Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2016

В отличие от диагностических изменений в остальной части медицины, психические расстройства по-прежнему рассматривается как поведенческие и подразумевается, что исключительное внимание к симптомам поможет в постановке точного диагноза (1). Несмотря на биологическую разнородность и разнообразие симптомов депрессии, рекомендации по диагностике и лечению традиционно даются без ссылки на индивидуальную изменчивость в генах и структуре головного мозга, а также вне зависимости от психологических факторов. Чаще всего, клинические и медицинские характеристики (например, возраст, вес, сопутствующие заболевания, тяжесть депрессии) служат в качестве единственного метода для выбора лечения, несмотря на то, что эти характеристики имеют небольшую связь с ответом на лечение. В результате, выбор лечения производится методом проб и ошибок, и только одна треть пациентов может достичь ремиссии на фоне первого назначенного лекарства, а частота достижения стойкой ремиссии в долгосрочной перспективе еще ниже (2, 3).
Большая часть предыдущих исследований по лечению депрессии была сосредоточена на предикторах  ̶  признаках, независимых от метода лечения, которые связаны с ответом/отсутствием ответа на него. 
В последнее время увеличилось количество исследований, которые сосредоточилось на модераторных и медиаторных переменных. Модераторами являются исходные признаки, предсказывающие дифференциальный ответ на различные виды лечения; медиаторами являются переменные, чьи изменения во время лечения предсказывает его исходы. Очевидно, что сосредоточение в прошлом на предикторах привело к противоречивым и неверным выводам, и даже изучение в последние годы модераторов и медиаторов не дало возможности определить, какой пациент будет реагировать на какое лечение. Необходимым всесторонний комплекс как биологических, так и клинических признаков, который поможет определить правильное лечение для каждого пациента.
Комплексный подход для целенаправленного медикаментозного лечения и профилактики является тем точным методом, который учитывает сложную взаимосвязь между индивидуальной изменчивостью в клинической картине, фенотипе, генах и функциях мозга (4). Для лечение рака и хронических заболеваний сердца разработали такие модели, и заболеваемость и смертность от них снизилась. Лечение психических заболеваний в этом смысле сильно отстает. Из того, что темами работ Национального института психического здоровья в последнее время посвящены исследовательским критериям доменов RDoC, генетике, протеомике и визуализации головного мозга, можно сделать вывод, что биологические показатели (или биомаркеры) могут позволить понять гетерогенность симптомов депрессии и других психических заболеваний (5). Решающее значение для разработки прецизионной терапии будет иметь выявление биомаркеров доклинической депрессии или реакции на медикаментозное лечение при поддержке последних технологических достижений. В таких исследованиях будут задействованы крупномасштабные биологические базы данных (например, проекты «Геном человека» и «Коннектом человека»), мощные методы для характеристики признаков пациентов (например, протеомика, метаболомика, геномика, различные клеточные анализы), методы обнаружения закономерностей между деятельностью мозга и его структурой, а также эффективные вычислительные инструменты для анализа огромных массивов информации.
Биомаркеры — это измеримые характеристики организма, которые свидетельствуют об определенном физиологическом состоянии. Биомаркеры включают соединения, выделенные из крови, мочи или других жидкостей, а также клинические, поведенческие и нейрокогнитивные параметры, которые используются для выявления или определения тяжести патологического состояния. Модератор-биомаркер указывает, у какого пациента или при каких условиях работает лечение, и, следовательно, поможет выбрать критерии включения/исключения или стратификации пациента. Медиатор-биомаркер определяет возможные механизмы, с помощью которых лечение становится эффективным, а также изменения в связи с ответом на конкретное вмешательство. Информация, полученная на основании маркеров диагноза или прогрессирования болезни должна позволить адаптировать методы лечения для эффективной персонализированной медицины.
Появление биомаркеров-предикторов для антидепрессивного ответа началось после изучения нескольких кандидатов, в первую очередь теста супрессии дексаметазона, которые, как оказалось, имеют недостаточную прогностическую клиническую значимость (6). Недавнее появление недорогих методов фармакогеномики вызвало новый интерес к комбинаторному использованию вариаций аллелей транспортеров лекарств или метаболических генов в качестве биомаркеров-предикторов лекарственного ответа (7). Начальные исследования выявили ряд генов-кандидатов с очевидной валидностью в качестве предикторов эффективности лечения и связанных с лечением побочных эффектов. Эти кандидаты включают гены, связанные с функционированием серотонинергической системы, ABC семейства транспортеров ксенобиотиков, расположенных в гематоэнцефалическом барьере, а также детоксикационных ферментов цитохрома P450. Тем не менее, на сегодняшний день не существует эффективных биологических методов для объективной оценки эндофенотипов депрессии, ее тяжести или ответа на лечение (8). В результате усилий по улучшению результатов лечения в психиатрии фармакогеномика стала одним из инструментов для принятия решений (7), и теперь на основании анализа единичных нуклеотидных полиморфизмов (ЕНП), генных вариаций транспортеров и метаболизации ферментов определяют вероятность эффективности препарата.
Исследования ассоциаций по всему геному показали, что общие генетические вариации недостаточно объясняют вариативность ответов на лечение, чтобы помочь в выборе лечения для отдельных пациентов. Редкие варианты гена обладают большей предсказательной силой, чем обычные варианты, но такие маркеры, вероятно, имеются у относительно небольшого числа пациентов. Таким образом, если ни общие, ни редкие варианты генов, вероятно, не имеют широкой прогностической ценности в качестве "самостоятельных" предикторов ответа на лечение в типичных клинических испытаниях, необходима новая стратегия, которая объединит несколько типов клинических и нейробиологических маркеров для принятия решений при депрессивных расстройствах. Поскольку маловероятно, что одна биологическая альтерация будет иметь однозначное отображение как психическое явление по определению DSM или RDoC, жизнеспособной альтернативой подхода по использованию одного биомаркера является разработка биосигнатур, которые включают разнообразный массив периферических/ сывороточных факторов роста, цитокинов, гормонов и метаболических маркеров. Кроме того, интеграция неврологической, когнитивной и психологической оценок позволит объяснить множественные нарушения, которые способствуют гетерогенности депрессивных расстройств. Такие биосигнатуры не только улучшат нашу способность идентифицировать специфические подтипы депрессивных расстройств, но и окажут помощь при выборе наиболее эффективных методов лечения (9,10).
Исходя из этого, некоторые из наиболее перспективных параметров для оценки включают: комплексный клинический фенотип; магнитно-резонансную томографию (МРТ) с подробным изучением корковой структуры; диффузно-тензорное исследование для оценки целостности кортикальных трактов белого вещества; функциональную МРТ для оценки моделей активации мозга при эмоциональном конфликте и задачах обучения, зависящих от вознаграждения; количественную электроэнцефалография (ЭЭГ) для оценки корковых и подкорковых паттернов активации мозга; ЭЭГ потенциалов коры головного мозга; поведенческие нейропсихологические задачи для оценки времени реакции и скорости моторной реакции; ДНК, мРНК, белки плазмы, мочи и слюны и образцы метаболомики, собранные на исходном уровне и на протяжении всего исследования; социально-экономические, демографические параметры и жизненные привычки.
Использование этого комплексного подхода, однако, требует большого количества участников, чтобы охарактеризовать и выделить подгруппы в зависимости от ответа на лечение. Он также требует использования эффективных вычислительных средств для интеграции обширных сведений, полученных от различных платформ. В этом и заключается основная трудность: работа с большими когортами пациентов с депрессией, которая приведет нас к открытию не только новых, тщательно идентифицированных подтипов депрессии, но и к определению точных методов лечения для каждого пациента. Если мы добьемся успеха, это позволит лечить депрессию так же эффективно, как рак и хронические заболевания сердца.