоким риском и контрольной группой, а также изучили, различается ли вариабельность этих показателей между двумя группами. Было выявлено 48 исследований, соответствующих критериям отбора, в которых, в общем, было включено 1288 лиц с высоким риском и 1187 контрольных лиц. У лиц с высоким генетическим риском были выявлены повышенные концентрации глутамата + глутамина (Glx) в таламусе (Hedges’ g =0,36, 95% ДИ: 0,12; 0,61, p=0,003). Не было выявлено существенных различий между лицами с высоким риском и контрольной группой по показателям, характеризующим пресинаптическую дофаминергическую нейротрансмиссию стриатума, по доступности D2/D3-рецепторов в стриатуме, по концентрации глутамата или Glx в префронтальной коре, в гиппокампе, или в базальных ганглиях. В метаанализе вариабельности выявлено, что у лиц с высоким генетическим риском наблюдалась сниженная вариабельность доступности D2/D3-рецепторов в стриатуме по сравнению с контрольной группой (логарифмированный относительный коэффициент вариабельности, ЛКВ=-0,24, 95% ДИ: -0,46; -0,02, p=0,03). По результатам метарегрессионного анализа, проведенного с целью оценки влияния года публикации на величину эффекта, выявлено, что величина различий между лицами из группы высокого риска и контрольной группой в пресинаптической дофаминергической функции со временем уменьшилась (оценка=-0,06, 95% ДИ: -0,11; -0,007, p=0,025). Таким образом, за исключением показателя концентрации глутамата в таламусе, никакие другие нейрохимические показатели существенно не различались между лицами с риском развития психотического расстройства и контрольной группой. Также не было обнаружено доказательств повышенной вариабельности показателей дофамина или глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой. Однако значимая гетерогенность исследований не позволяет исключить вероятность существо вания клинически значимых различий.
Ключевые слова: шизофрения, дофаминергическая дисфункция, глутаматергическая дисфункция, клинический высокий риск, генетический высокий риск, глутамат таламуса, пресинаптическая дофаминергическая функция, доступность дофаминовых рецепторов.
Считается, что нарушения функционирования дофаминергической и глутаматергической систем играют центральную роль в патофизиологии шизофрении. Однако неясно, предшествуют ли данные нарушения началу шизофрении у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития данного расстройства. Мы провели систематический обзор и метаанализ исследований, в которых использовались методы нейровизуализации с целью изучения функционирования дофаминергичекой и глутаматергической систем у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития психоза. Поиск литературы, опубликованной с 1 января 1960 года по 26 ноября 2020 г., проводился в электронных базах данных
EMBASE, PsycINFO и Medline. В качестве критериев включения были выбраны следующие: оценка дофаминергической функции с применением методов молекулярной визуализации пресинаптических окончаний в стриатуме, оценка доступности дофаминовых рецепторов в стриатуме или оценка глутаматергической функции. Метаанализы проводились отдельно для лиц с генетическим высоким риском и клиническим высоким риском. Мы рассчитали стандартизированные разницы средних значений показателей между лицами с высоким риском и контрольной группой, а также изучили, различается ли вариабельность этих показателей между двумя группами. Было выявлено 48 исследований, соответствующих критериям отбора, в которых, в общем, было включено 1288 лиц с высоким риском и 1187 контрольных лиц. У лиц с высоким генетическим риском были выявлены повышенные концентрации глутамата + глутамина (Glx) в таламусе (Hedges’ g =0,36, 95% ДИ: 0,12; 0,61, p=0,003). Не было выявлено существенных различий между лицами с высоким риском и контрольной группой по показателям, характеризующим пресинаптическую дофаминергическую нейротрансмиссию стриатума, по доступности D2/D3-рецепторов в стриатуме, по концентрации глутамата или Glx в префронтальной коре, в гиппокампе, или в базальных ганглиях. В метаанализе вариабельности выявлено, что у лиц с высоким генетическим риском наблюдалась сниженная вариабельность доступности D2/D3-рецепторов в стриатуме по сравнению с контрольной группой (логарифмированный относительный коэффициент вариабельности, ЛКВ=-0,24, 95% ДИ: -0,46; -0,02, p=0,03). По результатам метарегрессионного анализа, проведенного с целью оценки влияния года публикации на величину эффекта, выявлено, что величина различий между лицами из группы высокого риска и контрольной группой в пресинаптической дофаминергической функции со временем уменьшилась (оценка=-0,06, 95% ДИ: -0,11; -0,007, p=0,025). Таким образом, за исключением показателя концентрации глутамата в таламусе, никакие другие нейрохимические показатели существенно не различались между лицами с риском развития психотического расстройства и контрольной группой. Также не было обнаружено доказательств повышенной вариабельности показателей дофамина или глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой. Однако значимая гетерогенность исследований не позволяет исключить вероятность существо вания клинически значимых различий.
Ключевые слова: шизофрения, дофаминергическая дисфункция, глутаматергическая дисфункция, клинический высокий риск, генетический высокий риск, глутамат таламуса, пресинаптическая дофаминергическая функция, доступность дофаминовых рецепторов.
Предполагается, что центральным звеном патофизиологического механизма шизофрении являются нарушения дофаминергической и глутаматергической нейротрансмиссии 1-4 . С целью изучения функционирования дофаминовой системы in vivo применяются однофотонная компьютерная эмиссионная томография (ОФЭКТ) и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), а количественное определение уровня глутамата in vivo возможно с помощью метода спектроскопии протонного магнитного резонанса (1H-МРС).
Метаанализы имеющихся исследований показали, что при шизофрении наблюдается усиление синтеза и высвобождения дофамина в стриатуме, а наиболее выражена данная особенность в ассоциативной области стриатума 5,6 . В отличие от этого, метаанализы исследований, изучавших доступность дофаминовых D 2 /D 3 -рецепторов, не показали значительных различий между пациентами с шизофренией и контрольной группой, несмотря на выявленную повышенную вариабельность в доступности рецепторов 6-9 .
Метаанализы исследований, изучающих функцию глутаматергической системы, показали, что у лиц с психотическим расстройством повышен уровень глутамата в базальных ганглиях, уровень метаболита глутамата, глутамина, повышен в таламусе, а концентрация глутамата в сочетании с глутамином (Glx) повышена в гиппокампе 1 . Один из последних метаанализов исследований с применением МРТ-аппарата 7-Тесла выявил снижение содержания глутамата в лобной коре головного мозга у пациентов 10 .
Эти данные свидетельствуют о дисфункции дофаминергической и глутаматергической систем при шизофрении, однако неизвестно, предшествуют ли эти нарушения началу расстройства. Для ответа на этот вопрос следует исследовать нейрохимические изменения до начала шизофрении, изучая людей с повышенным риском развития расстройства.
Хорошо изучены субклинические симптомы, предшествующие развитию психоза 11 . Люди с шизотипическим расстройством испытывают субклинические психотические симптомы и подвержены повышенному риску развития психотических расстройств, преимущественно шизофрении, при длительном наблюдении риск составляет 25–48% 12-14 . Применение структурированных клинических оценок также позволило выявить лиц с высоким клиническим риском (КВР) развития психоза, у которых риск перехода в психоз составляет около 20–30% в течение двух лет 15 . Для определения соответствия критериям КВР, у человека должны быть один или несколько из следующих признаков на пороговом уровне или выше: шизотипическое расстройство в сочетании с недавно возникшими функциональными нарушениями, и/или кратковременные интермиттирующие психотические симптомы, и/или невыраженные психотические симптомы 16 .
Помимо изучения лиц с повышенным клиническим риском, были проведены исследования по количественной оценке нейрохимического функционирования у лиц с высоким генетическим риском (ГВР) развития шизофрении.
В этих исследованиях изучались либо родственники лиц с шизофренией без психотических расстройств, либо лица с определенными вариантами числа копий, такими как делеция числа копий 1,5–5 мегабаз [ прим. – единица измерения длины молекулы ДНК, равная миллиону пар оснований] в хромосоме 22q11.2, которая связана с риском развития психотического расстройства ~45% в течение жизни и риском развития шизофрении ~35% в течение жизни 17,18 .
Существуют некоторые доказательства того, что нейрохимическая дисфункция может присутствовать преимущественно в подгруппе лиц с высоким риском, у которых в дальнейшем разовьется психотическое расстройство 19,20 . Если нейрохимические изменения происходят только в подгруппе лиц с высоким риском, это, вероятно, приведет к повышенной вариабельности рассматриваемого параметра в группе высокого риска 21 . Новые методы проведения метаанализа в настоящее время позволяют количественно оценить вариабельность между исследованиями 22-24 . Таким образом, представляется возможным метааналитически проверить гипотезу о большей вариабельности показателей функции дофамин- и глутаматергической систем у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой.
В ряде исследований с применением 1H-МРС, ПЭТ и ОФЭКТ изучалось функционирование дофамин- и глутаматергиской систем в группах КВР и ГВР 25-28 , однако, насколько нам известно, не было проведено метаанализа результатов исследований дофамина, а предыдущий метаанализ результатов исследований глутамата 29 уже устарел, поскольку после его проведения было опубликовано 6 новых исследований 30-35 , увеличивающих объем выборки на 574 испытуемых. Кроме того, вариабельность никогда не изучалась ни в исследованиях дофамина, ни в исследованиях глутамата.
В настоящей работе мы провели метаанализ нейровизуализационных исследований дофаминовой и глутаматной систем у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития психоза, чтобы дать наилучшую оценку величины и изменчивости групповых различий в разных выборках и условиях.
МЕТОДЫ
Стратегии поиска и отбор исследований
Поиск литературы, опубликованной с 1 января 1960 г. по 26 ноября 2020 г., проводился в электронных базах данных EMBASE, PsycINFO и Medline. Для поиска в названиях и резюме публикаций использовались определенные слова ("шизофрения" ИЛИ "психоз" ИЛИ "шизофреноформный" ИЛИ "продром*" ИЛИ "риск развитии психического расстройства" ИЛИ "высокий риск" ИЛИ "22q" ИЛИ "16p" ИЛИ "вкфс" ИЛИ "велокардиофациальный") И ("позитронно-эмиссионная томография" ИЛИ "ПЭТ" ИЛИ "однофотонная эмиссионная томография" ИЛИ "ОФЭТ" ИЛИ "однофотонная эмиссионная компьютерная томография" ИЛИ " ОФЭКТ" ИЛИ "МРС" ИЛИ "спектроскопия") И ("дофамин" ИЛИ "глутамат").
Были включены исследования, проведенные среди: a) субъектов, психическое состояние которых расценивалось как наличие риска развития психотического расстройства по критериям, установленными исследованием, которые измерялись с помощью структурированного инструмента оценки (Всесторонняя оценка психического состояния для определения риска 36 или Структурированное интервью по продромальным симптомам 37 ); b) субъектов с диагнозом шизотипическое расстройство личности/шизотипическое расстройство, в соответствии с критериями DSM ( англ. – Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders; прим. – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, использующееся в США) или МКБ; и c) лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении, но без психотического расстройства (например, родственники лиц с шизофренией или лица без психотического расстройства с диагнозом синдрома делеции 22q11.2 или синдрома дупликации 16p11.2). В данных исследованиях также должны были оценивать один или несколько визуализационных показателей пресинаптической дофаминергической функции стриатума, доступности стриатумных D 2 /D 3 -рецепторов, концентрации глутамата или Glx в группах пациентов и контроля. Как и в предыдущих метаанализах 5,6 , исследования пресинаптической дофаминовой функции в стриатуме включали исследования способности синтеза дофамина, способности высвобождения дофамина и уровня дофамина в синапсе. Кроме того, исследования должны были предоставить данные, позволяющие оценить стандартизированные различия средних значений между группами пациентов и контроля по соответствующему параметру.
Мы исключили данные о лицах с коморбидным наркологическим расстройством, поскольку это может оказывать значительное влияние на дофаминовую систему 38-40 .
Отбор данных
В качестве основного интересующего показателя был выбран параметр визуализации, который измерялся в исследуемой группе пациентов и контрольной группе. Кроме того, в ходе анализа статей собиралась информация о первом авторе, годе проведения исследования, количестве участников, возрасте участников, половой принадлежности участников, антипсихотическом лечении, развитии психоза в ходе клинического наблюдения, и выраженности симптомов.
Если показатели дофаминергической системы не были представлены для всего стриатума, но имелись данные по хвостатому ядру и скорлупы, значения для всего стриатума были рассчитаны как взвешенные значения с учетом объемов данных структур, в соответствии с данными, представленными в структурно-анатомическом атласе стриатума Oxford-GSK-Imanova (43% и 57% соответственно). Если были представлены данные по вентральному стриатуму, то для получения суммарного результата по всему стриатуму использовались следующие весовые коэффициенты: 36% для хвостатого ядра, 48% для скорлупы и 16% для вентрального стриатума 41 . Если сообщалось только о функциональных показателях систем, то для получения суммарного результата для всего стриатума использовались следующие весовые коэффициенты, основанные на шаблонах, использованных в предыдущих исследованиях изображений 25,42 : 12,1% для лимбического стриатума, 61,9% для ассоциативного стриатума и 26,0% для сенсомоторного стриатума.
Анализ данных
Для метаанализа разниц средних оценивались стандартные размеры эффекта (Hedges’g) для отдельных исследований. Относительная вариабельность показателей визуализации у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой может быть определена с помощью коэффициента вариабельности (КВ; англ. – VR ), где ln – натуральный логарифм; sˆ h и sˆ c несмещенные оценки популяционного стандартного отклонения для групп высокого риска и контроля; S h и S c указанные стандартные отклонения, а n h и n c – размер выборки.
В биологических системах, однако, дисперсия часто зависит от среднего значения 22,23 , поэтому мы использовали логарифмический коэффициент вариации (ЛКВ; англ . – CVR ) в качестве основного показателя в данном анализе, где x h и x c – средние значения интенсивности симптомов в группах высокого риска и контроля.
Все статистические анализы проводились с использованием пакета 'metafor' (версия 2.0.0) на языке статистического программирования R (версия 3.3.1). Метаанализы были проведены отдельно для лиц с ГВР и КВР. Для исследований дофамина проводился сравнительный анализ различий между исследованиями пресинаптической дофаминергической функции и доступности D 2 /D 3 -рецепторов. Исследования глутамата анализировались отдельно в зависимости от изучаемого региона, так и в зависимости от того, оценивали ли в исследованиях глутамат или Glx. Метаанализ проводился только при наличии не менее трех исследований, соответствующих критериям включения. Тест Эггера, воронкообразные графики и коррекция данных с применением метода обрезки и заполнения ( англ. – "trim and fill") использовались для проверки предвзятости публикаций (прим. – систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования и отсутствием публикаций с негативными результатами), а для количественной оценки гетерогенности исследований оценивался показатель I 2 .
В обоих вариантах метаанализа, оценивающих стандартизированные различия средних и ЛКВ, размеры эффектов отдельных исследований были введены в метааналитическую модель случайных эффектов с использованием ограниченной оценки максимального правдоподобия.
Временной период риска у людей с шизотипическим расстройством более длительный по сравнению с людьми, соответствующими критериям риска возникновения любых психических расстройств. В связи с этим был проведен анализ чувствительности для определения изменений полученных результатов при исключении исследований шизотипического расстройства.
Был проведен метарегрессионный анализ для изучения потенциальных ассоциативных связей величины эффекта исследования с возрастными и половыми характеристиками выборок и годом публикации. Эти анализы проводились во всех случаях, когда имелось не менее пяти подходящих исследований.
Для всех анализов использовался уровень значимости p <0,05 (двусторонний тест).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было выявлено 5454 статьи. Сорок восемь из них отвечали критериям включения и содержали данные о 1288 лицах высокого риска и 1187 лицах контрольных групп (Рисунок 1). Средний возраст участников исследования составил 26,5 лет, 52,6% участников были мужчинами.
Стриатальная пресинаптическая дофаминергическая функция у лиц с высоким клиническим риском
Восемь исследований лиц с КВР соответствовали критериям включения 18,42–48 (см. Таблицу 1). Эти исследования включали в общей сложности 188 человек с КВР и 151 человек в контрольной группе. Обе группы существенно не различались по пресинаптической дофаминергической функции стриатума (Hedges’g=0,28, 95% ДИ: -0,03 до 0,59, p =0,07) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 46%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,75), ни анализ методом обрезки и заполнения не выявили систематическую ошибку предвзятости публикации.
Был проведен анализ чувствительности, исключающий два исследования шизотипического расстройства, который дал аналогичные результаты (Hedges`g=0,25, 95% ДИ: от -0,10 до 0,60, p =0,17). Шесть исследований, представляющие результаты о разных функциональных подсистемах, были проанализированы отдельно, однако не было получено доказательств различий в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции для любой из подсистем (ассоциативная: g=0,20, p =0,20; сенсомоторная: g=0,20, p =0,12; лимбическая: g=0,21, p =0,26).
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (КВ=0,13, 95% ДИ: от -0,01 до 0,27, p =0,06) (см. Рисунок 3).
Стриатальная пресинаптическая дофаминергическая функция у лиц с высоким генетическим риском
В 6 исследованиях сообщалось о результатах у лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении, в четырех из них изучались родственники лиц с шизофренией 27,28,49,50 , а в двух – лица с синдромом делеции хромосомы 22q11 51,52 (см. Таблицу 1). В этих исследованиях были представлены данные по 81 человеку с ГВР и 105 участниками контрольной группы.
Между двумя группами не было обнаружено существенной разницы в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции (Hedges ’g=0,24, 95% ДИ: -0,40 до 0,88, р =0,46) (см. Рисунок 2). Статистический показатель I 2 составил 77%, что указывает на значительную несогласованность между исследованиями. Тест Эггера оказался значимым ( p =0,02), тогда как анализ "trim and fill" не выявил потенциально отсутствующих исследований с негативными результатами.
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=-0,04, 95% ДИ: от -0,25 до 0,17, p =0,72)
(см. Рисунок 3).
Доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у лиц с высоким клиническим риском
В 5 исследованиях 43,46–48,53 изучалась способность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у 83 лиц с КВР и 79 контрольных лиц (см. Таблицу 1). Значительных различий между двумя группами не было (Hedges'g=-0,08, 95% ДИ: -0,48 до 0,33, p =0,70) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 39%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,9), ни анализ "trim and fill" не указывали на предвзятость публикации.
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=0,11, 95% ДИ: от -0,17 до 0,39, p =0,43) (см. Рисунок 3).
Доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у лиц с высоким генетическим риском
В 5 исследованиях 28,51,53-55 изучалась доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у 57 человек с ГВР и 61 человека из контрольной группы. Между двумя группами не было выявлено значимых различий (Hedges' g=-0,03, 95% ДИ: -0,39 до 0,34, p =0,88) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 0%, что указывает на низкую несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,9), ни анализ "trim and fill" не указывали на предвзятость публикации.
Метаанализ вариабельности показал значительное снижение вариабельности у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=-0,24, 95% ДИ: от -0,46 до -0,02, p =0,03) (см. Рисунок 3).
Функция глутаматергической системы у лиц с высоким клиническим риском
В 3 исследованиях 35,56,57 измеряли глутамат (215 человек с КВР, 133 участника контрольной группы), а в 10 исследованиях 33,35,56-63 измеряли Glx (375 человек с КВР, 306 участника контрольной группы) в префронтальной коре (см. Таблицу 2). Ни в одном из этих исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: g=0,01, 95% ДИ: -0,21 до 0,22, p =0,96; Glx: g=0,01, 95% ДИ: -0,15 до 0,16, p =0,92) (см. Рисунок 2). Оба исследования глутамата и Glx показали низкую несогласованность между исследованиями (I 2 =0%). Ни в одном из исследований не было выявлено признаков предвзятости публикаций, что было проверено с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,63; Glx: p =0,93) и анализа "trim and fill".
Не было выявлено существенных различий в вариабельности показателей глутамата или Glx между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: ЛКВ=0,18, 95% ДИ: -0,12 до 0,48, p =0,24; Glx: ЛКВ=0,08, 95% ДИ:-0,05 до 0,20, p =0,23) (см. Рисунок 3).
В 5 исследованиях 30,64-67 измерялся глутамат (177 человек с КВР, 141 участников контрольной группы), а в 5 исследованиях 30,34,64,67,68 измерялся Glx (240 человек с КВР,
126 участников контрольной группы) в гиппокампе (см. Таблицу 2). Ни в одном из исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: g=-0,26, 95% ДИ: от -0,56 до 0,04, p =0,09; Glx: g=0,13, 95% ДИ: от -0,43 до 0,69, p =0,66) (см. Рисунок 2).
Несогласованность между исследованиями была ниже в исследованиях глутамата (I 2 =36%) по сравнению с исследованиями Glx (I 2 =83%). Ни в одном из исследований не было выявлено признаков предвзятости публикаций, что было показано с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,10; Glx: p =0,78) или анализа "trim and fill".
Ни в одном из исследований не было выявлено существенных различий в вариабельности между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: ЛКВ=-0,05, 95% ДИ: от -0,29 до 0,18, p =0,66; Glx: ЛКВ=0,03, 95% ДИ: от -0,11до 0,17, p =0,64) (см. Рисунок 3).
В 3 исследованиях 35,56,58 Glx измеряли в таламусе (200 человек с КВР, 130 участников контрольной группы). Не было обнаружено значимых различий между двумя группами (Hedges' g=-0,17, 95% ДИ:-0,40 до 0,05, p =0,13) (см. Рисунок 2). Несоответствие между исследованиями было низким (I 2 =0%), и не было выявлено доказательств предвзятости публикаций (тест Эггера: p =0,85).
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности по основному показателю (ЛКВ=-0,21, 95% ДИ: от
-0,45 до 0,04, p =0,10) между лицами с КВР и контрольной группой (см. Рисунок 3). Однако коэффициент вариабельности (КВ) был снижен у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (КВ=-0,23, 95% ДИ: от -0,45 до -0,01, p =0,04).
Функция глутаматергической системы у лиц с высоким генетическим риском
В 5 исследованиях 32,70-73 измеряли глутамат (96 человек с ГВР, 105 участников контрольной группы) и в девяти исследованиях 31,32,70,71,74-78 измеряли Glx (210 человек с ГВР, 259 участников контрольной группы) в префронтальной коре (см. Таблицу 2). Ни в одном из исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с ГВР и контрольной группой (глутамат: g=0,15, 95% ДИ: -0,20 до 0,50, p =0,39; Glx: g=0,14, 95% ДИ: -0,10 до 0,37, p =0,26) (см. Рисунок 2). Выявлен одинаковый уровень несогласованности между исследованиями глутамата и Glx (глутамат: I2=43%; Glx: I2=34%). Ни в одном из исследований не было обнаружено признаков предвзятости публикации, что было подтверждено с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,40; Glx: p =0,71) и анализа "trim and fill".
Не было выявлено существенных различий в вариабельности данных по показателям глутамата или Glx между лицами с ГВР и контролем (глутамат: ЛКВ=0,04, 95% ДИ: -0,27 до -0,35, p =0,81; Glx: ЛКВ=0,05, 95% ДИ: -0,13 до 0,23, p =0,59) (см. Рисунок 3).
В 4 исследованиях 31,32,75,78 Glx измерялся в таламусе у 113 человек с ГВР и 163 контрольных лиц (см. Таблицу 2). Исследований, посвященных только изучению глутамата, недостаточно для проведения метаанализа.
Концентрация Glx была значимо выше у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (Hedges' g =0,36, 95% ДИ: 0,12 до 0,61, p =0,003) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 0%, что говорит о низкой несогласованности между исследованиями. Тест Эггера ( p =0,9) и анализ "trim and fill" не выявили предвзятости публикаций.
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности данных (ЛКВ=0,10, 95% ДИ: -0,08 до 0,27, p =0,30) (см. Рисунок 3).
В пяти исследованиях 31,74,78-80 Glx измеряли в базальных ганглиях у 138 человек с ГВР и 145 человек из контрольной группы (см. Таблицу 2). Исследований, посвященных только изучению глутамата, недостаточно для проведения метаанализа. Не было обнаружено существенной разницы в концентрации Glx между лицами с ГВР и контрольной группой (Hedges' g=0,07, 95% ДИ: -0,30 до 0,44, p =0,71) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 55%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,93), ни анализ "trim and fill" не указывали на возможность предвзятости публикации.
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности данных (ЛКВ=-0,11,95% ДИ: -0,26 -до 0,05, p =0,17) (см. Рисунок 3).
Метарегрессии
В исследованиях, опубликованных ранее, выявлены более выраженные различия в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции и в доступности D 2 /D 3 -рецепторов между группой пациентов с КВР и контрольной группой (пресинаптическая дофаминергическая функция: показатель оценки =-0,06, 95% ДИ: -0,11 до -0,007, p =0,025; доступность D 2 /D 3 -рецепторов: показатель оценки = -0,06, 95% ДИ: -0,12 до -0,007, p =0,028) (Рисунок 4). Не было выявлено значимых ассоциативных связей между годом публикации и любым показателем функциональной активности глутаматергической системы.
Величина различий по показателю уровня глутамата в гиппокампе между группой КВР и контролем была больше в исследованиях с более высокой долей пациентов мужчин (показатель оценки =0,07, 95% ДИ: 0,006 до 0,13, p =0,030) (Рисунок 4). Гендер не был связан ни с одним другим показателем. Также не было выявлено значимых взаимосвязей между изучаемыми показателями и возрастом участников.
ОБСУЖДЕНИЕ
Первый основной вывод, который мы можем сделать, заключается в том, что концентрация Glx в таламусе выше у людей с генетически высоким риском развития психоза по сравнению с контрольной группой. Величина данных различий между группами оценивается от небольшого до умеренного (g=0,36). Однако заметных различий по показателям глутамата или дофамина в других областях мозга выявить не удалось. Наш второй главный вывод заключается в том, что вряд ли существуют значительные различия в показателях дофамина или глутамата у людей с высоким клиническим риском развития психоза по сравнению с контрольной группой.
Несмотря на то, что мы не обнаружили существенных различий по показателям дофамина в стриатальной пресинаптической области между группами участников с клиническим или генетическим высоким риском развития психоза и контрольной группой, однако доверительные интервалы указывают на умеренные или большие эффекты, а при рассмотрении групп людей с клиническим высоким риском развития психоза наблюдаемые эффекты приближаются к уровню статистической значимости, что указывает на преждевременность исключения возможности существенных групповых различий.
Мы обнаружили доказательства более низкой вариабельности доступности стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у людей с генетическим риском развития шизофрении по сравнению с контрольной группой. В отличие от этого, не было выявлено доказательств, что у лиц с высоким риском наблюдается большая вариабельность по исследуемым показателям по сравнению с контрольной группой.
Функционирование дофаминергической системы
Первые исследования, посвященные изучению пресинаптической дофаминергической функции стриатума у лиц с КВР, свидетельствовали о гиперактивности стриатума 25,43,44 . Таким образом, представляется удивительным факт отсутствия существенной разницы между лицами с КВР и контрольной группой в проведенном метаанализе. Однако результаты данной работы следует интерпретировать с учетом четырех важных результатов: широкий доверительный интервал для основного показателя, оценивающим эффект (прим. – величина, характеризующая наличие взаимосвязи между независимой и зависимой переменными, в данном случае между группой и исследуемым показателем дофаминергической системы) (g=0,28, 95% ДИ: -0,03 до 0,59); отрицательная корреляция между величиной эффекта и годом публикации; уменьшение частоты развития психоза со временем 15 ; и вероятность того, что гиперактивность дофаминергической активности стриатума может быть характерна для лиц, у которых в дальнейшем развивается психоз, но не для всех лиц с КВР 18 .
Недавние исследования показали, что частота развития психотического расстройства у лиц с высоким клиническим риском снизилась с 30-40% до 15–20% 15 . Данные результаты также подтверждаются в исследованиях визуализации, включенных в настоящий анализ. Так, в исследованиях последних двух лет 42,47 сообщается, что частота развития психоза составляет 20% и 14% соответственно, тогда как в исследовании 2011 г. этот показатель составлял 38% 18 . Таким образом, отсутствие наблюдаемых различий между лицами с КВР и контрольной группой может быть результатом того, что в когортах более поздних исследований меньше доля лиц с развившимся психозом, и, следовательно, меньше доля лиц с гиперактивностью дофаминергической системы стриатума.
У лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении значительных дофаминергических отклонений обнаружено не было. Тем не менее снова наблюдался широкий доверительный интервал вокруг оцененного эффекта для пресинаптической дофаминергической функции (g=0,24, 95% ДИ: -0,40 до 0,88). Важно учитывать факт, что многие из включенных в метаанализ исследований проводились на родственниках лиц, страдающих шизофренией, которые, возможно, не являются носителями генов риска развития данного расстройства, более того, в ходе исследований не подтверждалось наличие у испытуемых генов риска. Кроме того, многие из включенных в исследование испытуемых были старше возраста пикового риска возникновения шизофрении (средний возраст испытуемых составил 33,7 года). Таким образом, вполне возможно, что исследованные лица в действительности не представляли собой группу с высоким генетическим риском развития шизофрении.
В случае исследований делеции хромосомы 22q испытуемые были протестированы с целью подтверждения их соответствия высокому генетическому риску. Одно из этих исследований продемонстрировало значительное усиление способности к синтезу дофамина у носителей делеции хромосомы 22q11.2 по сравнению с контрольной группой 52 . Для будущих исследований представляется перспективным изучение взаимосвязи между показателями нейрохимической функции и другими непосредственными показателями наличия генетического риска, например, показатели полигенной оценки риска.
Мы не обнаружили различий средних значений показателей, отражающих доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов, между группами клинического или генетического риска по сравнению с контрольной группой. Это согласуется с результатами исследований шизофрении 6 . Интерпретация результатов ПЭТ-исследований рецепторов D 2 /D 3 осложняется тем, что эндогенный дофамин взаимодействует с радиолигандом, что, в свою очередь, может маскировать конкурентное повышение плотности рецепторов 6,8 , хотя полученные на сегодняшний день результаты не указывают на существование различий по уровню синаптического дофамина 65 . У лиц с ГВР мы обнаружили значимо меньшую вариабельность показателей доступности D 2 /D 3 -рецепторов в стриатуме. Это свидетельствует о том, что люди с ГВР демонстрируют большую нейробиологическую однородность, возможно, из-за более высокого генетического сходства внутри группы.
Функционирование глутаматергической системы
Предыдущий метаанализ показал, что по сравнению со здоровым контролем у лиц с высоким риском концентрация Glx в префронтальной коре значительно выше 1 . В настоящий метаанализ мы смогли включить еще 7 исследований в данной области, и в этих дополнительных исследованиях не было обнаружено различий между группами. Результат по данному показателю показал самый узкий доверительный интервал среди всех наших результатов (g=0,01, 95% ДИ: -0,15 до 0,16), что позволяет предположить, что если различия между группами случай-контроль и существуют, то они, в большинстве своем, будут незначительными.
Наш анализ исследований глутамата и Glx в префронтальной коре и гиппокампе, а также Glx в базальных ганглиях включает больше испытуемых, чем предыдущий метаанализ, однако наши результаты согласуются с предыдущим выводом об отсутствии различий исследуемых показателей в данных областях мозга между группами. Однако полученные доверительные интервалы для этих показателей, как правило, шире, и поэтому невозможно окончательно исключить наличие значительных межгрупповых различий.
Полученный результат о повышенной концентрации Glx в таламусе у лиц с ГВР дополняет данные о повышенном уровне глутамина в таламусе при шизофрении, хотя мы не обнаружили значительных различий по показателю Glx у субъектов группы КВР, и нет доказательств различий по данному показателю между группой пациентов с шизофренией и контрольной группой 1 .
Методологические аспекты
В большинстве проведенных анализов наблюдалась умеренная несогласованность между исследованиями. Наблюдаемая неоднородность исследований может объясняться не только методологическими факторами, включая различия в используемых сканерах, радиолигандах и расположении вокселей, но и различиями клинических характеристик пациентов. Кроме того, повышенная дофаминергическая активность в группах клинически высокого риска может быть ограничена только теми, у кого наблюдается клиническое ухудшение 81-83 . Аналогичным образом, повышение уровня глутамата может наблюдаться только у лиц из группы высокого риска с более неблагоприятными исходами. Это подтверждается данными о характерном повышении уровня глутамата в гиппокампе у лиц, у которых развивается психотическое расстройство 30 , и о положительной связи между уровнем глутамата в медиальной височной области с тяжестью симптомов при шизофрении 84 .
Использование антипсихотических препаратов вряд ли могло оказать значительное влияние на наши результаты, учитывая, что подавляющее большинство исследований проводилось на группах, не принимавших данные препараты. Однако во многих исследованиях не сообщалось об использовании других психотропных препаратов, что могло внести свой вклад в выявленные несоответствия между исследованиями. При проведении будущих исследований рекомендуется сообщать о применении любых психотропных препаратов для возможности проведения более точного сравнительного анализа между исследованиями.
Как и предыдущие метаанализы 5,6 , мы объединили исследования, посвященные изучению способности к синтезу дофамина, способности к его высвобождению и уровня дофамина в синапсе. Однако существуют доказательства того, что эти парадигмы отражают разные, хотя и связанные, аспекты функциональной активности дофаминергической системы 85-87 .
Направления для будущих исследований
Наш обзор выявил несколько факторов, определяющих фенотипическую гетерогенность, но которые не были в полной мере изучены в существующих исследованиях.
В случае людей из группы ГВР необходимо более четко определить наличие генетического риска, чтобы определить, действительно ли люди находятся в этой группе риска. Это, в свою очередь, позволит более точно оценить любые потенциальные нейрохимические отклонения. Для лиц из группы КВР ключевыми факторами являются риск развития психотического расстройства, возраст и специфические симптомы 88 . Для изучения 2 групп риска важно проведение исследований на более крупных выборках и клиническое долгосрочное наблюдение за испытуемыми для определения развития психотического расстройства.
Мы сосредоточились на стриатальной пресинаптической дофаминергической функции и доступности D 2 /D 3 -рецепторов, поскольку эти переменные были измерены в достаточном количестве исследований для проведения метаанализа. Однако в недавних исследованиях изучалась дофаминергическая функция коры и нигростриатального пути 46,89 . В будущих исследованиях представляется важным объединение исследований, измеряющих дофаминергическую функцию коры и нигростриатального пути, с целью определения специфичности полученных результатов в различных регионах мозга. Также было бы интересно узнать, увеличивается ли размах эффекта в исследованиях среди пациентов с более выраженными симптомами, что в настоящее время является невозможным в связи с использованием множества различных шкал для оценки симптомов.
ВЫВОДЫ
У лиц с повышенным генетическим риском развития психоза обнаружена повышенная концентрация Glx в таламусе. Между лицами с повышенным риском и контрольной группой нет существенных различий в пресинаптической дофаминергической функции стриатума, доступности D 2 /D 3 -рецепторов в стриатуме, и концентрации глутамата или Glx в префронтальной коре, концентрации глутамата или Glx в гиппокампе, или Glx в базальных ганглиях. Также нет доказательств повышенной вариабельности показателей дофамина или глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой. Однако между исследованиями существует значительная гетерогенность, что не позволяет исключить увеличение синтеза и высвобождения дофамина в стриатуме у лиц с повышенным клиническим риском.
БЛАГОДАРНОСТИ
Научная работа R.A. McCutcheon выполнена при финансовой грантовой поддержке Wellcome Trust (№ 200102/ Z/15/Z) и Национального института исследований в области здравоохранения Великобритании (NIHR). K. Merritt финансируется грантом Совета по медицинским исследованиям Великобритании (№ MR/S003436/1). O.D. Howes финансируется Советом по медицинским исследованиям Великобритании и Центром биомедицинских исследований NIHR в South London and Maudsley NHS Foundation Trust и Королевском коллегии Лондона. Выраженные мнения принадлежат авторам и не обязательно совпадают с мнением финансирующих организаций. R.A. McCutcheon и K. Merritt внесли равный вклад в подготовку данной работы. Дополнительная информация об исследовании доступна на сайте https://doi.org/10.5281/zenodo.4739435.
Перевод: Ветрова М.В. (г. Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (г. Санкт-Петербург)
McCutcheon RA, Merritt K, Howes OD. Dopamine and glutamate in individuals at high risk for psychosis: a meta-analysis of in vivo imaging find-ings and their variability compared to controls. World Psychiatry. 2021;20(3): 405-416.
DOI:10.1002/wps.208
Метаанализы имеющихся исследований показали, что при шизофрении наблюдается усиление синтеза и высвобождения дофамина в стриатуме, а наиболее выражена данная особенность в ассоциативной области стриатума 5,6 . В отличие от этого, метаанализы исследований, изучавших доступность дофаминовых D 2 /D 3 -рецепторов, не показали значительных различий между пациентами с шизофренией и контрольной группой, несмотря на выявленную повышенную вариабельность в доступности рецепторов 6-9 .
Метаанализы исследований, изучающих функцию глутаматергической системы, показали, что у лиц с психотическим расстройством повышен уровень глутамата в базальных ганглиях, уровень метаболита глутамата, глутамина, повышен в таламусе, а концентрация глутамата в сочетании с глутамином (Glx) повышена в гиппокампе 1 . Один из последних метаанализов исследований с применением МРТ-аппарата 7-Тесла выявил снижение содержания глутамата в лобной коре головного мозга у пациентов 10 .
Эти данные свидетельствуют о дисфункции дофаминергической и глутаматергической систем при шизофрении, однако неизвестно, предшествуют ли эти нарушения началу расстройства. Для ответа на этот вопрос следует исследовать нейрохимические изменения до начала шизофрении, изучая людей с повышенным риском развития расстройства.
Хорошо изучены субклинические симптомы, предшествующие развитию психоза 11 . Люди с шизотипическим расстройством испытывают субклинические психотические симптомы и подвержены повышенному риску развития психотических расстройств, преимущественно шизофрении, при длительном наблюдении риск составляет 25–48% 12-14 . Применение структурированных клинических оценок также позволило выявить лиц с высоким клиническим риском (КВР) развития психоза, у которых риск перехода в психоз составляет около 20–30% в течение двух лет 15 . Для определения соответствия критериям КВР, у человека должны быть один или несколько из следующих признаков на пороговом уровне или выше: шизотипическое расстройство в сочетании с недавно возникшими функциональными нарушениями, и/или кратковременные интермиттирующие психотические симптомы, и/или невыраженные психотические симптомы 16 .
Помимо изучения лиц с повышенным клиническим риском, были проведены исследования по количественной оценке нейрохимического функционирования у лиц с высоким генетическим риском (ГВР) развития шизофрении.
В этих исследованиях изучались либо родственники лиц с шизофренией без психотических расстройств, либо лица с определенными вариантами числа копий, такими как делеция числа копий 1,5–5 мегабаз [ прим. – единица измерения длины молекулы ДНК, равная миллиону пар оснований] в хромосоме 22q11.2, которая связана с риском развития психотического расстройства ~45% в течение жизни и риском развития шизофрении ~35% в течение жизни 17,18 .
Существуют некоторые доказательства того, что нейрохимическая дисфункция может присутствовать преимущественно в подгруппе лиц с высоким риском, у которых в дальнейшем разовьется психотическое расстройство 19,20 . Если нейрохимические изменения происходят только в подгруппе лиц с высоким риском, это, вероятно, приведет к повышенной вариабельности рассматриваемого параметра в группе высокого риска 21 . Новые методы проведения метаанализа в настоящее время позволяют количественно оценить вариабельность между исследованиями 22-24 . Таким образом, представляется возможным метааналитически проверить гипотезу о большей вариабельности показателей функции дофамин- и глутаматергической систем у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой.
В ряде исследований с применением 1H-МРС, ПЭТ и ОФЭКТ изучалось функционирование дофамин- и глутаматергиской систем в группах КВР и ГВР 25-28 , однако, насколько нам известно, не было проведено метаанализа результатов исследований дофамина, а предыдущий метаанализ результатов исследований глутамата 29 уже устарел, поскольку после его проведения было опубликовано 6 новых исследований 30-35 , увеличивающих объем выборки на 574 испытуемых. Кроме того, вариабельность никогда не изучалась ни в исследованиях дофамина, ни в исследованиях глутамата.
В настоящей работе мы провели метаанализ нейровизуализационных исследований дофаминовой и глутаматной систем у лиц с высоким клиническим или генетическим риском развития психоза, чтобы дать наилучшую оценку величины и изменчивости групповых различий в разных выборках и условиях.
МЕТОДЫ
Стратегии поиска и отбор исследований
Поиск литературы, опубликованной с 1 января 1960 г. по 26 ноября 2020 г., проводился в электронных базах данных EMBASE, PsycINFO и Medline. Для поиска в названиях и резюме публикаций использовались определенные слова ("шизофрения" ИЛИ "психоз" ИЛИ "шизофреноформный" ИЛИ "продром*" ИЛИ "риск развитии психического расстройства" ИЛИ "высокий риск" ИЛИ "22q" ИЛИ "16p" ИЛИ "вкфс" ИЛИ "велокардиофациальный") И ("позитронно-эмиссионная томография" ИЛИ "ПЭТ" ИЛИ "однофотонная эмиссионная томография" ИЛИ "ОФЭТ" ИЛИ "однофотонная эмиссионная компьютерная томография" ИЛИ " ОФЭКТ" ИЛИ "МРС" ИЛИ "спектроскопия") И ("дофамин" ИЛИ "глутамат").
Были включены исследования, проведенные среди: a) субъектов, психическое состояние которых расценивалось как наличие риска развития психотического расстройства по критериям, установленными исследованием, которые измерялись с помощью структурированного инструмента оценки (Всесторонняя оценка психического состояния для определения риска 36 или Структурированное интервью по продромальным симптомам 37 ); b) субъектов с диагнозом шизотипическое расстройство личности/шизотипическое расстройство, в соответствии с критериями DSM ( англ. – Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders; прим. – Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, использующееся в США) или МКБ; и c) лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении, но без психотического расстройства (например, родственники лиц с шизофренией или лица без психотического расстройства с диагнозом синдрома делеции 22q11.2 или синдрома дупликации 16p11.2). В данных исследованиях также должны были оценивать один или несколько визуализационных показателей пресинаптической дофаминергической функции стриатума, доступности стриатумных D 2 /D 3 -рецепторов, концентрации глутамата или Glx в группах пациентов и контроля. Как и в предыдущих метаанализах 5,6 , исследования пресинаптической дофаминовой функции в стриатуме включали исследования способности синтеза дофамина, способности высвобождения дофамина и уровня дофамина в синапсе. Кроме того, исследования должны были предоставить данные, позволяющие оценить стандартизированные различия средних значений между группами пациентов и контроля по соответствующему параметру.
Мы исключили данные о лицах с коморбидным наркологическим расстройством, поскольку это может оказывать значительное влияние на дофаминовую систему 38-40 .
Отбор данных
В качестве основного интересующего показателя был выбран параметр визуализации, который измерялся в исследуемой группе пациентов и контрольной группе. Кроме того, в ходе анализа статей собиралась информация о первом авторе, годе проведения исследования, количестве участников, возрасте участников, половой принадлежности участников, антипсихотическом лечении, развитии психоза в ходе клинического наблюдения, и выраженности симптомов.
Если показатели дофаминергической системы не были представлены для всего стриатума, но имелись данные по хвостатому ядру и скорлупы, значения для всего стриатума были рассчитаны как взвешенные значения с учетом объемов данных структур, в соответствии с данными, представленными в структурно-анатомическом атласе стриатума Oxford-GSK-Imanova (43% и 57% соответственно). Если были представлены данные по вентральному стриатуму, то для получения суммарного результата по всему стриатуму использовались следующие весовые коэффициенты: 36% для хвостатого ядра, 48% для скорлупы и 16% для вентрального стриатума 41 . Если сообщалось только о функциональных показателях систем, то для получения суммарного результата для всего стриатума использовались следующие весовые коэффициенты, основанные на шаблонах, использованных в предыдущих исследованиях изображений 25,42 : 12,1% для лимбического стриатума, 61,9% для ассоциативного стриатума и 26,0% для сенсомоторного стриатума.
Анализ данных
Для метаанализа разниц средних оценивались стандартные размеры эффекта (Hedges’g) для отдельных исследований. Относительная вариабельность показателей визуализации у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой может быть определена с помощью коэффициента вариабельности (КВ; англ. – VR ), где ln – натуральный логарифм; sˆ h и sˆ c несмещенные оценки популяционного стандартного отклонения для групп высокого риска и контроля; S h и S c указанные стандартные отклонения, а n h и n c – размер выборки.
В биологических системах, однако, дисперсия часто зависит от среднего значения 22,23 , поэтому мы использовали логарифмический коэффициент вариации (ЛКВ; англ . – CVR ) в качестве основного показателя в данном анализе, где x h и x c – средние значения интенсивности симптомов в группах высокого риска и контроля.
Все статистические анализы проводились с использованием пакета 'metafor' (версия 2.0.0) на языке статистического программирования R (версия 3.3.1). Метаанализы были проведены отдельно для лиц с ГВР и КВР. Для исследований дофамина проводился сравнительный анализ различий между исследованиями пресинаптической дофаминергической функции и доступности D 2 /D 3 -рецепторов. Исследования глутамата анализировались отдельно в зависимости от изучаемого региона, так и в зависимости от того, оценивали ли в исследованиях глутамат или Glx. Метаанализ проводился только при наличии не менее трех исследований, соответствующих критериям включения. Тест Эггера, воронкообразные графики и коррекция данных с применением метода обрезки и заполнения ( англ. – "trim and fill") использовались для проверки предвзятости публикаций (прим. – систематическая ошибка, связанная с предпочтительной публикацией положительных результатов исследования и отсутствием публикаций с негативными результатами), а для количественной оценки гетерогенности исследований оценивался показатель I 2 .
В обоих вариантах метаанализа, оценивающих стандартизированные различия средних и ЛКВ, размеры эффектов отдельных исследований были введены в метааналитическую модель случайных эффектов с использованием ограниченной оценки максимального правдоподобия.
Временной период риска у людей с шизотипическим расстройством более длительный по сравнению с людьми, соответствующими критериям риска возникновения любых психических расстройств. В связи с этим был проведен анализ чувствительности для определения изменений полученных результатов при исключении исследований шизотипического расстройства.
Был проведен метарегрессионный анализ для изучения потенциальных ассоциативных связей величины эффекта исследования с возрастными и половыми характеристиками выборок и годом публикации. Эти анализы проводились во всех случаях, когда имелось не менее пяти подходящих исследований.
Для всех анализов использовался уровень значимости p <0,05 (двусторонний тест).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего было выявлено 5454 статьи. Сорок восемь из них отвечали критериям включения и содержали данные о 1288 лицах высокого риска и 1187 лицах контрольных групп (Рисунок 1). Средний возраст участников исследования составил 26,5 лет, 52,6% участников были мужчинами.
Стриатальная пресинаптическая дофаминергическая функция у лиц с высоким клиническим риском
Восемь исследований лиц с КВР соответствовали критериям включения 18,42–48 (см. Таблицу 1). Эти исследования включали в общей сложности 188 человек с КВР и 151 человек в контрольной группе. Обе группы существенно не различались по пресинаптической дофаминергической функции стриатума (Hedges’g=0,28, 95% ДИ: -0,03 до 0,59, p =0,07) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 46%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,75), ни анализ методом обрезки и заполнения не выявили систематическую ошибку предвзятости публикации.
Был проведен анализ чувствительности, исключающий два исследования шизотипического расстройства, который дал аналогичные результаты (Hedges`g=0,25, 95% ДИ: от -0,10 до 0,60, p =0,17). Шесть исследований, представляющие результаты о разных функциональных подсистемах, были проанализированы отдельно, однако не было получено доказательств различий в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции для любой из подсистем (ассоциативная: g=0,20, p =0,20; сенсомоторная: g=0,20, p =0,12; лимбическая: g=0,21, p =0,26).
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (КВ=0,13, 95% ДИ: от -0,01 до 0,27, p =0,06) (см. Рисунок 3).
Стриатальная пресинаптическая дофаминергическая функция у лиц с высоким генетическим риском
В 6 исследованиях сообщалось о результатах у лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении, в четырех из них изучались родственники лиц с шизофренией 27,28,49,50 , а в двух – лица с синдромом делеции хромосомы 22q11 51,52 (см. Таблицу 1). В этих исследованиях были представлены данные по 81 человеку с ГВР и 105 участниками контрольной группы.
Между двумя группами не было обнаружено существенной разницы в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции (Hedges ’g=0,24, 95% ДИ: -0,40 до 0,88, р =0,46) (см. Рисунок 2). Статистический показатель I 2 составил 77%, что указывает на значительную несогласованность между исследованиями. Тест Эггера оказался значимым ( p =0,02), тогда как анализ "trim and fill" не выявил потенциально отсутствующих исследований с негативными результатами.
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=-0,04, 95% ДИ: от -0,25 до 0,17, p =0,72)
(см. Рисунок 3).
Доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у лиц с высоким клиническим риском
В 5 исследованиях 43,46–48,53 изучалась способность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у 83 лиц с КВР и 79 контрольных лиц (см. Таблицу 1). Значительных различий между двумя группами не было (Hedges'g=-0,08, 95% ДИ: -0,48 до 0,33, p =0,70) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 39%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,9), ни анализ "trim and fill" не указывали на предвзятость публикации.
Метаанализ вариабельности не выявил различий в вариабельности данных у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=0,11, 95% ДИ: от -0,17 до 0,39, p =0,43) (см. Рисунок 3).
Доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у лиц с высоким генетическим риском
В 5 исследованиях 28,51,53-55 изучалась доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у 57 человек с ГВР и 61 человека из контрольной группы. Между двумя группами не было выявлено значимых различий (Hedges' g=-0,03, 95% ДИ: -0,39 до 0,34, p =0,88) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 0%, что указывает на низкую несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,9), ни анализ "trim and fill" не указывали на предвзятость публикации.
Метаанализ вариабельности показал значительное снижение вариабельности у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (ЛКВ=-0,24, 95% ДИ: от -0,46 до -0,02, p =0,03) (см. Рисунок 3).
Функция глутаматергической системы у лиц с высоким клиническим риском
В 3 исследованиях 35,56,57 измеряли глутамат (215 человек с КВР, 133 участника контрольной группы), а в 10 исследованиях 33,35,56-63 измеряли Glx (375 человек с КВР, 306 участника контрольной группы) в префронтальной коре (см. Таблицу 2). Ни в одном из этих исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: g=0,01, 95% ДИ: -0,21 до 0,22, p =0,96; Glx: g=0,01, 95% ДИ: -0,15 до 0,16, p =0,92) (см. Рисунок 2). Оба исследования глутамата и Glx показали низкую несогласованность между исследованиями (I 2 =0%). Ни в одном из исследований не было выявлено признаков предвзятости публикаций, что было проверено с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,63; Glx: p =0,93) и анализа "trim and fill".
Не было выявлено существенных различий в вариабельности показателей глутамата или Glx между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: ЛКВ=0,18, 95% ДИ: -0,12 до 0,48, p =0,24; Glx: ЛКВ=0,08, 95% ДИ:-0,05 до 0,20, p =0,23) (см. Рисунок 3).
В 5 исследованиях 30,64-67 измерялся глутамат (177 человек с КВР, 141 участников контрольной группы), а в 5 исследованиях 30,34,64,67,68 измерялся Glx (240 человек с КВР,
126 участников контрольной группы) в гиппокампе (см. Таблицу 2). Ни в одном из исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: g=-0,26, 95% ДИ: от -0,56 до 0,04, p =0,09; Glx: g=0,13, 95% ДИ: от -0,43 до 0,69, p =0,66) (см. Рисунок 2).
Несогласованность между исследованиями была ниже в исследованиях глутамата (I 2 =36%) по сравнению с исследованиями Glx (I 2 =83%). Ни в одном из исследований не было выявлено признаков предвзятости публикаций, что было показано с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,10; Glx: p =0,78) или анализа "trim and fill".
Ни в одном из исследований не было выявлено существенных различий в вариабельности между лицами с КВР и контрольной группой (глутамат: ЛКВ=-0,05, 95% ДИ: от -0,29 до 0,18, p =0,66; Glx: ЛКВ=0,03, 95% ДИ: от -0,11до 0,17, p =0,64) (см. Рисунок 3).
В 3 исследованиях 35,56,58 Glx измеряли в таламусе (200 человек с КВР, 130 участников контрольной группы). Не было обнаружено значимых различий между двумя группами (Hedges' g=-0,17, 95% ДИ:-0,40 до 0,05, p =0,13) (см. Рисунок 2). Несоответствие между исследованиями было низким (I 2 =0%), и не было выявлено доказательств предвзятости публикаций (тест Эггера: p =0,85).
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности по основному показателю (ЛКВ=-0,21, 95% ДИ: от
-0,45 до 0,04, p =0,10) между лицами с КВР и контрольной группой (см. Рисунок 3). Однако коэффициент вариабельности (КВ) был снижен у лиц с КВР по сравнению с контрольной группой (КВ=-0,23, 95% ДИ: от -0,45 до -0,01, p =0,04).
Функция глутаматергической системы у лиц с высоким генетическим риском
В 5 исследованиях 32,70-73 измеряли глутамат (96 человек с ГВР, 105 участников контрольной группы) и в девяти исследованиях 31,32,70,71,74-78 измеряли Glx (210 человек с ГВР, 259 участников контрольной группы) в префронтальной коре (см. Таблицу 2). Ни в одном из исследований не было обнаружено существенных различий между лицами с ГВР и контрольной группой (глутамат: g=0,15, 95% ДИ: -0,20 до 0,50, p =0,39; Glx: g=0,14, 95% ДИ: -0,10 до 0,37, p =0,26) (см. Рисунок 2). Выявлен одинаковый уровень несогласованности между исследованиями глутамата и Glx (глутамат: I2=43%; Glx: I2=34%). Ни в одном из исследований не было обнаружено признаков предвзятости публикации, что было подтверждено с помощью теста Эггера (глутамат: p =0,40; Glx: p =0,71) и анализа "trim and fill".
Не было выявлено существенных различий в вариабельности данных по показателям глутамата или Glx между лицами с ГВР и контролем (глутамат: ЛКВ=0,04, 95% ДИ: -0,27 до -0,35, p =0,81; Glx: ЛКВ=0,05, 95% ДИ: -0,13 до 0,23, p =0,59) (см. Рисунок 3).
В 4 исследованиях 31,32,75,78 Glx измерялся в таламусе у 113 человек с ГВР и 163 контрольных лиц (см. Таблицу 2). Исследований, посвященных только изучению глутамата, недостаточно для проведения метаанализа.
Концентрация Glx была значимо выше у лиц с ГВР по сравнению с контрольной группой (Hedges' g =0,36, 95% ДИ: 0,12 до 0,61, p =0,003) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 0%, что говорит о низкой несогласованности между исследованиями. Тест Эггера ( p =0,9) и анализ "trim and fill" не выявили предвзятости публикаций.
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности данных (ЛКВ=0,10, 95% ДИ: -0,08 до 0,27, p =0,30) (см. Рисунок 3).
В пяти исследованиях 31,74,78-80 Glx измеряли в базальных ганглиях у 138 человек с ГВР и 145 человек из контрольной группы (см. Таблицу 2). Исследований, посвященных только изучению глутамата, недостаточно для проведения метаанализа. Не было обнаружено существенной разницы в концентрации Glx между лицами с ГВР и контрольной группой (Hedges' g=0,07, 95% ДИ: -0,30 до 0,44, p =0,71) (см. Рисунок 2). Значение I 2 составило 55%, что указывает на умеренную несогласованность между исследованиями. Ни тест Эггера ( p =0,93), ни анализ "trim and fill" не указывали на возможность предвзятости публикации.
Не было выявлено доказательств различий в вариабельности данных (ЛКВ=-0,11,95% ДИ: -0,26 -до 0,05, p =0,17) (см. Рисунок 3).
Метарегрессии
В исследованиях, опубликованных ранее, выявлены более выраженные различия в стриатальной пресинаптической дофаминергической функции и в доступности D 2 /D 3 -рецепторов между группой пациентов с КВР и контрольной группой (пресинаптическая дофаминергическая функция: показатель оценки =-0,06, 95% ДИ: -0,11 до -0,007, p =0,025; доступность D 2 /D 3 -рецепторов: показатель оценки = -0,06, 95% ДИ: -0,12 до -0,007, p =0,028) (Рисунок 4). Не было выявлено значимых ассоциативных связей между годом публикации и любым показателем функциональной активности глутаматергической системы.
Величина различий по показателю уровня глутамата в гиппокампе между группой КВР и контролем была больше в исследованиях с более высокой долей пациентов мужчин (показатель оценки =0,07, 95% ДИ: 0,006 до 0,13, p =0,030) (Рисунок 4). Гендер не был связан ни с одним другим показателем. Также не было выявлено значимых взаимосвязей между изучаемыми показателями и возрастом участников.
ОБСУЖДЕНИЕ
Первый основной вывод, который мы можем сделать, заключается в том, что концентрация Glx в таламусе выше у людей с генетически высоким риском развития психоза по сравнению с контрольной группой. Величина данных различий между группами оценивается от небольшого до умеренного (g=0,36). Однако заметных различий по показателям глутамата или дофамина в других областях мозга выявить не удалось. Наш второй главный вывод заключается в том, что вряд ли существуют значительные различия в показателях дофамина или глутамата у людей с высоким клиническим риском развития психоза по сравнению с контрольной группой.
Несмотря на то, что мы не обнаружили существенных различий по показателям дофамина в стриатальной пресинаптической области между группами участников с клиническим или генетическим высоким риском развития психоза и контрольной группой, однако доверительные интервалы указывают на умеренные или большие эффекты, а при рассмотрении групп людей с клиническим высоким риском развития психоза наблюдаемые эффекты приближаются к уровню статистической значимости, что указывает на преждевременность исключения возможности существенных групповых различий.
Мы обнаружили доказательства более низкой вариабельности доступности стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов у людей с генетическим риском развития шизофрении по сравнению с контрольной группой. В отличие от этого, не было выявлено доказательств, что у лиц с высоким риском наблюдается большая вариабельность по исследуемым показателям по сравнению с контрольной группой.
Функционирование дофаминергической системы
Первые исследования, посвященные изучению пресинаптической дофаминергической функции стриатума у лиц с КВР, свидетельствовали о гиперактивности стриатума 25,43,44 . Таким образом, представляется удивительным факт отсутствия существенной разницы между лицами с КВР и контрольной группой в проведенном метаанализе. Однако результаты данной работы следует интерпретировать с учетом четырех важных результатов: широкий доверительный интервал для основного показателя, оценивающим эффект (прим. – величина, характеризующая наличие взаимосвязи между независимой и зависимой переменными, в данном случае между группой и исследуемым показателем дофаминергической системы) (g=0,28, 95% ДИ: -0,03 до 0,59); отрицательная корреляция между величиной эффекта и годом публикации; уменьшение частоты развития психоза со временем 15 ; и вероятность того, что гиперактивность дофаминергической активности стриатума может быть характерна для лиц, у которых в дальнейшем развивается психоз, но не для всех лиц с КВР 18 .
Недавние исследования показали, что частота развития психотического расстройства у лиц с высоким клиническим риском снизилась с 30-40% до 15–20% 15 . Данные результаты также подтверждаются в исследованиях визуализации, включенных в настоящий анализ. Так, в исследованиях последних двух лет 42,47 сообщается, что частота развития психоза составляет 20% и 14% соответственно, тогда как в исследовании 2011 г. этот показатель составлял 38% 18 . Таким образом, отсутствие наблюдаемых различий между лицами с КВР и контрольной группой может быть результатом того, что в когортах более поздних исследований меньше доля лиц с развившимся психозом, и, следовательно, меньше доля лиц с гиперактивностью дофаминергической системы стриатума.
У лиц с повышенным генетическим риском развития шизофрении значительных дофаминергических отклонений обнаружено не было. Тем не менее снова наблюдался широкий доверительный интервал вокруг оцененного эффекта для пресинаптической дофаминергической функции (g=0,24, 95% ДИ: -0,40 до 0,88). Важно учитывать факт, что многие из включенных в метаанализ исследований проводились на родственниках лиц, страдающих шизофренией, которые, возможно, не являются носителями генов риска развития данного расстройства, более того, в ходе исследований не подтверждалось наличие у испытуемых генов риска. Кроме того, многие из включенных в исследование испытуемых были старше возраста пикового риска возникновения шизофрении (средний возраст испытуемых составил 33,7 года). Таким образом, вполне возможно, что исследованные лица в действительности не представляли собой группу с высоким генетическим риском развития шизофрении.
В случае исследований делеции хромосомы 22q испытуемые были протестированы с целью подтверждения их соответствия высокому генетическому риску. Одно из этих исследований продемонстрировало значительное усиление способности к синтезу дофамина у носителей делеции хромосомы 22q11.2 по сравнению с контрольной группой 52 . Для будущих исследований представляется перспективным изучение взаимосвязи между показателями нейрохимической функции и другими непосредственными показателями наличия генетического риска, например, показатели полигенной оценки риска.
Мы не обнаружили различий средних значений показателей, отражающих доступность стриатальных D 2 /D 3 -рецепторов, между группами клинического или генетического риска по сравнению с контрольной группой. Это согласуется с результатами исследований шизофрении 6 . Интерпретация результатов ПЭТ-исследований рецепторов D 2 /D 3 осложняется тем, что эндогенный дофамин взаимодействует с радиолигандом, что, в свою очередь, может маскировать конкурентное повышение плотности рецепторов 6,8 , хотя полученные на сегодняшний день результаты не указывают на существование различий по уровню синаптического дофамина 65 . У лиц с ГВР мы обнаружили значимо меньшую вариабельность показателей доступности D 2 /D 3 -рецепторов в стриатуме. Это свидетельствует о том, что люди с ГВР демонстрируют большую нейробиологическую однородность, возможно, из-за более высокого генетического сходства внутри группы.
Функционирование глутаматергической системы
Предыдущий метаанализ показал, что по сравнению со здоровым контролем у лиц с высоким риском концентрация Glx в префронтальной коре значительно выше 1 . В настоящий метаанализ мы смогли включить еще 7 исследований в данной области, и в этих дополнительных исследованиях не было обнаружено различий между группами. Результат по данному показателю показал самый узкий доверительный интервал среди всех наших результатов (g=0,01, 95% ДИ: -0,15 до 0,16), что позволяет предположить, что если различия между группами случай-контроль и существуют, то они, в большинстве своем, будут незначительными.
Наш анализ исследований глутамата и Glx в префронтальной коре и гиппокампе, а также Glx в базальных ганглиях включает больше испытуемых, чем предыдущий метаанализ, однако наши результаты согласуются с предыдущим выводом об отсутствии различий исследуемых показателей в данных областях мозга между группами. Однако полученные доверительные интервалы для этих показателей, как правило, шире, и поэтому невозможно окончательно исключить наличие значительных межгрупповых различий.
Полученный результат о повышенной концентрации Glx в таламусе у лиц с ГВР дополняет данные о повышенном уровне глутамина в таламусе при шизофрении, хотя мы не обнаружили значительных различий по показателю Glx у субъектов группы КВР, и нет доказательств различий по данному показателю между группой пациентов с шизофренией и контрольной группой 1 .
Методологические аспекты
В большинстве проведенных анализов наблюдалась умеренная несогласованность между исследованиями. Наблюдаемая неоднородность исследований может объясняться не только методологическими факторами, включая различия в используемых сканерах, радиолигандах и расположении вокселей, но и различиями клинических характеристик пациентов. Кроме того, повышенная дофаминергическая активность в группах клинически высокого риска может быть ограничена только теми, у кого наблюдается клиническое ухудшение 81-83 . Аналогичным образом, повышение уровня глутамата может наблюдаться только у лиц из группы высокого риска с более неблагоприятными исходами. Это подтверждается данными о характерном повышении уровня глутамата в гиппокампе у лиц, у которых развивается психотическое расстройство 30 , и о положительной связи между уровнем глутамата в медиальной височной области с тяжестью симптомов при шизофрении 84 .
Использование антипсихотических препаратов вряд ли могло оказать значительное влияние на наши результаты, учитывая, что подавляющее большинство исследований проводилось на группах, не принимавших данные препараты. Однако во многих исследованиях не сообщалось об использовании других психотропных препаратов, что могло внести свой вклад в выявленные несоответствия между исследованиями. При проведении будущих исследований рекомендуется сообщать о применении любых психотропных препаратов для возможности проведения более точного сравнительного анализа между исследованиями.
Как и предыдущие метаанализы 5,6 , мы объединили исследования, посвященные изучению способности к синтезу дофамина, способности к его высвобождению и уровня дофамина в синапсе. Однако существуют доказательства того, что эти парадигмы отражают разные, хотя и связанные, аспекты функциональной активности дофаминергической системы 85-87 .
Направления для будущих исследований
Наш обзор выявил несколько факторов, определяющих фенотипическую гетерогенность, но которые не были в полной мере изучены в существующих исследованиях.
В случае людей из группы ГВР необходимо более четко определить наличие генетического риска, чтобы определить, действительно ли люди находятся в этой группе риска. Это, в свою очередь, позволит более точно оценить любые потенциальные нейрохимические отклонения. Для лиц из группы КВР ключевыми факторами являются риск развития психотического расстройства, возраст и специфические симптомы 88 . Для изучения 2 групп риска важно проведение исследований на более крупных выборках и клиническое долгосрочное наблюдение за испытуемыми для определения развития психотического расстройства.
Мы сосредоточились на стриатальной пресинаптической дофаминергической функции и доступности D 2 /D 3 -рецепторов, поскольку эти переменные были измерены в достаточном количестве исследований для проведения метаанализа. Однако в недавних исследованиях изучалась дофаминергическая функция коры и нигростриатального пути 46,89 . В будущих исследованиях представляется важным объединение исследований, измеряющих дофаминергическую функцию коры и нигростриатального пути, с целью определения специфичности полученных результатов в различных регионах мозга. Также было бы интересно узнать, увеличивается ли размах эффекта в исследованиях среди пациентов с более выраженными симптомами, что в настоящее время является невозможным в связи с использованием множества различных шкал для оценки симптомов.
ВЫВОДЫ
У лиц с повышенным генетическим риском развития психоза обнаружена повышенная концентрация Glx в таламусе. Между лицами с повышенным риском и контрольной группой нет существенных различий в пресинаптической дофаминергической функции стриатума, доступности D 2 /D 3 -рецепторов в стриатуме, и концентрации глутамата или Glx в префронтальной коре, концентрации глутамата или Glx в гиппокампе, или Glx в базальных ганглиях. Также нет доказательств повышенной вариабельности показателей дофамина или глутамата у лиц с высоким риском по сравнению с контрольной группой. Однако между исследованиями существует значительная гетерогенность, что не позволяет исключить увеличение синтеза и высвобождения дофамина в стриатуме у лиц с повышенным клиническим риском.
БЛАГОДАРНОСТИ
Научная работа R.A. McCutcheon выполнена при финансовой грантовой поддержке Wellcome Trust (№ 200102/ Z/15/Z) и Национального института исследований в области здравоохранения Великобритании (NIHR). K. Merritt финансируется грантом Совета по медицинским исследованиям Великобритании (№ MR/S003436/1). O.D. Howes финансируется Советом по медицинским исследованиям Великобритании и Центром биомедицинских исследований NIHR в South London and Maudsley NHS Foundation Trust и Королевском коллегии Лондона. Выраженные мнения принадлежат авторам и не обязательно совпадают с мнением финансирующих организаций. R.A. McCutcheon и K. Merritt внесли равный вклад в подготовку данной работы. Дополнительная информация об исследовании доступна на сайте https://doi.org/10.5281/zenodo.4739435.
Перевод: Ветрова М.В. (г. Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (г. Санкт-Петербург)
McCutcheon RA, Merritt K, Howes OD. Dopamine and glutamate in individuals at high risk for psychosis: a meta-analysis of in vivo imaging find-ings and their variability compared to controls. World Psychiatry. 2021;20(3): 405-416.
DOI:10.1002/wps.208
Список исп. литературыСкрыть список1. Merritt K, Egerton A, Kempton MJ et al. Nature of glutamate alterations in schizophrenia. JAMA Psychiatry 2016;73:665-74.
2. Goff DC, Coyle JT. The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2001;158:1367-77.
3. Moghaddam B, Javitt D. From revolution to evolution: the glutamate hypothesis of schizophrenia and its implication for treatment. Neuropsychopharmacology 2012;37:4-15.
4. McCutcheon RA, Krystal JH, Howes OD. Dopamine and glutamate in schizophrenia: biology, symptoms and treatment. World Psychiatry 2020;19:15-33.
5. McCutcheon R, Beck K, Jauhar S et al. Defining the locus of dopaminergic dysfunction in schizophrenia: a meta-analysis and test of the mesolimbic hypothesis. Schizophr Bull 2018;44:1301-11.
6. Howes OD, Kambeitz J, Stahl D et al. The nature of dopamine dysfunction in schizophrenia and what this means for treatment. Arch Gen Psychiatry 2012;69:776-86.
7. Abi-Dargham A, Rodenhiser J, Printz D et al. Increased baseline occupancy of D 2 -receptors by dopamine in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci USA 2000;97:8104-9.
8. Slifstein M, Abi-Dargham A. Is it preor postsynaptic? Imaging striatal dopamine excess in schizophrenia. Biol Psychiatry 2018;83:635-7.
9. Brugger SP, Angelescu I, Abi-Dargham A et al. Heterogeneity of striatal dopamine function in schizophrenia: meta-analysis of variance. Biol Psychiatry 2020;87:215-24.
10. Sydnor VJ, Roalf DR. A meta-analysis of ultra-high field glutamate, glutamine, GABA and glutathione 1HMRS in psychosis: implications for studies of psychosis risk. Schizophr Res 2020;226:61-9.
11. Klosterkötter J, Schultze-Lutter F, Ruhrmann S. Kraepelin and psychotic prodromal conditions. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008;258(Suppl. 2):7484.
12. Debbané M, Eliez S, Badoud D et al. Developing psychosis and its risk states through the lens of schizotypy. Schizophr Bull 2015;41:S396-407.
13. Barrantes-Vidal N, Grant P, Kwapil TR. The role of schizotypy in the study of the etiology of schizophrenia spectrum disorders. Schizophr Bull 2015; 41:S408-16.
14. Nordentoft M, Thorup A, Petersen L et al. Transition rates from schizotypal disorder to psychotic disorder for first-contact patients included in the OPUS trial. A randomized clinical trial of integrated treatment and standard treatment. Schizophr Res 2006;83:29-40.
15. Fusar-Poli P, Bonoldi I, Yung AR et al. Predicting psychosis: meta-analysis of transition outcomes in individuals at high clinical risk. Arch Gen Psychiatry 2012;69:220-9.
16. Cannon TD, Cornblatt B, McGorry P. The empirical status of the ultra highrisk (prodromal) research paradigm. Schizophr Bull 2007;33:661-4.
17. Bassett AS, Chow EWC. Schizophrenia and 22q11.2 deletion syndrome. Curr Psychiatry Rep 2008;10:148-57.
18. Schneider M, Debbané M, Bassett AS et al. Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am J Psychiatry 2014;171:627-39.
19. Howes O, Bose S, Turkheimer FE et al. Dopamine synthesis capacity before onset of psychosis: a prospective [18F]-DOPA PET imaging study. Am J Psychiatry 2011;168:1311-7.
20. de la Fuente-Sandoval C, Leon-Ortiz P, Azcárraga M et al. Striatal glutamate and the conversion to psychosis: a prospective 1H-MRS imaging study. Int J Neuropsychopharmacol 2013;16:471-5.
21. Pillinger T, Osimo EF, Brugger S et al. A meta-analysis of immune parameters, variability, and assessment of modal distribution in psychosis and test of the immune subgroup hypothesis. Schizophr Bull 2019;45:1120-33.
22. Brugger SP, Howes OD. Heterogeneity and homogeneity of regional brain structure in schizophrenia. JAMA Psychiatry 2017;74:1104-11.
23. Nakagawa S, Poulin R, Mengersen K et al. Meta-analysis of variation: ecological and evolutionary applications and beyond. Methods Ecol Evol 2015; 6:143-52.
24. McCutcheon R, Pillinger T, Mizuno Y et al. The efficacy and heterogeneity of antipsychotic response in schizophrenia: a meta-analysis. Mol Psychiatry 2021;26:1310-20.
25. Howes OD, Montgomery AJ, Asselin M-C et al. Elevated striatal dopamine function linked to prodromal signs of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2009;66:13-20.
26. Mizrahi R, Addington J, Rusjan PM et al. Increased stress-induced dopamine release in psychosis. Biol Psychiatry 2012;71:561-7.
27. Shotbolt P, Stokes PR, Owens SF et al. Striatal dopamine synthesis capacity in twins discordant for schizophrenia. Psychol Med 2011;41:2331-8.
28. Brunelin J, d’Amato T, van Os J et al. Increased left striatal dopamine transmission in unaffected siblings of schizophrenia patients in response to acute metabolic stress. Psychiatry Res 2010;181:130-5.
29. Wenneberg C, Glenthøj BY, Hjorthøj C et al. Cerebral glutamate and GABA levels in high-risk of psychosis states: a focused review and meta-analysis of 1H-MRS studies. Schizophr Res 2020;215:38-48.
30. Bossong MG, Antoniades M, Azis M et al. Association of hippocampal glutamate levels with adverse outcomes in individuals at clinical high risk for psychosis. JAMA Psychiatry 2019;76:199-207.
31. Rogdaki M, Hathway P, Gudbrandsen M et al. Glutamatergic function in a genetic high-risk group for psychosis: a proton magnetic resonance spectroscopy study in individuals with 22q11.2 deletion. Eur Neuropsychopharmacol 2019;29:1333-42.
32. Legind CS, Broberg BV, Mandl RCW et al. Heritability of cerebral glutamate levels and their association with schizophrenia spectrum disorders: a 1[H]spectroscopy twin study. Neuropsychopharmacology 2019;44:581-9.
33. Menschikov PE, Semenova NA, Ublinskiy MV et al. 1H-MRS and MEGAPRESS pulse sequence in the study of balance of inhibitory and excitatory neurotransmitters in the human brain of ultra-high risk of schizophrenia patients. Dokl Biochem Biophys 2016;468:168-72.
34. Provenzano FA, Guo J, Wall MM et al. Hippocampal pathology in clinical high-risk patients and the onset of schizophrenia. Biol Psychiatry 2020; 87:234-42.
35. Wenneberg C, Nordentoft M, Rostrup E et al. Cerebral glutamate and gamma-aminobutyric acid levels in individuals at ultra-high risk for psychosis and the association with clinical symptoms and cognition. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging 2020;5:569-79.
36. Yung AR, Yuen HP, McGorry PD et al. Mapping the onset of psychosis: the Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States. Aust N Z J Psychiatry 2005;39:964-71.
37. Miller TJ, McGlashan TH, Rosen JL et al. Prodromal assessment with the Structured Interview for Prodromal Syndromes and the Scale of Prodromal Symptoms: predictive validity, interrater reliability, and training to reliability. Schizophr Bull 2003;29:703-15.
38. Thompson JL, Urban N, Slifstein M et al. Striatal dopamine release in schizophrenia comorbid with substance dependence. Mol Psychiatry 2013;18:9095.
39. Mizrahi R, Suridjan I, Kenk M et al. Dopamine response to psychosocial stress in chronic cannabis users: a PET study with [11C]-+-PHNO. Neuropsychopharmacology 2013;38:673-82.
40. Bloomfield MAP, Morgan CJA, Egerton A et al. Dopaminergic function in cannabis users and its relationship to cannabis-induced psychotic symptoms. Biol Psychiatry 2014;75:470-8.
41. Tziortzi AC, Searle GE, Tzimopoulou S et al. Imaging dopamine receptors in humans with [11C]-(+)-PHNO: dissection of D3 signal and anatomy. Neuroimage 2011;54:264-77.
42. Howes OD, Bonoldi I, McCutcheon RA et al. Glutamatergic and dopaminergic function and the relationship to outcome in people at clinical high risk of psychosis: a multi-modal PET-magnetic resonance brain imaging study. Neuropsychopharmacology 2020;45:641-8.
43. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Zea-Ponce Y et al. Striatal amphetamine-induced dopamine release in patients with schizotypal personality disorder studied with single photon emission computed tomography and [ 123 I]iodobenzamide. Biol Psychiatry 2004;55: 1001-6.
44. Egerton A, Chaddock CA, Winton-Brown TT et al. Presynaptic striatal dopamine dysfunction in people at ultra-high risk for psychosis: findings in a second cohort. Biol Psychiatry 2013;74:106-12.
45. Bloemen OJN, de Koning MB, Gleich T et al. Striatal dopamine D2/3 receptor binding following dopamine depletion in subjects at ultra high risk for psychosis. Eur Neuropsychopharmacol 2013;23:126-32.
46. Tseng H-H, Watts JJ, Kiang M et al. Nigral stress-induced dopamine release in clinical high risk and antipsychotic-naïve schizophrenia. Schizophr Bull 2018;44:542-51.
47. Girgis RR, Slifstein M, Brucato G et al. Imaging synaptic dopamine availability in individuals at clinical high-risk for psychosis: a [11C]-(+)-PHNO PET with methylphenidate challenge study. Mol Psychiatry (in press).
48. Thompson JL, Rosell DR, Slifstein M et al. Amphetamine-induced striatal dopamine release in schizotypal personality disorder. Psychopharmacology 2020;237:2649-59.
49. Huttunen J, Heinimaa M, Svirskis T et al. Striatal dopamine synthesis in firstdegree relatives of patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 2008;63:114-7.
50. Kasanova Z, Ceccarini J, Frank MJ et al. Intact striatal dopaminergic modulation of reward learning and daily-life reward-oriented behavior in firstdegree relatives of individuals with psychotic disorder. Psychol Med 2018; 48:1909-14.
51. van Duin EDA, Kasanova Z, Hernaus D et al. Striatal dopamine release and impaired reinforcement learning in adults with 22q11.2 deletion syndrome. Eur Neuropsychopharmacol 2018;28:732-42.
52. Rogdaki M, Devroye C, Ciampoli M et al. Striatal dopaminergic alterations in individuals with copy number variants at the 22q11.2 genetic locus and their implications for psychosis risk: a [18F]-DOPA PET study. Mol Psychiatry (in press).
53. Vingerhoets C, Bloemen OJN, Boot E et al. Dopamine in high-risk populations: a comparison of subjects with 22q11.2 deletion syndrome and subjects at ultra high-risk for psychosis. Psychiatry Res Neuroimaging 2018;272:6570.
54. Hirvonen J, van Erp TGM, Huttunen J et al. Striatal dopamine D 1 and D 2 receptor balance in twins at increased genetic risk for schizophrenia. Psychiatry Res 2006;146:13-20.
55. Lee KJ, Lee JS, Kim SJ et al. Loss of asymmetry in D 2 receptors of putamen in unaffected family members at increased genetic risk for schizophrenia. Acta Psychiatr Scand 2008;118:200-8.
56. Egerton A, Stone JM, Chaddock CA et al. Relationship between brain glutamate levels and clinical outcome in individuals at ultra high risk of psychosis. Neuropsychopharmacology 2014;39:2891-9.
57. Modinos G, Egerton A, McLaughlin A et al. Neuroanatomical changes in people with high schizotypy: relationship to glutamate levels. Psychol Med 2018;48:1880-9.
58. Byun MS, Choi JS, Yoo SY et al. Depressive symptoms and brain metabolite alterations in subjects at ultra-high risk for psychosis: a preliminary study. Psychiatry Investig 2009;6:264-71.
59. Natsubori T, Inoue H, Abe O et al. Reduced frontal glutamate + glutamine and N-acetylaspartate levels in patients with chronic schizophrenia but not in those at clinical high risk for psychosis or with first-episode schizophrenia. Schizophr Bull 2014;40:1128-39.
60. de la Fuente-Sandoval C, Reyes-Madrigal F, Mao X et al. Cortico-striatal GABAergic and glutamatergic dysregulations in subjects at ultra-high risk for psychosis investigated with proton magnetic resonance spectroscopy. Int J Neuropsychopharmacol 2015;19:pyv105.
61. Liemburg E, Sibeijn-Kuiper A, Bais L et al. Prefrontal NAA and Glx levels in different stages of psychotic disorders: a 3T 1 H-MRS study. Sci Rep 2016;6: 21873.
62. Wang J, Tang Y, Zhang T et al. Reduced γ-aminobutyric acid and glutamate+ glutamine levels in drug-naïve patients with first-episode schizophrenia but not in those at ultrahigh risk. Neural Plast 2016;2016:3915703.
63. Da Silva T, Hafizi S, Rusjan PM et al. GABA levels and TSPO expression in people at clinical high risk for psychosis and healthy volunteers: a PET-MRS study. J Psychiatry Neurosci 2019;44:111-1.
64. Stone JM, Day F, Tsagaraki H et al. Glutamate dysfunction in people with prodromal symptoms of psychosis: relationship to gray matter volume. Biol Psychiatry 2009;66:533-9.
65. Bloemen OJN, Gleich T, de Koning MB et al. Hippocampal glutamate levels and striatal dopamine D(2/3) receptor occupancy in subjects at ultra high risk of psychosis. Biol Psychiatry 2011;70:e1-2.
66. Nenadic I, Dietzek M, Schönfeld N et al. Brain structure in people at ultrahigh risk of psychosis, patients with first-episode schizophrenia, and healthy controls: a VBM study. Schizophr Res 2015;161:169-76.
67. Shakory S, Watts JJ, Hafizi S et al. Hippocampal glutamate metabolites and glial activation in clinical high risk and first episode psychosis. Neuropsychopharmacology 2018;43:2249-55.
68. Wood SJ, Kennedy D, Phillips LJ et al. Hippocampal pathology in individuals at ultra-high risk for psychosis: a multi-modal magnetic resonance study. Neuroimage 2010;52:62-8.
69. de la Fuente-Sandoval C, León-Ortiz P, Favila R et al. Higher levels of glutamate in the associative-striatum of subjects with prodromal symptoms of schizophrenia and patients with first-episode psychosis. Neuropsychopharmacology 2011;36:1781-91.
70. Tibbo P, Hanstock C, Valiakalayil A et al. 3-T proton MRS investigation of glutamate and glutamine in adolescents at high genetic risk for schizophrenia. Am J Psychiatry 2004;161:1116-8.
71. Purdon SE, Valiakalayil A, Hanstock CC et al. Elevated 3T proton MRS glutamate levels associated with poor Continuous Performance Test (CPT-oX) scores and genetic risk for schizophrenia. Schizophr Res 2008;99:218-24.
72. Lutkenhoff ES, van Erp TG, Thomas MA et al. Proton MRS in twin pairs discordant for schizophrenia. Mol Psychiatry 2010;15:308-18.
73. Vingerhoets C, Tse DHY, van Oudenaren M et al. Glutamatergic and GABAergic reactivity and cognition in 22q11.2 deletion syndrome and healthy volunteers: a randomized double-blind 7-Tesla pharmacological MRS study. J Psychopharmacol 2020;34:856-63.
74. Block W, Bayer TA, Tepest R et al. Decreased frontal lobe ratio of N-acetyl aspartate to choline in familial schizophrenia: a proton magnetic resonance spectroscopy study. Neurosci Lett 2000;289:147-51.
75. Yoo SY, Yeon S, Choi C-H et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in subjects with high genetic risk of schizophrenia: investigation of anterior cingulate, dorsolateral prefrontal cortex and thalamus. Schizophr Res 2009;111:86-93.
76. da Silva Alves F, Boot E, Schmitz N et al. Proton magnetic resonance spectroscopy in 22q11 deletion syndrome. PLoS One 2011;6:e21685.
77. Capizzano AA, Nicoll Toscano JL, Ho BC. Magnetic resonance spectroscopy of limbic structures displays metabolite differences in young unaffected relatives of schizophrenia probands. Schizophr Res 2011;131:4-10.
78. Tandon N, Bolo NR, Sanghavi K et al. Brain metabolite alterations in young adults at familial high risk for schizophrenia using proton magnetic resonance spectroscopy. Schizophr Res 2013;148:59-66.
79. Keshavan MS, Dick RM, Diwadkar VA et al. Striatal metabolic alterations in non-psychotic adolescent offspring at risk for schizophrenia: a (1)H spectroscopy study. Schizophr Res 2009;115:88-93.
80. Thakkar KN, Rösler L, Wijnen JP et al. 7T proton magnetic resonance spectroscopy of gamma-aminobutyric acid, glutamate, and glutamine reveals altered concentrations in patients with schizophrenia and healthy siblings. Biol Psychiatry 2017;81:525-35.
81. Valli I, Howes OD, Tyrer P et al. Longitudinal PET imaging in a patient with schizophrenia did not show marked changes in dopaminergic function with relapse of psychosis. Am J Psychiatry 2008;165:1613-4.
82. Howes O, Bose S, Turkheimer F et al. Progressive increase in striatal dopamine synthesis capacity as patients develop psychosis: a PET study. Mol Psychiatry 2011;16:885-6.
83. Laruelle M, Abi-Dargham A, Gil R et al. Increased dopamine transmission in schizophrenia: relationship to illness phases. Biol Psychiatry 1999;46:5672.
84. Merritt K, McGuire P, Egerton A et al. Association of age, antipsychotic medication, and symptom severity in schizophrenia with proton magnetic resonance spectroscopy brain glutamate level: a mega-analysis. JAMA Psychiatry (in press).
85. McCutcheon R, Nour MM, Dahoun T et al. Mesolimbic dopamine function is related to salience network connectivity: an integrative positron emission tomography and magnetic resonance study. Biol Psychiatry 2019;85:368-78.
86. Berry AS, Shah VD, Furman DJ et al. Dopamine synthesis capacity is associated with D2/3 receptor binding but not dopamine release. Neuropsychopharmacology 2018;43:1201-11.
87. Nour MM, McCutcheon R, Howes OD. The relationship between dopamine synthesis capacity and release: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology 2018;43:1195-6.
88. Cannon TD, Yu C, Addington J et al. An individualized risk calculator for research in prodromal psychosis. Am J Psychiatry 2016;173:980-8.
89. Schifani C, Tseng H-H, Kenk M et al. Cortical stress regulation is disrupted in schizophrenia but not in clinical high risk for psychosis. Brain 2018;41:18979.