Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2017

Расстройства аутистического спектра (РАС) – это гетерогенные расстройства развития нервной системы, начинающиеся в раннем детстве и характеризующиеся дефицитом социального взаимодействия и ограниченными паттернами повторяющегося/стереотипного поведения. Могут проявляться ассоциированные симптомы, такие как гиперактивность, раздражительность, бессонница, судороги, нарушения функции желудочно-кишечного тракта и иммунной системы. Некоторые дети с РАС имеют исключительные (выдающиеся) способности в изолированных когнитивных областях: математические, художественные, музыкальные навыки. РАС более часто развивается у мальчиков, чем у девочек (соотношение 4:1), но чаще недооценивается при диагностике у последних.
Этиология РАС довольна сложна. Могут быть задействованы генетические, эпигенетические, инфекционные, аутоиммунно-иммунные, метаболические, нутрициональные и токсические факторы. Могут быть поражены различные области головного мозга, нервные пути, нейротрансмиттеры, нейропептиды, цитокины, синаптические молекулы и процессы сигнальной трансдукции.
Из-за этих сложностей развитие фармакотерапии РАС продвигается с большим трудом. Отмеченная гетерогенность этих расстройств предполагает, что разное лечение будет эффективным для разных пациентов. Необходимо раннее обнаружение и вмешательство, когда головной мозг более пластичен и изменения более легко обратимы; однако некоторые исследования предполагают, что фармакотерапия может быть также эффективна у взрослых. Биомаркеры могут помочь стратифицировать подгруппы и прогнозировать ответ на лечение. Конечной целью является адресованное воздействие на ядерные симптомы РАС; однако большинство современных фармакотерапевтических подходов направлены на ассоциированные с РАС симптомы.
Атипичный антипсихотик рисперидон и арипипразол одобрены в США  для лечения нарушений поведения (агрессии, самоповреждения, вспышек гнева) у детей с РАС. Использование селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), таких как флуоксетин и циталопрам, изучалось в лечении РАС: моноцентровые исследования показали их эффективность в воздействии на стереотипное поведение у детей и взрослых1,2, но мультицентровые исследования этой эффективности не продемонстрировали, за исключением группы субъектов с повышенной раздражительностью. Применение антиконвульсантов изучалось в отношении нарушений поведения, таких как импульсивность, самоповреждающие действия и агрессия, часто встречающихся при РАС: вальпроаты, действуя через потенциирование ингибиторной активности ГАМК-ергической системы и через эпигенетические эффекты, показали эффективность в уменьшении раздражительности и импульсивно-агрессивного поведения у детей с РАС3. Препараты, одобренные для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), также применялись в исследованиях для лечения детей с РАС, и показали умеренную эффективность при таких симптомах как гиперактивность (метилфенидат, декстраамфетамин, атомоксетин) и раздражительность (клонидин).
Более новые экспериментальные фармакотерапевтические подходы к лечению РАС основываются на знаниях о молекулярной нейробиологии и генетике РАС.
Действие одной из групп таких препаратов направлено на сохранение баланса возбуждения и торможения в корковых областях головного мозга. Они включают адресацию к метаботропным глутаматным рецепторам (таким как mGlu5 антогонисты), НМДА-рецепторам (таким как антагонист НМДА рецепторов мемантина), AMPA-рецепторам (таким как потенциирующие АМРА-рецепторы лекарства, ампакины)4. Использование mGlu5 антагонистов исследовалось у субъектов с РАС, ассоциированного с синдромом ломкой Х-хромосомы, и показало себя перспективным в этой подгруппе пациентов5. ГАМК-ергические вещества, такие как агонист ГАМК-В рецепторов – арбаклофен (STX209), показали эффективность при раздражительности и социальной изоляции у детей с РАС6. 
Пептидный гормон окситоцин играет важную роль в социальном взаимодействии и поведении. У взрослых с РАС при внутривенном введении ударных доз окситоцина уменьшалось проявление стереотипного поведения7 и постепенно улучшало четкость распознавания эмоций в речи8. Назначение интраназально улучшало социальное взаимодействие у детей, подростков и взрослых с РАС9. Антагонист a1-рецептора вазопрессина оказывал эффект на распознавание эмоций в речи, таких как страх и страсть, у взрослых с высокофункциональными РАС. 
Инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) играет важную роль в созревании нервной системы, ее развитии и способности к установлению связей, которые нарушаются при РАС. Исследования на мышах с мутацией гена Shank-3, что является моделью синдрома Фелан-МакДермид, который может быть ассоциирован с некоторыми случаями РАС, показали, что ИФР-1 может обращать структурные изменения в ионотропных глутаматных рецепторах, изменения функциональной пластичности синапсов и нарушения баланса возбуждения/торможения. Клиническое исследование применения рекомбинантного человеческого ИФР-1 у детей с синдромом Фелан-МакДермид показало улучшение в сферах социальной изоляции и ограниченного поведения10.
Также были проведены исследования применения иммуномодулирующих веществ при РАС. Иммунный ответ, спровоцированный яйцами хлыстовика Trichuris suis, показал эффективность при доминирующем стереотипном поведении у взрослых с РАС. Иммуннодепрессивные препараты и ингибиторы синтеза белков, такие как ингибитор mTOR – рапамицин, показали свою эффективность при социальной изоляции при некоторых формах РАС.
Ген альфа-7 никотинового ацетилхолинового рецептора (nACR)  связан  с аутизмом при СДВГ. Препараты nACR, включая мекамиламин, трансдермальное введение никотина и донезепил,  использовались в клинических исследованиях. Некоторые альфа-7 nACR антагонисты, такие как галантамин, оказались перспективными на животных моделях и в клинических исследованиях.
Лекарства, модулирующие каннабиоидную систему, такие как каннабидиол, оказались эффективными при детской эпилепсии и, возможно, стоят изучения при РАС, учитывая их противотревожное, противоэпилептическое, иммуномодулирующее и усиливающее когнитивную функцию действия и безопасность. Интересно, что признание в обществе и окситоцин повышают  высвобождение эндоканнабиоидов в прилежащем ядре (центре удовольствия). У животных моделей с РАС каннабидиол влиял на социальную изоляцию, стереотипное поведение и раздражительность.
Комплементарная и альтернативная медицина (CAM) также исследовались в терапии РАС. Однако их нельзя четко регулировать, и они не изучались в широкомасштабных клинических исследованиях.  Более того их безопасность и эффективность точно не определены. Лечение с помощью CAM может дополнять, но не заменять одобренное лечение РАС. Мелатонин может использоваться для нарушений сна, омега-3 жирные кислоты для купирования стереотипного поведения и улучшения социализации. Препараты витамина В12 предположительно защищают от окислительного повреждения при  РАС. Куркумин, активное вещество куркумы, может быть полезен при РАС, возможно, благодаря его антиоксидантным и противовоспалительным свойствам. Пробиотики, такие как йогурт, могут оказывать благоприятное воздействие на микробиом кишечника и на про-воспалительные цитокины, которые могут играть роль в патогенезе РАС.
В результате невероятная гетерогенность РАС осложняет развитие новых методов фармакотерапии. Персонализированное лечение предпочтительно, а исследования популяций с орфанными заболеваниями могут ускорить развитие фармакотерапии. Разработка будущих клинических исследований должна быть направлена на стратификацию пациента на основе биомаркеров и этиологии (например, иммунно-воспалительной) и нацелена на популяцию, стратифицированную по клиническим симптомам.
Новые психофармакологические подходы, такие как антагонисты окситоцина/вазопрессина, противовоспалительные вещества, ИФР-1, лекарства, регулирующие процессы возбуждения/торможения, ингибиторы синтеза белка и микробиом-нацеленные препараты определенно могут быть перспективными. Существующие лекарства, такие как антиконвульсанты, СИОЗС и атипичные антипсихотики, могут быть эффективны у некоторых пациентов. Важно изучать эффективность препаратов у детей младшего возраста, которые могут выиграть от раннего вмешательства. Конечная цель фармакотерапии РАС будет заключаться в связи терапии с молекулярными механизмами, лежащими в основе заболевания, у каждого пациента.