Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2016
Статус ультравысокого риска и манифестация психоза при синдроме делеции 22Q11.2 №03 2016
Номера страниц в выпуске:257-262
Делеция участка 22 хромосомы - 22q11.2 (22q11DS) как синдром характеризуется высокой частотой пси-хотических симптомов и шизофрении, что делает это состояние перспективной человеческой моделью для изучения факторов риска развития психоза. Мы исследовали прогностическую ценность критериев уль-травысокого риска (УВР) в выборке пациентов с 22q11DS. Также мы рассмотрели дополнительный вклад социально-демографических, клинических и когнитивных показателей, чтобы предсказать манифестацию психоза в течение 32,5±17,6 месяца после первоначальной оценки. Восемьдесят девять участников с 22q11DS (в возрастеот 8 до 30 лет; средний возраст 16,1±4,7 года) были обследованы с помощью струк-турированного интервью для синдромов риска психоза (Structured Interview for Psychosis Risk Syndromes). Также были собраны данные о диагнозах Iоси, интернальных и экстернальных симптомах, уровни функци-онирования и IQ. На момент начала исследования 22 (24,7%) участника соответствовали критериям УВР. По сравнению с теми, у кого не был выявлен УВР, они имели значительно более низкий уровень функциони-рования, им были в большей степени характерны тревожные расстройства и более тяжелые психические нарушения. Частота манифестации психозасоставила 27,3% в группе УВР и 4,5% в группе без УВР. Ре-грессионный анализ Кокса показал, что состояние УВР существенно влияет на рискперехода к психозу. Единственным иным значимым предиктором оказался базовый уровень функционирования. Данное исследование стало первым, в котором изучено прогностическое значение критериев УВР при 22q11DS. Это означает, что путь, ведущий к манифестации психоза, в целом сопоставим с тем, что наблюдается в других группах высокого риска. Тем не менее, сравнительно высокая частота манифестации психоза у пациентов, не соответствующих критериям УВР, свидетельствует о том, что другие факторы риска также подлежат изучению в этой группе населения. Также более подробно следует изучить роль снижения функционирования как предиктора перехода к психозу.
Ключевые слова: синдром делеции 22q11.2, шизофрения, состояния высокого риска, критерии ультравысокого риска, манифестация психоза, уровень функционирования.
(World Psychiatry 2016; 15: 259-265)
Ключевые слова: синдром делеции 22q11.2, шизофрения, состояния высокого риска, критерии ультравысокого риска, манифестация психоза, уровень функционирования.
(World Psychiatry 2016; 15: 259-265)
Делеция участка 22 хромосомы - 22q11.2 (22q11DS) как синдром характеризуется высокой частотой пси-хотических симптомов и шизофрении, что делает это состояние перспективной человеческой моделью для изучения факторов риска развития психоза. Мы исследовали прогностическую ценность критериев уль-травысокого риска (УВР) в выборке пациентов с 22q11DS. Также мы рассмотрели дополнительный вклад социально-демографических, клинических и когнитивных показателей, чтобы предсказать манифестацию психоза в течение 32,5±17,6 месяца после первоначальной оценки. Восемьдесят девять участников с 22q11DS (в возрастеот 8 до 30 лет; средний возраст 16,1±4,7 года) были обследованы с помощью струк-турированного интервью для синдромов риска психоза (Structured Interview for Psychosis Risk Syndromes). Также были собраны данные о диагнозах Iоси, интернальных и экстернальных симптомах, уровни функци-онирования и IQ. На момент начала исследования 22 (24,7%) участника соответствовали критериям УВР. По сравнению с теми, у кого не был выявлен УВР, они имели значительно более низкий уровень функциони-рования, им были в большей степени характерны тревожные расстройства и более тяжелые психические нарушения. Частота манифестации психозасоставила 27,3% в группе УВР и 4,5% в группе без УВР. Ре-грессионный анализ Кокса показал, что состояние УВР существенно влияет на рискперехода к психозу. Единственным иным значимым предиктором оказался базовый уровень функционирования. Данное исследование стало первым, в котором изучено прогностическое значение критериев УВР при 22q11DS. Это означает, что путь, ведущий к манифестации психоза, в целом сопоставим с тем, что наблюдается в других группах высокого риска. Тем не менее, сравнительно высокая частота манифестации психоза у пациентов, не соответствующих критериям УВР, свидетельствует о том, что другие факторы риска также подлежат изучению в этой группе населения. Также более подробно следует изучить роль снижения функционирования как предиктора перехода к психозу.
Ключевые слова: синдром делеции 22q11.2, шизофрения, состояния высокого риска, критерии ультравысокого риска, манифестация психоза, уровень функционирования.
(World Psychiatry 2016; 15: 259-265)
На протяжении последних 20 лет наблюдается повышение интереса к изучению состояний высокого клинического риска развития психоза, или, другими словами – к исследованию симптомов продромального периода психозов. Предложена систематизация симптомов для диагностики указанных состояний: критерии ультра-высокого риска (УВР) и основные симптомы [1, 2]. Мета-анализ публикаций на эту тему свидетельствует о развитии психоза в двухлетний период у 20% пациентов с симптомами УВР [3]. Однако несмотря на относительно высокий риск, манифестация психотического состояния наблюдается далеко не у всех пациентов, следовательно, специфичность оценки продро-мального периода остается низкой [4].
Большую значимость приобретают исследования генетических предикторов повышения риска развития шизофрении, среди которых можно особо выделить синдром делеции 22q11.2 (22q11DS), который характеризуется в большинстве случаев врожденная потеря 3 миллионов пар нуклеотидов длинного плеча 22 хромосомы (22q11.2) и встречается с частотой 1 на 2000-4000 живорожденных [6]. С клинической точки зрения, 22q11DS ассоциирован с высоким риском развития психических расстройств, особенно шизофрении [7]: от 23% до 45% подростков, страдающих 22q11DS, переносят транзиторные психотические расстройства [8, 9, 10, 11], а 40% взрослых обнаруживают признаки психотического нарушения мышления [7]. Кроме того, признаки 22q11DS встречаются у 0,3-2,0% пациентов с установленным диагнозом шизофрении [12, 13, 14], а при дебюте заболевания в детском возрасте – в 5,7% наблюдений [15]. Вышесказанное свидетельствует о важности диагностики 22q11DS как генетического фактора риска развития шизофрении, а синдром можно рассматривать в качестве модели для изучения влияния внешних факторов на манифестацию заболевания [5].
Согласно результатам нескольких исследований [8, 10, 11, 16, 17, 18], симптомы УВР в продромальной стадии выявляются у 45-56% пациентов с 22q11DS, а критерии продромального периода в 10-21% наблюдений (в том числе усиление/ослабление симптоматики). По данным сравнительного анализа симптоматики на продромальной стадии, проведенного Armando et al. [8], в двух группах пациентов – с синдромом 22q11DS (N=30) и без него (N=81), не было обнаружено существенных различий по показателям позитивной симптоматики, в то время как негативные симптомы более выражены у пациентов с синдромом 22q11DS.
Проспективные исследования факторов риска развития психоза при обнаружении 22q11DS немногочисленны. Относительно надежными принято считать [19; 20] такие маркеры увеличения риска развития психоза как тревожные расстройства, снижение когнитивных функций, в том числе иIQ (прежде всего, вербального), а нарушение адаптативных функций в детском и подростковом возрасте [21] свидетельствует о ультравысоком риске развития психоза. Однако ни в одном из приведенных выше лонгитюдных исследований не учитывались данные относительно 22q11DS.
Мы провели проспективное (в среднем 2 года) исследование большой группы пациентов с 22q11DS на предмет значения критериев УВР, а также других значимых переменных в качестве предикторов манифестации психоза на большой группе пациентов со средним периодом наблюдения более 32 месяцев.
Мы предполодили, что прогностическая ценность критериев УВР может быть сравнима с другими критериями риска пациентов, хотя и ожидали более высокую частоту манифестации психоза, учитывая большую распространенность психотических расстройств у пациентов с 22q11DS. Во-вторых, мы ожидали, что низкий уровень вербального IQ на начальном этапе обследования, наличие тревожного расстройства, а также низкий уровень функционирования позволят повысить точность прогнозирования как дополнительный критерий УВР.
Материал
Материалом исследования стали 89 пациентов (из них 56 обследованы в Женеве и 33 – в Риме) с генетически подтвержденным диагнозом 22q11DS. Возраст пациентов на момент включения в исследование составлял от 8 до 30 лет (в среднем 16,1±4,7).
Не включались больные с психотическими расстройствами. Нижняя возрастная граница 8 лет обусловлена указаниями на частые психотические симптомы у детей более раннего возраста [9]. Длительность наблюдения составила от 12 до 85 месяцев (в среднем 32,5±17,6).
Набор выборки в Женеве осуществлялся через оповещения в ассоциациях пациентов; в Риме, помимо аналогичной практики, пациенты направлялись для участия в исследовании из клинико-генетического отделения Больницы Младенца Иисуса. Обязательным условием участия стало письменное информированное согласие пациентов или их законных представителей в соответствие с протоколами исследований, утвержденных местными этическими комитетами.
Пациенты, обследованные в Риме были несколько моложе пациентов из Женевы (средний возраст – 14,3±5,1 года по сравнению с 17,1±4,2 года, t=2,89, р=0,005), результаты теста на IQ были выше (84,5±10,9 против 72,2±10,0 балла, t=-5,44, р<0,001), при отсутствии отличий в генедерном распределении (женщины: 51,5% против 55,4%, χ2 = 0,12, р = 0,725).
Методы обследования
Исследование включало несколько психометри-ческих шкал: структурированное интервью для оценки синдромов риска психоза [22] оценивающее степень позитивных, негативных, общепсихопатологических симптомов, степени дезорганизации, а также выявления симптомов УВР (любой из пунктов подшкал P1-P5≥3 баллов) и критериев УВР (т.е. аттенуированных психотических симптомов (attenuated psychotic symptoms APS), транзиторных интермиттирующих симптомов (brief limited in termittent symptoms, BLIPS), критериев генетического риска и функционального снижения (genetic risk and functional decline, GRFD). Мы также исследовали частоту встречаемости участников, отвечающих критериям для субъективно-воспринимаемого APS (P4) и не воспринимаемого (P1, P2, P3 или Р5) APS или BLIPS.
Для оценки функционирования была использована Шкала глобальной оценки для детей (Childhood Global Assessment Scale, CGAS [24]) или Шкала глобального функционирования (Global Assessment of Functioning, GAF).
Наличие какого-либо психического расстройства оси Iпо DSM-IV оценивали с помощью структури-рованного клинического интервью. В обеих группах было использовано структурированное клиническое интервью для оси I по DSM-IV (SCID-I) [25] у взрослых участников и их родителей. В Женеве родители участников младше 18 лет были опрошены с помощью обновленного варианта Диагностического интервью для детей и подростков (DICA-IV) [26] с целью объективного подтверждения диагноза. В обоих городах применялись методики оценки аффективных расстройств и шизофрении у детей школьного возраста (на момент осмотра и в анамнезе) – шкала K-SADS-PL) [27].
Интеллектуальные способности проверялись экспертами психологами с помощью третьего издания шкалы Векслера для детей (WISC-III [28]) или взрослых (WAIS-III [29]). Учитывались показатели вербального, невербального и общего интеллекта как показатели интеллектуального функционирования.
Родители всех участников заполнили Опросник поведения ребенка (Child Behavior Checklist, CBCL [30]) или взрослого (Adult Behavior Checklist, ABCL [31]). Уровень интернализации, экстернализации и общий балл проблемностив Т-баллах были использованы в качестве глобальных мер тяжести психопатологии.
Статистический анализ
Весь статистический анализ проводился с использованием пакета SPSS-21.
Перекрестное сравнение групп между участниками с критериями УВР и без них в начале исследования было выполнено с помощью теста Стьюдента для независимых групп, критериев Манна-Уитни или χ2. Из-за переменного интервала между первым и последующим визитом мы провели регрессионный анализ Кокса, чтобы выявить значимость критериев УВР в первой точке как предиктора развития психоза в дальнейшем. Кроме того, мы использовали регрессионный анализ Кокса, чтобы проверить, насколько важными факторами являются субъективно воспринимаемые и невоспринимаемые APS или BLIPS. В случае двух значимых моделей, оба предиктора были включены в пошаговый регрессионный анализ Кокса.
Затем мы исследовали вклад дополнительных переменных, полученных в начале исследования, для улучшения модели прогнозирования, основанной на критериях УВР. Потенциальные предикторы включали в себя демографические характеристики (возраст, пол), клинические параметры (наличие тревоги, аффективных или поведенческих расстройств, соотношение баллов CGAS/GAF, уровень интернализации, экстернализации и общий балл по CBCL/ABCL, а выраженность позитивных, негативных, общепсихопатологических симптомов и дезорганизации) и показатели когнитивного функционирования (вербального, невербального интеллекта, общий балл IQ).
В целях формирования лаконичной модели был избран многоступенчатый анализ. Сначала каждый фактор был введен по отдельности в серию регресси-онных анализови отобран для дальнейшего анализа, если значение критерия Вальда было в достаточной степени значимым (р<0,05). Далее каждый выбранный фактор был введен в множественный регрессионный анализа Кокса, в то время как статус УВР всегда вклю-чался в качестве предиктора. Переменные были выбраны для дальнейшей работы, если критерий Вальда был статистически значимым (p<0,05) для обеих переменных (статуса УВР и дополнительного предиктора), что говорило о том, что дополнительный предиктор способствует улучшению прогноза без снижения прогно-стического значения состояния УВР. Если более чем один предиктор соответствовал вышеупомянутым критериям, все онибыли проанализированы с помощью пошагового включения и исключения. Максимальное количество предикторов, включенных в конечную модель, было ограничена в соотношении 1:5 (количество предикторов к событию). Пропорциональность рисков была протестирована перед каждым этапом регрессионного анализа с помощью метода, описанного Kleinbaum и Klein [32].
Исходные характеристики
Двадцать два (24,7%) участника исследования исходно соответствовали критериям УВР (УВР+), а 67 пациентов (75,3%) – нет (УВР−). По сравнению с УВР−, УВР+ чаще принимали антипсихотическую терапию, имели диагноз тревожного расстройства, более выраженные позитивные симптомы (по всем подшкалам, кроме бредовых идей величия) интернальные и экстернальные симптомы и имели более низкие оценки функционирования, хотя функциональный дефицит не встречался с большей (CGAS/GAF<70) (таблица 1). Наиболее распространенным критерием УВР явилсяAPS (N=15; 68,2%), далее следовали критерии генетического риска и функционального снижения GRFD (N=6; 27,3%) и BLIPS (N=2; 9.1%); только один участник исследования (4,2%) соответствовал критериям как САПС, так и GRFD. Среди 17 пациентов с САПС или BLIPS четверо (23,5%) имели субъективно отмечаемые, шесть (35,3%) не воспринимаемые и семь (41,2%) – оба варианта симптомов САПС или BLIPS.
Кроме того, 10 участников исследования (11.2%) имели отдельные симптомы УВР: шесть по пункту Р4 (патология восприятия/ галлюцинации), двое–Р2 (подозрительность/идеи преследования) и двое по нескольким пунктам, но не достигли значимой частоты (N=6) или не соответствовали критериям одновременно частоты и возникновения/обострения данных симптомов (N=4). В целом, распространенность симптомов УВР (независимо от частоты и появление/усугубление симптомов) составила 36,0%.
Конечные результаты
В общей сложности, психоз манифестировал у девяти (10,1%) участников исследования, из них четверо былинесовершеннолетними (младше 18 лет) и пятеро – взрослыми на момент включения в исследование (таблица 2). Из шести УВР+ с манифестировавшим психозом трое имелиAPS (из 15 – 20,0%), двое – BLIPS (100%) и один – GRFD (единственный из шести, 16,7%). Из трех ложноотрицательных случаев (т.е., УВР − в начале исследования, перенесшие психоз), один имел симптомы УВР в начале исследования, которые не отвечали критериям частоты и ухудшения появления. Пять участников исследования (все УВР+) получали антипсихотические лекарства с начала периода наблюдения; у троих из них манифестировал психоз в процессе наблюдения.
Ни один из десяти участников исследования, ко-торые перешли от УВР+ состояния к УВР– в процессе наблюдения, не принимали антипсихотическую тера-пию ни в момент старта, ни завершения исследования. Также четыре человека из 89 (4,5%) участников достигли критериев УВР за время проведения исследования.
Предикторы перехода к психозу
Состояние УВР в начальной точке было значи-мым предиктором перехода к психозу (β=1,823, SE=0,733, Wald (df=1) = 6,181, p=0,013; Exp(β) = 6,188, 95% CI: 1,471-26,033). Кроме того, наличие как воспринимаемых симптомов САПС/BLIPS (β=1,644, SE=0,737, Wald (df=1) = 4,975, p=0,026; Exp(β) = 5,178, 95% CI: 1,221-21,961), так и не воспринимаемых (β=3,397, SE=0,876, Wald (df=1) = 15,021, p<0,001; Exp(β) = 29,868, 95% CI: 5,360-166,432) статистически значимо предсказывало наступление психоза. Когда обе переменные были введены в регрессионный анализ, в конечном итоге были учтены только субъективно не воспринимаемые симптомы APS/BLIPS.
Что касается дополнительных предикторов, исходный уровень соотношения CGAS/GAFостался единственным значимым предиктором после двух этапов отбора. Окончательная модель (таблица 3), включающая в себя состояние УВР и соотношение CGAS/GAF в качестве предикторов, обладает высокой статистической значимостью (−2LL=48,768, χ2 (df=2) = 15,329, p<0,001). Совокупный коэффициент риска модели составил 0,015 за два года, 0,024 за три года и 0,113 на четыре года.
Симптомы и критерии УВР
В общей сложности, 32 участника исследования (36,0%) имели, по крайней мере, один симптом УВР (APS или BLIPS), вне зависимости от критериев их частоты и появления/усугубления симптоматики. Двадцать два из них (24,7%) полностью соответствовали критериям УВР (т.е., в том числе и требованиям частоты и появления/усугубления). Оба данных значения соответствуют результатам предыдущих исследований, посвященных 22q11DS: в них частота встречаемости симптомов УВР составляла 45-56%, а соответствие критериям УВР – 10-21% (10, 11, 16, 17, 18, 33). Таким образом, наши данные подтверждают, что пациенты с 22q11DS подвержены повышенному риску возникновения аттенуированных психотических симптомов независимо от манифестации психоза (23, 34). Действительно, согласно последним оценкам, распространенность симптомов УВР в течение жизни в общей популяции составляет от 7,3% до 9,9%, а критериев УВР – от 0,4% до 1,3%.
В изученно выборке APS был наиболее распространенным состоянием УВР (68,2%), далее следовали критерии генетического риска и функционального снижения (27,3%) и BLIPS (9,1%). В то время как распространенность APS и BLIPS согласуется с данными из других выборок с клинически высоким риском [3, 35, 36, 37], критерии генетического риска и функционального снижения GRFD встречались значимо чаще, чем в большинстве выборок клинических исследований УВР [3].
В соответствии с ранее полученными данными [9], у пациентов, отвечающих критериям УВР, выявлен низкий уровень функционирования, высокая частота интернальных и экстернальных симптомов и тревожного расстройства. Эти данные подчеркивают, что наличие статуса УВР у пациентов с 22q11DS, как и в других выборках [3], само по себе является фактором, усугубляющим клиническую картину и, следовательно, требует клинического внимания, независимо от вероятности манифестации психоза.
Хотя Европейское руководство по раннему вме-шательству при состояниях УВР не рекомендует ис-пользование антипсихотических препаратов в качестве терапии первой линии [38], почти четверть УВР+ пациентов получали антипсихотические препараты в начале исследования, в то время как ни один из УВР− участников исследования их не принимал. Эта практика может быть связана с осведомленностью лечащих врачей о симптомах УВР и повышенном риске психоза в этой группе населения и может быть интерпретирована как подход к предотвращению психоза. Однако, антипсихотики могли быть также назначены с целью коррекции нарушений поведения или других симптомов: выраженной тревоги, расстройств экстернализации.
Последствия
По нашим данным, частота перехода к психозу составила 27,3% среди УВР+ участников, что сопоставимо с данными предыдущих исследований [3, 39]. Кроме того, учитывая, что лишь у 4,5% УВР− развился психоз, мы обнаружили, что состояние УВР является существенным предиктором манифестации психоза в изученной выборке пациентов. Однако, в свете данных о повышенном риске психоза у этой субпопуляции, несколько удивляет факт, что частота перехода оказалась лишь соответствующей показателям других групп пациентов и не значительно более высокой [40].
Это положение могут объяснить несколько при-чин. Во-первых, средний возраст УВР+ участников в нашем исследовании составил 16 лет, причем 23,6% пациентов были младше 12 лет, а 53,9% – младше 15 лет. У детей и младших подростков клиническая значимость критериев УВР, особенно APS, а также прогностическая ценность в отношении развития психоза, по данным литературы, значительно ниже, чем у лиц в возрасте 16 лет и старше [3, 4, 5, 41]. Таким образом, возможно, довольно высокий процент участников, не достигших 16 лет, привел к снижению общей частоты показателя манифестации психоза. Во-вторых, частота ремиссии УВР (или отсутствие психоза) (62,5%) оказалась сопоставима с верхним диапазоном обычно встречаемых данных [42], что позволяет предполагать широкую распространенность симптомов УВР у указанной популяции [19]. Некоторые характеристики 22q11DS, такие как сниженные интеллектуальные способности, повышенный уровень тревожности и их влияние на адаптацию, могут указывать на то, что стрессоустойчивость существенно влияет на вариабельность выраженности симптомов [43, 44]. Следовало бы посвятить взаимодействию этих факторов в повседневной жизни будущие исследования, так как они несут в себе потенциально важное клиническое значение.
Хотя число участников исследования, отвечающих критериям для каждого конкретного состояния УВР (APS, BLIPS, GRFD), было ограниченным, мы выявили, что психоз чаще манифестирует у участников с BLIPS (100%), реже – с APS (20,0%) и GRFD (16,7%). Эта модель согласуется с результатами мета-анализа, в котором было показано, что наибольший риск перехода к психозу наблюдается у лиц с BLIPS, а самый низкий – с GRFD [3]. Впрочем, хотя наши цифры соответствуют суммарным оценкам частоты манифестации психоз при APS из мета-анализа (17,4% в течение 2 лет, 29,1% за три года), описанные показатели у лиц с BLIPS (46,6% за два и 51,8% за три года) и GRFD (1,9% и 1,4%, соответственно) в мета-анализе были более низкими по сравнению с данными нашей выборки [3].
Мы обнаружили, что субъективно не воспринимаемые симптомы APS и BLIPS – более значимые предикторы перехода к психозу, чем воспринимаемые. Эти данные согласуются с результатами предыдущих работ о низкой клинической значимости последних у детей и подростков из населения в целом [23, 45, 46]. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований, посвященных изучению критериев УВР и симптомов в зависимости от возраста у пациентов с 22q11DS.
Частота ложно-негативных случаев (например, УВР− участники, у которых манифестировал психоз) была выше (4,5%), чем в недавнем мета-анализе (0,9-1,6%), материалом которого послужили пациенты, обращающиеся за помощью в специализированные службы раннего выявления психоза (3, 4). Это подтверждает тот факт, что 22q11DS представляет собой состояние повышенного риска психоза само по себе и связано с более высокой изначальной вероятностью развития психоза. Это также подчеркивает необходимость изучения других потенциальных факторов риска (например, клинических или когнитивных показателей) с целью повышения эффективности выявления пациентов, которые будут подвержены психотическим расстройствам.
Дополнительные предикторы манифестации психоза
В дополнение к критериям УВР, только более низкий изначальный уровень функционирования, но не наличие функционального дефицита (соотношение CGAS/GAF<70), существенно повысил прогностиче-скую ценность модели в данной группе пациентов. Этот вывод находится в соответствии с результатами ряда исследований, которые выявили аналогичную связь у лиц с УВР [41, 47, 48, 49], а также с 22q11DS [21, 50]. Однако, в отличие от других данных, полученных при изучении 22q11DS [19, 20], в данном исследовании изначальный уровень вербального IQ и наличие тревожное расстройство не увеличивало прогностическую ценность модели. Впрочем, следует отметить, что эти исследования никогда не включали состояние УВР в качестве базового предиктора. Следовательно, возможно, что включение статуса УВР в качестве предиктора снижает вариабельность, объясняемую другими факторами. Еще одним из возможных объяснений этого вывода является то, что тревога и снижение вер-бального IQ предшествуют или появляются одновре-менно с симптомами УВР, но не прогнозируют переход к психозу. Будущие исследования по изучению временной динамики этих факторов риска поспособствовали бы проверке этих гипотез.
Сильные стороны и ограничения
Это первое исследование, посвященное изучению прогностической ценности критериев УВР у пациентов с 22q11DS, которое представляет собой важный первый шаг на пути к предотвращению психоза в этой группе населения. Тем не менее, относительно небольшой размер выборки не позволил провести более детальный анализ вариантов клинического исхода или взаимодействий между переменными. Это ограничение следует рассматривать в свете низкой распространенности синдрома; оно, как правило, лимитирует все лонгитюдные исследования лиц с 22q11DS [19].
Вторым ограничением является переменный интервал между двумя точками оценки, который был учтен при использовании регрессионного анализа. Это также связано с тем, что в истинное время выживаемости неизвестно в таких исследованиях (например, некоторые участники по-прежнему с большой вероятностью перенесут психоз после второго срезового обследования оценки) [32].
Третьим ограничением является разница в возрасте участников. Это, возможно, повлияло на некоторые результаты, хотя известно, что средний возраст начала психоза при 22q11DS ниже, чем в общей популяции [7, 19]. Кроме того, ни наше обследование, ни размер выборки не позволили провести детальный анализ эффектов терапии. Однако, последнее является скорее правилом, чем исключением в натуралистических исследованиях состояний УВР.
Наши данные свидетельствуют о том, что психо-патологический путь, ведущий к манифестации психо-запри 22q11DS в целом сопоставим с наблюдаемым у лиц из других групп с состояниями клинически высо-кого риска, и подтверждают, что 22q11DS может служить хорошей человеческой моделью для изучения факторов риска развития психоза.
Относительно высокий процент ложно-негативных результатов (т.е. УВР- участники, у которых манифестировал психоз) подчеркивает, что наши усилия должны теперь сосредоточиться на изучении других, более тонких потенциальных факторов риска – когнитивные нарушения и основные симптомы – для повышения чувствительности нашей прогностической модели [2]. Роль низкого уровня функционирования в качестве предиктора перехода к психозу также следует более подробно изучить, выделяя различные области функционирования.
Ключевые слова: синдром делеции 22q11.2, шизофрения, состояния высокого риска, критерии ультравысокого риска, манифестация психоза, уровень функционирования.
(World Psychiatry 2016; 15: 259-265)
На протяжении последних 20 лет наблюдается повышение интереса к изучению состояний высокого клинического риска развития психоза, или, другими словами – к исследованию симптомов продромального периода психозов. Предложена систематизация симптомов для диагностики указанных состояний: критерии ультра-высокого риска (УВР) и основные симптомы [1, 2]. Мета-анализ публикаций на эту тему свидетельствует о развитии психоза в двухлетний период у 20% пациентов с симптомами УВР [3]. Однако несмотря на относительно высокий риск, манифестация психотического состояния наблюдается далеко не у всех пациентов, следовательно, специфичность оценки продро-мального периода остается низкой [4].
Большую значимость приобретают исследования генетических предикторов повышения риска развития шизофрении, среди которых можно особо выделить синдром делеции 22q11.2 (22q11DS), который характеризуется в большинстве случаев врожденная потеря 3 миллионов пар нуклеотидов длинного плеча 22 хромосомы (22q11.2) и встречается с частотой 1 на 2000-4000 живорожденных [6]. С клинической точки зрения, 22q11DS ассоциирован с высоким риском развития психических расстройств, особенно шизофрении [7]: от 23% до 45% подростков, страдающих 22q11DS, переносят транзиторные психотические расстройства [8, 9, 10, 11], а 40% взрослых обнаруживают признаки психотического нарушения мышления [7]. Кроме того, признаки 22q11DS встречаются у 0,3-2,0% пациентов с установленным диагнозом шизофрении [12, 13, 14], а при дебюте заболевания в детском возрасте – в 5,7% наблюдений [15]. Вышесказанное свидетельствует о важности диагностики 22q11DS как генетического фактора риска развития шизофрении, а синдром можно рассматривать в качестве модели для изучения влияния внешних факторов на манифестацию заболевания [5].
Согласно результатам нескольких исследований [8, 10, 11, 16, 17, 18], симптомы УВР в продромальной стадии выявляются у 45-56% пациентов с 22q11DS, а критерии продромального периода в 10-21% наблюдений (в том числе усиление/ослабление симптоматики). По данным сравнительного анализа симптоматики на продромальной стадии, проведенного Armando et al. [8], в двух группах пациентов – с синдромом 22q11DS (N=30) и без него (N=81), не было обнаружено существенных различий по показателям позитивной симптоматики, в то время как негативные симптомы более выражены у пациентов с синдромом 22q11DS.
Проспективные исследования факторов риска развития психоза при обнаружении 22q11DS немногочисленны. Относительно надежными принято считать [19; 20] такие маркеры увеличения риска развития психоза как тревожные расстройства, снижение когнитивных функций, в том числе иIQ (прежде всего, вербального), а нарушение адаптативных функций в детском и подростковом возрасте [21] свидетельствует о ультравысоком риске развития психоза. Однако ни в одном из приведенных выше лонгитюдных исследований не учитывались данные относительно 22q11DS.
Мы провели проспективное (в среднем 2 года) исследование большой группы пациентов с 22q11DS на предмет значения критериев УВР, а также других значимых переменных в качестве предикторов манифестации психоза на большой группе пациентов со средним периодом наблюдения более 32 месяцев.
Мы предполодили, что прогностическая ценность критериев УВР может быть сравнима с другими критериями риска пациентов, хотя и ожидали более высокую частоту манифестации психоза, учитывая большую распространенность психотических расстройств у пациентов с 22q11DS. Во-вторых, мы ожидали, что низкий уровень вербального IQ на начальном этапе обследования, наличие тревожного расстройства, а также низкий уровень функционирования позволят повысить точность прогнозирования как дополнительный критерий УВР.
ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ
Материал
Материалом исследования стали 89 пациентов (из них 56 обследованы в Женеве и 33 – в Риме) с генетически подтвержденным диагнозом 22q11DS. Возраст пациентов на момент включения в исследование составлял от 8 до 30 лет (в среднем 16,1±4,7).
Не включались больные с психотическими расстройствами. Нижняя возрастная граница 8 лет обусловлена указаниями на частые психотические симптомы у детей более раннего возраста [9]. Длительность наблюдения составила от 12 до 85 месяцев (в среднем 32,5±17,6).
Набор выборки в Женеве осуществлялся через оповещения в ассоциациях пациентов; в Риме, помимо аналогичной практики, пациенты направлялись для участия в исследовании из клинико-генетического отделения Больницы Младенца Иисуса. Обязательным условием участия стало письменное информированное согласие пациентов или их законных представителей в соответствие с протоколами исследований, утвержденных местными этическими комитетами.
Пациенты, обследованные в Риме были несколько моложе пациентов из Женевы (средний возраст – 14,3±5,1 года по сравнению с 17,1±4,2 года, t=2,89, р=0,005), результаты теста на IQ были выше (84,5±10,9 против 72,2±10,0 балла, t=-5,44, р<0,001), при отсутствии отличий в генедерном распределении (женщины: 51,5% против 55,4%, χ2 = 0,12, р = 0,725).
Методы обследования
Исследование включало несколько психометри-ческих шкал: структурированное интервью для оценки синдромов риска психоза [22] оценивающее степень позитивных, негативных, общепсихопатологических симптомов, степени дезорганизации, а также выявления симптомов УВР (любой из пунктов подшкал P1-P5≥3 баллов) и критериев УВР (т.е. аттенуированных психотических симптомов (attenuated psychotic symptoms APS), транзиторных интермиттирующих симптомов (brief limited in termittent symptoms, BLIPS), критериев генетического риска и функционального снижения (genetic risk and functional decline, GRFD). Мы также исследовали частоту встречаемости участников, отвечающих критериям для субъективно-воспринимаемого APS (P4) и не воспринимаемого (P1, P2, P3 или Р5) APS или BLIPS.
Для оценки функционирования была использована Шкала глобальной оценки для детей (Childhood Global Assessment Scale, CGAS [24]) или Шкала глобального функционирования (Global Assessment of Functioning, GAF).
Наличие какого-либо психического расстройства оси Iпо DSM-IV оценивали с помощью структури-рованного клинического интервью. В обеих группах было использовано структурированное клиническое интервью для оси I по DSM-IV (SCID-I) [25] у взрослых участников и их родителей. В Женеве родители участников младше 18 лет были опрошены с помощью обновленного варианта Диагностического интервью для детей и подростков (DICA-IV) [26] с целью объективного подтверждения диагноза. В обоих городах применялись методики оценки аффективных расстройств и шизофрении у детей школьного возраста (на момент осмотра и в анамнезе) – шкала K-SADS-PL) [27].
Интеллектуальные способности проверялись экспертами психологами с помощью третьего издания шкалы Векслера для детей (WISC-III [28]) или взрослых (WAIS-III [29]). Учитывались показатели вербального, невербального и общего интеллекта как показатели интеллектуального функционирования.
Родители всех участников заполнили Опросник поведения ребенка (Child Behavior Checklist, CBCL [30]) или взрослого (Adult Behavior Checklist, ABCL [31]). Уровень интернализации, экстернализации и общий балл проблемностив Т-баллах были использованы в качестве глобальных мер тяжести психопатологии.
Статистический анализ
Весь статистический анализ проводился с использованием пакета SPSS-21.
Перекрестное сравнение групп между участниками с критериями УВР и без них в начале исследования было выполнено с помощью теста Стьюдента для независимых групп, критериев Манна-Уитни или χ2. Из-за переменного интервала между первым и последующим визитом мы провели регрессионный анализ Кокса, чтобы выявить значимость критериев УВР в первой точке как предиктора развития психоза в дальнейшем. Кроме того, мы использовали регрессионный анализ Кокса, чтобы проверить, насколько важными факторами являются субъективно воспринимаемые и невоспринимаемые APS или BLIPS. В случае двух значимых моделей, оба предиктора были включены в пошаговый регрессионный анализ Кокса.
Затем мы исследовали вклад дополнительных переменных, полученных в начале исследования, для улучшения модели прогнозирования, основанной на критериях УВР. Потенциальные предикторы включали в себя демографические характеристики (возраст, пол), клинические параметры (наличие тревоги, аффективных или поведенческих расстройств, соотношение баллов CGAS/GAF, уровень интернализации, экстернализации и общий балл по CBCL/ABCL, а выраженность позитивных, негативных, общепсихопатологических симптомов и дезорганизации) и показатели когнитивного функционирования (вербального, невербального интеллекта, общий балл IQ).
В целях формирования лаконичной модели был избран многоступенчатый анализ. Сначала каждый фактор был введен по отдельности в серию регресси-онных анализови отобран для дальнейшего анализа, если значение критерия Вальда было в достаточной степени значимым (р<0,05). Далее каждый выбранный фактор был введен в множественный регрессионный анализа Кокса, в то время как статус УВР всегда вклю-чался в качестве предиктора. Переменные были выбраны для дальнейшей работы, если критерий Вальда был статистически значимым (p<0,05) для обеих переменных (статуса УВР и дополнительного предиктора), что говорило о том, что дополнительный предиктор способствует улучшению прогноза без снижения прогно-стического значения состояния УВР. Если более чем один предиктор соответствовал вышеупомянутым критериям, все онибыли проанализированы с помощью пошагового включения и исключения. Максимальное количество предикторов, включенных в конечную модель, было ограничена в соотношении 1:5 (количество предикторов к событию). Пропорциональность рисков была протестирована перед каждым этапом регрессионного анализа с помощью метода, описанного Kleinbaum и Klein [32].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Исходные характеристики
Двадцать два (24,7%) участника исследования исходно соответствовали критериям УВР (УВР+), а 67 пациентов (75,3%) – нет (УВР−). По сравнению с УВР−, УВР+ чаще принимали антипсихотическую терапию, имели диагноз тревожного расстройства, более выраженные позитивные симптомы (по всем подшкалам, кроме бредовых идей величия) интернальные и экстернальные симптомы и имели более низкие оценки функционирования, хотя функциональный дефицит не встречался с большей (CGAS/GAF<70) (таблица 1). Наиболее распространенным критерием УВР явилсяAPS (N=15; 68,2%), далее следовали критерии генетического риска и функционального снижения GRFD (N=6; 27,3%) и BLIPS (N=2; 9.1%); только один участник исследования (4,2%) соответствовал критериям как САПС, так и GRFD. Среди 17 пациентов с САПС или BLIPS четверо (23,5%) имели субъективно отмечаемые, шесть (35,3%) не воспринимаемые и семь (41,2%) – оба варианта симптомов САПС или BLIPS.
Кроме того, 10 участников исследования (11.2%) имели отдельные симптомы УВР: шесть по пункту Р4 (патология восприятия/ галлюцинации), двое–Р2 (подозрительность/идеи преследования) и двое по нескольким пунктам, но не достигли значимой частоты (N=6) или не соответствовали критериям одновременно частоты и возникновения/обострения данных симптомов (N=4). В целом, распространенность симптомов УВР (независимо от частоты и появление/усугубление симптомов) составила 36,0%.
Конечные результаты
В общей сложности, психоз манифестировал у девяти (10,1%) участников исследования, из них четверо былинесовершеннолетними (младше 18 лет) и пятеро – взрослыми на момент включения в исследование (таблица 2). Из шести УВР+ с манифестировавшим психозом трое имелиAPS (из 15 – 20,0%), двое – BLIPS (100%) и один – GRFD (единственный из шести, 16,7%). Из трех ложноотрицательных случаев (т.е., УВР − в начале исследования, перенесшие психоз), один имел симптомы УВР в начале исследования, которые не отвечали критериям частоты и ухудшения появления. Пять участников исследования (все УВР+) получали антипсихотические лекарства с начала периода наблюдения; у троих из них манифестировал психоз в процессе наблюдения.
Ни один из десяти участников исследования, ко-торые перешли от УВР+ состояния к УВР– в процессе наблюдения, не принимали антипсихотическую тера-пию ни в момент старта, ни завершения исследования. Также четыре человека из 89 (4,5%) участников достигли критериев УВР за время проведения исследования.
Предикторы перехода к психозу
Состояние УВР в начальной точке было значи-мым предиктором перехода к психозу (β=1,823, SE=0,733, Wald (df=1) = 6,181, p=0,013; Exp(β) = 6,188, 95% CI: 1,471-26,033). Кроме того, наличие как воспринимаемых симптомов САПС/BLIPS (β=1,644, SE=0,737, Wald (df=1) = 4,975, p=0,026; Exp(β) = 5,178, 95% CI: 1,221-21,961), так и не воспринимаемых (β=3,397, SE=0,876, Wald (df=1) = 15,021, p<0,001; Exp(β) = 29,868, 95% CI: 5,360-166,432) статистически значимо предсказывало наступление психоза. Когда обе переменные были введены в регрессионный анализ, в конечном итоге были учтены только субъективно не воспринимаемые симптомы APS/BLIPS.
Что касается дополнительных предикторов, исходный уровень соотношения CGAS/GAFостался единственным значимым предиктором после двух этапов отбора. Окончательная модель (таблица 3), включающая в себя состояние УВР и соотношение CGAS/GAF в качестве предикторов, обладает высокой статистической значимостью (−2LL=48,768, χ2 (df=2) = 15,329, p<0,001). Совокупный коэффициент риска модели составил 0,015 за два года, 0,024 за три года и 0,113 на четыре года.
ОБСУЖДЕНИЕ
Симптомы и критерии УВР
В общей сложности, 32 участника исследования (36,0%) имели, по крайней мере, один симптом УВР (APS или BLIPS), вне зависимости от критериев их частоты и появления/усугубления симптоматики. Двадцать два из них (24,7%) полностью соответствовали критериям УВР (т.е., в том числе и требованиям частоты и появления/усугубления). Оба данных значения соответствуют результатам предыдущих исследований, посвященных 22q11DS: в них частота встречаемости симптомов УВР составляла 45-56%, а соответствие критериям УВР – 10-21% (10, 11, 16, 17, 18, 33). Таким образом, наши данные подтверждают, что пациенты с 22q11DS подвержены повышенному риску возникновения аттенуированных психотических симптомов независимо от манифестации психоза (23, 34). Действительно, согласно последним оценкам, распространенность симптомов УВР в течение жизни в общей популяции составляет от 7,3% до 9,9%, а критериев УВР – от 0,4% до 1,3%.
В изученно выборке APS был наиболее распространенным состоянием УВР (68,2%), далее следовали критерии генетического риска и функционального снижения (27,3%) и BLIPS (9,1%). В то время как распространенность APS и BLIPS согласуется с данными из других выборок с клинически высоким риском [3, 35, 36, 37], критерии генетического риска и функционального снижения GRFD встречались значимо чаще, чем в большинстве выборок клинических исследований УВР [3].
В соответствии с ранее полученными данными [9], у пациентов, отвечающих критериям УВР, выявлен низкий уровень функционирования, высокая частота интернальных и экстернальных симптомов и тревожного расстройства. Эти данные подчеркивают, что наличие статуса УВР у пациентов с 22q11DS, как и в других выборках [3], само по себе является фактором, усугубляющим клиническую картину и, следовательно, требует клинического внимания, независимо от вероятности манифестации психоза.
Хотя Европейское руководство по раннему вме-шательству при состояниях УВР не рекомендует ис-пользование антипсихотических препаратов в качестве терапии первой линии [38], почти четверть УВР+ пациентов получали антипсихотические препараты в начале исследования, в то время как ни один из УВР− участников исследования их не принимал. Эта практика может быть связана с осведомленностью лечащих врачей о симптомах УВР и повышенном риске психоза в этой группе населения и может быть интерпретирована как подход к предотвращению психоза. Однако, антипсихотики могли быть также назначены с целью коррекции нарушений поведения или других симптомов: выраженной тревоги, расстройств экстернализации.
Последствия
По нашим данным, частота перехода к психозу составила 27,3% среди УВР+ участников, что сопоставимо с данными предыдущих исследований [3, 39]. Кроме того, учитывая, что лишь у 4,5% УВР− развился психоз, мы обнаружили, что состояние УВР является существенным предиктором манифестации психоза в изученной выборке пациентов. Однако, в свете данных о повышенном риске психоза у этой субпопуляции, несколько удивляет факт, что частота перехода оказалась лишь соответствующей показателям других групп пациентов и не значительно более высокой [40].
Это положение могут объяснить несколько при-чин. Во-первых, средний возраст УВР+ участников в нашем исследовании составил 16 лет, причем 23,6% пациентов были младше 12 лет, а 53,9% – младше 15 лет. У детей и младших подростков клиническая значимость критериев УВР, особенно APS, а также прогностическая ценность в отношении развития психоза, по данным литературы, значительно ниже, чем у лиц в возрасте 16 лет и старше [3, 4, 5, 41]. Таким образом, возможно, довольно высокий процент участников, не достигших 16 лет, привел к снижению общей частоты показателя манифестации психоза. Во-вторых, частота ремиссии УВР (или отсутствие психоза) (62,5%) оказалась сопоставима с верхним диапазоном обычно встречаемых данных [42], что позволяет предполагать широкую распространенность симптомов УВР у указанной популяции [19]. Некоторые характеристики 22q11DS, такие как сниженные интеллектуальные способности, повышенный уровень тревожности и их влияние на адаптацию, могут указывать на то, что стрессоустойчивость существенно влияет на вариабельность выраженности симптомов [43, 44]. Следовало бы посвятить взаимодействию этих факторов в повседневной жизни будущие исследования, так как они несут в себе потенциально важное клиническое значение.
Хотя число участников исследования, отвечающих критериям для каждого конкретного состояния УВР (APS, BLIPS, GRFD), было ограниченным, мы выявили, что психоз чаще манифестирует у участников с BLIPS (100%), реже – с APS (20,0%) и GRFD (16,7%). Эта модель согласуется с результатами мета-анализа, в котором было показано, что наибольший риск перехода к психозу наблюдается у лиц с BLIPS, а самый низкий – с GRFD [3]. Впрочем, хотя наши цифры соответствуют суммарным оценкам частоты манифестации психоз при APS из мета-анализа (17,4% в течение 2 лет, 29,1% за три года), описанные показатели у лиц с BLIPS (46,6% за два и 51,8% за три года) и GRFD (1,9% и 1,4%, соответственно) в мета-анализе были более низкими по сравнению с данными нашей выборки [3].
Мы обнаружили, что субъективно не воспринимаемые симптомы APS и BLIPS – более значимые предикторы перехода к психозу, чем воспринимаемые. Эти данные согласуются с результатами предыдущих работ о низкой клинической значимости последних у детей и подростков из населения в целом [23, 45, 46]. Это подчеркивает необходимость дальнейших исследований, посвященных изучению критериев УВР и симптомов в зависимости от возраста у пациентов с 22q11DS.
Частота ложно-негативных случаев (например, УВР− участники, у которых манифестировал психоз) была выше (4,5%), чем в недавнем мета-анализе (0,9-1,6%), материалом которого послужили пациенты, обращающиеся за помощью в специализированные службы раннего выявления психоза (3, 4). Это подтверждает тот факт, что 22q11DS представляет собой состояние повышенного риска психоза само по себе и связано с более высокой изначальной вероятностью развития психоза. Это также подчеркивает необходимость изучения других потенциальных факторов риска (например, клинических или когнитивных показателей) с целью повышения эффективности выявления пациентов, которые будут подвержены психотическим расстройствам.
Дополнительные предикторы манифестации психоза
В дополнение к критериям УВР, только более низкий изначальный уровень функционирования, но не наличие функционального дефицита (соотношение CGAS/GAF<70), существенно повысил прогностиче-скую ценность модели в данной группе пациентов. Этот вывод находится в соответствии с результатами ряда исследований, которые выявили аналогичную связь у лиц с УВР [41, 47, 48, 49], а также с 22q11DS [21, 50]. Однако, в отличие от других данных, полученных при изучении 22q11DS [19, 20], в данном исследовании изначальный уровень вербального IQ и наличие тревожное расстройство не увеличивало прогностическую ценность модели. Впрочем, следует отметить, что эти исследования никогда не включали состояние УВР в качестве базового предиктора. Следовательно, возможно, что включение статуса УВР в качестве предиктора снижает вариабельность, объясняемую другими факторами. Еще одним из возможных объяснений этого вывода является то, что тревога и снижение вер-бального IQ предшествуют или появляются одновре-менно с симптомами УВР, но не прогнозируют переход к психозу. Будущие исследования по изучению временной динамики этих факторов риска поспособствовали бы проверке этих гипотез.
Сильные стороны и ограничения
Это первое исследование, посвященное изучению прогностической ценности критериев УВР у пациентов с 22q11DS, которое представляет собой важный первый шаг на пути к предотвращению психоза в этой группе населения. Тем не менее, относительно небольшой размер выборки не позволил провести более детальный анализ вариантов клинического исхода или взаимодействий между переменными. Это ограничение следует рассматривать в свете низкой распространенности синдрома; оно, как правило, лимитирует все лонгитюдные исследования лиц с 22q11DS [19].
Вторым ограничением является переменный интервал между двумя точками оценки, который был учтен при использовании регрессионного анализа. Это также связано с тем, что в истинное время выживаемости неизвестно в таких исследованиях (например, некоторые участники по-прежнему с большой вероятностью перенесут психоз после второго срезового обследования оценки) [32].
Третьим ограничением является разница в возрасте участников. Это, возможно, повлияло на некоторые результаты, хотя известно, что средний возраст начала психоза при 22q11DS ниже, чем в общей популяции [7, 19]. Кроме того, ни наше обследование, ни размер выборки не позволили провести детальный анализ эффектов терапии. Однако, последнее является скорее правилом, чем исключением в натуралистических исследованиях состояний УВР.
ВЫВОДЫ
Наши данные свидетельствуют о том, что психо-патологический путь, ведущий к манифестации психо-запри 22q11DS в целом сопоставим с наблюдаемым у лиц из других групп с состояниями клинически высо-кого риска, и подтверждают, что 22q11DS может служить хорошей человеческой моделью для изучения факторов риска развития психоза.
Относительно высокий процент ложно-негативных результатов (т.е. УВР- участники, у которых манифестировал психоз) подчеркивает, что наши усилия должны теперь сосредоточиться на изучении других, более тонких потенциальных факторов риска – когнитивные нарушения и основные симптомы – для повышения чувствительности нашей прогностической модели [2]. Роль низкого уровня функционирования в качестве предиктора перехода к психозу также следует более подробно изучить, выделяя различные области функционирования.
Благодарность
Эта работа была поддержана исследовательскими грантами Швейцарского Национального научного фонда (гранты №№ 324730_121996 и 324730_144260) и Национальным центром компетенции в области исследований "Synapsy – синаптические основы психических заболеваний". Научный фонд Мозг и поведение (ранее NARSAD) (грант № 21278), Швейцарский национальный научный фонд (грант № 162006) и Международный консорциум, посвященный мозгу и поведению при синдроме делеции 22q11.2 Национального института охраны психического здоровья (грант № 5U01MH101722-02) также поддержали данную работу. Авторы хотели бы поблагодарить все семьи, которые внесли свой вклад в исследование, а также семейные ассоциации (Aidel 22, Génération 22, Connect 22, Relais 22 и Creaf 22) за их постоянную поддержку. Особая благодарность S. Menghetti из лаборатории визуализации и психопатологии развития за координацию проекта в Женеве и C. DiGilio за управление отделом генетики в Риме. M. Schneider и M. Armando внесли одинаковый вклад в эту работу; также авторами являются: F. Schultze-Lutter и S. Eliez.Список исп. литературыСкрыть список1. Fusar-PoliP, BorgwardtS, BechdolfAetal. The psychosis high-risk state: a comprehensive state-of-the-art review. JAMA Psychiatry 2013;70:107-20.
2. Schultze-Lutter F, Debbané M, TheodoridouA et al. Revisiting the basic symptom concept: toward translating risk symptoms for psychosis into neurobiological targets. Front Psychiatry 2016;7:9.
3. Schultze-Lutter F, Michel C, Schmidt SJ et al. EPA guidance on the early detection of clinical high risk states of psychoses. Eur Psychiatry 2015;30:405-16.
4. Fusar-Poli P, Cappucciati M, Rutigliano G et al. At risk or not at risk?A meta-analysis of the prognostic accuracy of psychometric interviews for psychosis prediction. World Psychiatry 2015;14:322-32.
5. Insel TR. Rethinking schizophrenia. Nature 2010;468:187-93.
6. Bassett AS, McDonald-McGinn DM, Devriendt K et al. Practi-cal guidelines for managing patients with 22q11.2 deletion syn-drome. J Pediatr2011;159:332-9.
7. Schneider M, Debbané M, Bassett AS et al. Psychiatric disor-ders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am J Psychiatry 2014;171:627-39.
8. Armando M, Girardi P, Vicari S et al. Adolescents at ultra-high risk for psychosis with and without 22q11 deletion syndrome: a comparison of prodromal psychotic symptoms and general func-tioning. Schizophr Res 2012;139:151-6.
9. Debbané M, Glaser B, David MK et al. Psychotic symptoms in children and adolescents with 22q11.2 deletion syndrome: neuro-psychological and behavioral implications. Schizophr Res 2006;84:187-93.
10. Schneider M, Van der Linden M, Glaser B et al. Preliminary structure and predictive value of attenuated negative symptoms in 22q11.2 deletion syndrome. Psychiatry Res 2012;196:277-84.
11. Stoddard J, Niendam T, Hendren R et al. Attenuated positive symptoms of psychosis in adolescents with chromosome 22q11.2 deletion syndrome. Schizophr Res 2010;118:118-21.
12. Arinami T. Analyses of the associations between the genes of 22q11 deletion syndrome and schizophrenia. J Hum Genet 2006;51:1037-45.
13. Shprintzen RJ, Karayiorgou M, Morris MA et al. Schizophre-nia susceptibility associated with interstitial deletions of chromo-some 22q11. ProcNatlAcadSci USA 1995;92:7612-6.
14. Stefansson H, Rujescu D, Cichon S et al. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 2008;455:232-6.
15. Sporn A, Addington A, Reiss AL et al. 22q11 deletion syn-drome in childhood onset schizophrenia: an update. Mol Psychia-try 2004;9:225-6.
16. Rockers K, Ousley O, Sutton T et al. Performance on the Modified Card Sorting Test and its relation to psychopathology in adolescents and young adults with 22q11.2 deletion syndrome. J Intellect Disabil Res 2009;53:665-76.
17. Shapiro DI, Cubells JF, Ousley OY et al. Prodromal symptoms in adolescents with 22q11.2 deletion syndrome and schizotypal personality disorder. Schizophr Res 2011;129:20-8.
18. Tang SX, Yi JJ, Calkins ME et al. Psychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome are prevalent but undertreated. Psychol Med 2013;44:1-11.
19. Gothelf D, Schneider M, Green T et al. Risk factors and the evolution of psychosis in 22q11.2 deletion syndrome: a longitudi-nal 2-site study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2013;52:1192-203.
20. Vorstman JAS, Breetvelt EJ, Duijff SN et al. Cognitive decline preceding the onset of psychosis in patients with 22q11.2 deletion syndrome. JAMA Psychiatry 2015;72:377-85.
21. Radoeva PD, Fremont W, Antshel KM et al. Longitudinal study of premorbid adjustment in 22q11.2 deletion (velocardiofa-cial) syndrome and association with psychosis. DevPsychopathol (in press).
22. McGlashan T, Walsh BC, Woods SW. The psychosis-risk syndrome: handbook for diagnosis and follow-up. New York: Oxford University Press, 2010.
23. Schimmelmann BG, Michel C, Martz-IrngartingerA et al. Age matters in the prevalence and clinical significance of ultra-high-risk for psychosis symptoms and criteria in the general population: findings from the BEAR and BEARS-kid studies. World Psychia-try 2015;14:189-97.
24. Shaffer D, Gould MS, Brasic J et al. A children's global as-sessment scale (CGAS). Arch Gen Psychiatry 1983;40:1228-31.
25. Spitzer RL, Williams JB, Gibbon M et al. The Structured Clin-ical Interview for DSM-III-R (SCID). I: history, rationale, and description. Arch Gen Psychiatry 1992;49:624-9.
26. Reich W. Diagnostic interview for children and adolescents (DICA). J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2000;39:59-66.
27. Kaufman J, Birmaher B, Brent D et al. Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime Version (K-SADS-PL): initial reliability and validity data. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997;36:980-8.
28. Wechsler D. The Wechsler Intelligence Scale for Children – third edition: administration and scoring manual. San Antonio: Psychological Corporation, 1991.
29. Wechsler D. Wechsler Adult Intelligence Scale – III: admin-istration and scoring manual. San Antonio: Psychological Corporation, 1997.
30. Achenbach TM, Rescorla LA. Manual for the ASEBA school-age forms and profiles. Burlington: University of Vermont, Research Center for Children, Youth, and Families, 2001.
31. Achenbach TM, Rescorla LA. Manual for the ASEBA adult forms and profiles. Burlington: University of Vermont, Research Center for Children, Youth and Families, 2003.
32. Kleinbaum DG, Klein M. Survival analysis: a self-learning text. New York: Springer, 2005.
33. Schneider M, Schaer M, Mutlu AK et al. Clinical and cognitive risk factors for psychotic symptoms in 22q11.2 deletion syndrome: a transversal and longitudinal approach. Eur Child Adolesc Psychiatry 2013;23:425-36.
34. Schultze-Lutter F, Michel C, Ruhrmann S et al. Prevalence and clinical significance of DSM-5-attenuated psychosis syndrome in adolescents and young adults in the general population: the Bern Epidemiological At-Risk (BEAR) study. Schizophr Bull 2014;40:1499-508.
35. Hartmann JA, Yuen HP, McGorry PD et al. Declining transi-tion rates to psychotic disorder in “ultra-high risk” clients: investi-gation of a dilution effect. Schizophr Res 2016;170:130-6.
36. Nelson B, Yuen HP, Wood SJ et al. Long-term follow-up of a group at ultra-high risk (“prodromal”) for psychosis: the PACE 400 study. JAMA Psychiatry 2013;70:793-802.
37. Nelson B, Yuen K, Yung AR. Ultra high risk (UHR) for psy-chosis criteria: are there different levels of risk for transition to psychosis? Schizophr Res 2011;125:62-8.
38. Schmidt SJ, Schultze-Lutter F, Schimmelmann BG et al. EPA guidance on the early intervention in clinical high risk states of psychoses. Eur Psychiatry 2015;30:388-404.
39. Fusar-Poli P, Bonoldi I, Yung AR et al. Predicting psychosis: meta-analysis of transition outcomes in individuals at high clinical risk. Arch Gen Psychiatry 2012;69:220-9.
40. Fusar-Poli P, Schultze-Lutter F. Predicting the onset of psychosis in patients at clinical high risk: practical guide to probabilistic prognostic reasoning. Evid Based Ment Health 2016;19:10-5.
41. Cornblatt BA, Carrión RE, AutherA et al. Psychosis preven-tion: a modified clinical high risk perspective from the Recognition and Prevention (RAP) program. Am J Psychiatry 2015;172:986-94.
42. Simon AE, Velthorst E, Nieman DH et al. Ultra high-risk state for psychosis and non-transition: a systematic review. Schizophr Res 2011;132:8-17.
43. Angkustsiri K, Leckliter I, Tartaglia N et al. An examination of the relationship of anxiety and intelligence to adaptive functioning in children with chromosome 22q11.2 deletion syndrome. J DevBehavPediatr2012;33:713-20.
44. Beaton EA, Simon TJ. How might stress contribute to in-creased risk for schizophrenia in children with chromosome 22q11.2 deletion syndrome? J NeurodevDisord2011;3:68-75.
45. Bartels-Velthuis AA, Jenner JA, van de Willige G et al. Prevalence and correlates of auditory vocal hallucinations in middle childhood. Br J Psychiatry 2010;196:41-6.
46. Bartels-Velthuis AA, van de Willige G, Jenner JA et al. Course of auditory vocal hallucinations in childhood: 5-year follow-up study. Br J Psychiatry 2011;199:296-302.
47. Cannon TD, Cadenhead K, Cornblatt B et al. Prediction of psychosis in youth at high clinical risk: a multisite longitudinal study in North America. Arch Gen Psychiatry 2008;65:28-37.
48. Seidman LJ, Giuliano AJ, Meyer EC et al. Neuropsychology of the prodrome to psychosis in the NAPLS consortium: relationship to family history and conversion to psychosis. Arch Gen Psychiatry 2010;67:578-88.
49. Thompson A, Nelson B, Yung A. Predictive validity of clinical variables in the “at risk” for psychosis population: international comparison with results from the North American Prodrome Longitudinal Study. Schizophr Res 2011;126:51-7.
50. Yuen T, Chow EWC, Silversides CK et al. Premorbid adjust-ment and schizophrenia in individuals with 22q11.2 deletion syn-drome. Schizophr Res 2013;151:221-5.
1 октября 2016
Количество просмотров: 1528