Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2017

Перевод: Шишорин Р. М. (Москва), Красавин Г.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)

Резюме
Люди с тяжелыми психическими расстройствами (ТПР) – шизофренией, биполярным расстройством и большим депрессивным расстройством – находятся в группе риска по сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), но не хватает всестороннего мета-анализа. Мы провели крупномасштабный мета-анализ, оценивающий распространенность и заболеваемость ССЗ: ишемической болезнью сердца; инсультом, транзиторной ишемической атакой или цереброваскулярной болезнью; застойной сердечной недостаточностью; болезнью периферических сосудов и смертей от ССЗ у пациентов с ТПР (N=3.211.768) в сравнении с контролями (N=113.383.368) (92 исследования). Общая распространенность ССЗ у пациентов с ТПР (средний возраст 50 лет) была 9,9% (95% доверительный интервал (ДИ): 7,4-13,3).Учитывая  медиану семи вмешивающихся факторов, пациенты имеют значительно более высокие риски развития ССЗ по сравнению с контрольной группой в межгрупповых исследованиях (отношение шансов (ОШ)=1,53, 95% ДИ: 1,27-1,83; 11 исследований), а также более высокие риски развития ишемической болезни сердца (ОШ=1,51, 95% ДИ: 1,47-1,55) и цереброваскулярной болезни (ОШ=1,42, 95% ДИ: 1,21-1,66). Люди с большим депрессивным расстройством находятся в группе повышенного риска возникновения ишемической болезни сердца, в то время как люди, страдающие шизофренией, имеют повышенный риск развития ишемической болезни сердца, цереброваскулярной болезни и застойной сердечной недостаточности. Совокупная заболеваемость ССЗ у пациентов с ТПР была 3,6% (95% ДИ: 2,7-5,3) за средний период наблюдения равный 8,4 года (интервал 1,8-30,0). Учитывая медиану шести вмешивающихся факторов, пациенты с ТПР имели значительно более высокую заболеваемость ССЗ по сравнению с контрольной группой в лонгитюдных исследованиях (отношение рисков(ОР)=1,78, 95% ДИ: 1,60-1,98; 31 исследование). Заболеваемость была так же выше для ишемической болезни сердца (ОР=1,54, 95% ДИ: 1,30-1,82), цереброваскулярной болезни (ОР=1,64, 95% ДИ: 1,26-2,14), застойной сердечной недостаточности (ОР=2,10, 95% ДИ: 1,64-2,70) и для смерти от ССЗ (ОР=1,85, 95% ДИ: 1,53-2,24). Все пациенты с большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством и шизофренией находились в группе повышенного риска смерти от CCP по сравнению с контрольной группой. Заболеваемость ССЗ возрастала с началом приема антипсихотических средств (p=0,008), при повышенном индексе массы тела (p=0,008) и повышенной базовой распространенности ССЗ (p=0,03) у пациентов по сравнению с контролем. Более того, распространенность CCЗ (p=0,07), но не заболеваемость ССЗ (p=0,21), возрастала в более ранних проведенных исследованиях. Этот широкомасштабный мета-анализ  подтверждает, что пациенты с ТПР имеют значительно выше риски развития ССЗ и смерти от ССЗ, и что повышенный ИМТ, использование антипсихотических средств и скрининг и лечение ССЗ требуют особого клинического внимания.

Люди с тяжелыми психическими расстройствами (ТПР) – включая шизофрению, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство и расстройства связанного с ними спектра – имеют укороченную ожидаемую продолжительность жизни на 10–17,5 лет по сравнению с общей популяцией1,2. В то время как суицид объясняет некоторые из причин сниженной продолжительности жизни3, сейчас установлено, что соматические заболевания объясняют подавляющее большинство причин преждевременной смерти4,5. Среди соматических состояний, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основные причины преждевременных смертей у пациентов с ТПР, которые можно потенциально избежать4.
Учитывая важность понимания величины, причин и относительной распространенности рисков ССЗ среди людей с ТПР, множество узко ориентированных мета-анализов обнаружили, что люди с большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством или шизофренией находятся в группе повышенного риска ССЗ по сравнению с группой контроля. Эти мета-анализы описали, что люди с депрессией (определенной по наличию симптомов депрессии или диагноза большого депрессивного расстройства) являются группой повышенного риска развития ССЗ, включая инсульт (отношение рисков (ОР)=1,34, 95% ДИ: 1,17-1,54), инфаркт миокарда (ОР=1,31, 95% ДИ: 1,09-1,57), ишемическую болезнь сердца (ОР=1,36, 95% ДИ: 1,24-1,49) и смерть от ИБС (ОР=1,36, 95% ДИ: 1,14-1,63)6-8. В то время как явно информативные результаты относительно ССЗ не были специфичными для большого депрессивного расстройства, определенного в соответствии с установленными диагностическими критериями, возможно искажение наблюдаемых корреляций в сторону уменьшения рисков9. Другой мета-анализ лонгитюдных исследований, который использовал стандартизированный критерий для определения биполярного расстройства, описал смешанные результаты, поскольку люди с этим расстройством не были в группе повышенного риска инфаркта миокарда (ОР=1,09, 95% ДИ: 0,96-1,24), в то время как риск инсульта был выше, чем в контрольной группе (ОР=1,74, 95% ДИ: 1,29-2,35)10. Среди людей с шизофренией, предыдущие мета-анализы11,12 показали в целом повышенный риск ССЗ по сравнению с контролем (OP=1,53, 95% ДИ: 1,27-1,86). В этот повышенный риск включались инсульт (ОР= 1,71, 95% ДИ: 1,19-2,46) и сердечную недостаточность (ОР=1,81, 95% ДИ: 1,42-2,29), но не ишемическая болезнь сердца (ОР=1,20, 95% ДИ: 0,93-1,53).
Таким образом, существующие литературные данные дали соответствующее понимание, но все же следует заострить внимание на некоторых ограничениях и ответить на важные вопросы. Во-первых, несколько предыдущих мета-анализов не использовали стандартизированную клиническую оценку для идентификации и категоризации ТПР и/или сердечно-сосудистых осложений. Во-вторых, остаются неясными достоверные распространенность и заболеваемость каждого типа ССЗ среди людей с ТПР как внутри, так и между основными диагностическими подгруппами ТПР. 
В-третьих, следует уточнить величину риска преждевременной смертности от ССЗ у людей с ТПР в сравнении с контрольной группой. В-четвертых, не были освещены потенциальные факторы риска для повышенного риска развития ССЗ или смертности от ССЗ среди групп пациентов с ТПР посредством мета-аналитических методов, которые могли бы помочь определить мишени для лечебных руководств, клинических стандартов и разработать профилактические и терапевтические программы. В этой связи, развернутый общий анализ среди людей с ТПР может дать актуальную информацию, позволяющую исследовать возможные общие факторы риска среди многих исследований и их участников и в результате отделить факторы риска ССЗ, ассоциированные с ТПР и/или лечение для этих расстройств, от факторов, являющихся неспецифическими или общими для общей популяции13. В добавок, группировка данных позволяет провести исследование демографических, региональных и терапевтических переменных как внутри, так и между основными диагностическими категориями.
Принимая во внимание упомянутое ранее разъяснение, текущий недостаток литературы и необходимость лучшего исследования рисков ССЗ среди пациентов с ТПР, мы провели этот широкомасштабный мета-анализ, изучающий распространенность, заболеваемость и смертность, связанные с ССЗ и их взаимосвязи среди пациентов с ТПР как внутри, так и между основными диагностическими группами.

МЕТОДЫ

Систематический обзор и мета-анализ соответствовали требованиям программы PRISMA, следуя предопределенному, но неопубликованному протоколу.

СТРАТЕГИЯ ПОИСКА

Электронный поиск литературы проводился в PubMed, Embase и Scopus из исходных баз данных до 2 августа 2016 года двумя независимыми обозревателями, используя поисковые запросы («биполярное расстройство» ИЛИ «мания» ИЛИ «шизофрения» ИЛИ «шизоаффективный» ИЛИ «психоз» ИЛИ «большая депрессия» ИЛИ «тяжелое психическое заболевание») И («сердечно-сосудистый» ИЛИ «инсульт» ИЛИ «цереброваскулярный» ИЛИ «транзиторная ишемическая атака» ИЛИ «периферический сосудистый» ИЛИ «инфаркт миокарда» ИЛИ «ишемическая болезнь сердца» ИЛИ «гипертензивная кардиомиопатия» ИЛИ «стенокардия» ИЛИ «сердечная недостаточность» ИЛИ «фибрилляция предсердий» ИЛИ «тромбоэмболия легочной артерии» ИЛИ «сердечно-сосудистая смертность»). Кроме того, в анализ был включен список литературы обозреваемых статей.

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ И ИСКЛЮЧЕНИЯ

Мы включали исследования только со следующими характеристиками: а) касающиеся пациентов с шизофренией, расстройствами шизофренического спектра или шизоаффективным расстройством, биполярным расстройством или расстройствами биполярного спектра, большим депрессивным расстройством или депрессивный эпизод, или ТПР (определенные по меньшей мере как 2 из большого депрессивного расстройства, расстройств биполярного спектра и расстройств шизофренического спектра), согласно с DSM-III, DSM-IV, DSM-5, МКБ-8, МКБ-9 или МКБ-10, или с диагнозом из медицинской карты, основанным на клиническом опросе; b) имеющие поперечный или ретроспективно/проспективный продольный дизайн, с включением контрольной группы или без нее; c) использующие стандартизированное определение ССЗ; d) дающие понятие об отношении шансов, отношении рисков и относительном риске, сравнивая пациентов с региональной контрольной группой, долей или числом осложнений на исходном уровне (данные, используемые для поперечных исследований = распространенность) и/или наблюдений (данные используемые для продольных исследований = суммарная заболеваемость).
Мы исключали исследования, которые проводили оценку сердечно-сосудистого риска и/или факторов риска, изучали субклинические формы CCP, или частоту ТПР в популяции с ССЗ. В случае, если имеется множество публикации по одному и тому же исследованию, включалась лишь наиболее современная статья или статья с самым долгим сроком наблюдения. При необходимости мы связывались с первым/ответственным автором возможного исследования для подтверждения права на участие или для запроса неопубликованных данных, представляющих интерес.

СБОР ДАННЫХ

Семь авторов, независимо разделенные на четыре пары, собирали данные в стандартизированную таблицу формата Microsoft Excel с двусторонней проверкой результатов извлечения информации. Полученные данные включали: авторов, годы и страны; географический регион; дизайн исследования; источник данных; период сбора информации, диагностические критерии ТПР; диагностические критерии ССЗ; конкретные диагнозы ТПР и ССЗ; критерии включения пациентов и контролей; количество пациентов и контролей; доля или количество пациентов с ССЗ, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и застойной сердечной недостаточностью на исходном уровне; количество осложнений за период наблюдения; длительность наблюдения; количество и тип переменных, рассмотренных в анализе; относительный риск, ОР и отношение шансов с их соответствием 95% выше и ниже доверительного интервала; средний возраст и его средние отклонение; средний ИМТ с его средним отклонением; доля мужчин в исследовании; сопутствующие ожирение, алкогольная и наркотическая зависимости, диабет, артериальная гипертензия и гиперлипидемия; семейный статус; статус занятости; доля пациентов с доходом ниже прожиточного минимума и низким уровнем урбанизации; и доля пациентов принимающих антипсихотические средства. Относительные риски, высчитываемые по модели регрессии Кокса, были включены в анализ отношения рисков. Если авторами не было уточнен момент использования регрессии Кокса для вычисления относительного риска, мы контактировали с ними для разъяснения вопроса.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Первичным результатом были данные о распространенности и суммарной заболеваемости ССЗ, а также смертность от ССЗ людей с ТПР, кроме того были получены скорректированные отношения шансов для распространенности и отношения рисков для заболеваемости для людей с ТПР в сравнении с контрольной группой. Вторичными результатами были те же параметры для отдельных ССЗ (например, ИБС, цереброваскулярная болезнь, застойная сердечная недостаточность) для пациентов с ТПР, а также отношения рисков и отношения шансов по сравнению с контрольной группой.
Распространенность и отношения шансов были вычислены из поперечных исследований и исходных результатов продольных исследований. По возможности, заболеваемость, отношение рисков и относительный риск были вычислены из лонгитюдных исследований.

Оценка достоверности

Для целей мета-анализа был использован опросник (предполагающий ответы «да» или «нет») для оценки методологической достоверности включенных исследований. Оценка методологической достоверности исследований была основана на следующих факторах: ясные диагностические критерии, наличие контрольной группы, соответствие контрольной группы, результаты, скорректированные по переменным, описанные начальные факторы риска ССЗ, длительность наблюдения от 5 лет.
 

АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ

Этот мета-анализ был проведен с помощью программы Comprehensive Meta-Analysis V315. Все результаты были мета-проанализированы в случае, если хотя бы два исследования приводили данные. Модель со случайными уровнями эффекта16,17 использовались для учета неоднородности между исследованиями. Мы высчитали общие распространенности ССЗ и общие суммарные заболеваемости ССЗ для каждой подгруппы ТПР. Для дихотомических первичных и вторичных результатов, сравнивающих объединенные ТПР и подгруппы ТПР с контрольной группой, мы высчитали нескорректированные и скорректированные общие отношения шансов для данных из поперечных исследований, и как нескорректированные общие ОР так и скорректированные общие отношения рисков для данных из лонгитюдных исследований.
Воронкообразные диаграммы взаимозависимости размера выборки от размера эффекта были визуально изучены, для определения возможности ошибки случайной выборки в публикации использовались тест Эггера18 и коэффициент тау Кендалла19. Если была выявлена ошибка, запускалась процедура исключения и заполнения20, чтобы оценить изменились ли результаты после замещения потенциально пропущенного исследования.
Измерение неоднородности между исследованиями проводилось с помощью статистики хи-квардат и I-квадрат, при хи-квардрат p<0,05 и I-квадрат ≥50%, обозначающие значимую гетерогенность21. Для определения возможных модификаторов эффекта использовался метод мета-регрессии в Comprehensive Meta-Analysis V3 для нескорректированных результатов, где наблюдалась их значимая гетерогенность.
Так как показатели CCP в общей популяции варьируются по всему миру, то мы так же провели стратифицированный анализ  по географическим регионам  (Азия, Европа, Северная Америка, Океания), рассматривая первоначальные распространенность и заболеваемость ССЗ людей с ТПР, а также сравнили пациентов с контрольной группой общего населения их соответствующего региона (высчитывая как относительный риск, так и отношение шансов и ОР для четырех основных страт и сравнивая их между различными регионами во всех случая, когда имелось как минимум два исследования для каждого региона).
Текущее исследование и характеристики пациентов рассматривались в качестве возможных модификаторов и медиаторов эффекта в добавление к статусу ТПР: географический регион образца; длительность сбора данных; доля пациентов, принимающих антипсихотические препараты; а также различие между пациентом и контролем касательно возраста, индекса массы тела, доли мужчин и состоящих в браке, безработных, с доходом ниже прожиточного минимума, наименее урбанизированных и имеющих сопутствующие ожирение, алкогольную или наркотическую зависимости, диабет, артериальную гипертензию или гиперлипидемию.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты поиска
Из 18064 начальных совпадений при поиске в электронных базах данных 11878 недублированных совпадения были просмотрены и 11576 были исключены при изучении заголовка или резюме. В совокупности 302 полных текста были проанализированы, и 210 из них были исключены по конкретным соображениям. Среди 92 исследований, удовлетворяющих критерии включения, 27 имели поперечных дизайн22-48 и 65 были ретроспективными или проспективными продольными исследованиями49-113 (Рисунок 1).

Характеристики включенных статей

Мы включили 92 исследования с общим объемом выборки 3 211 768 пациентов (средний возраст 50 лет, 49% мужчин) с ТПР и 113 383 368 людей группы контроля (средний возраст 51 год, 49% мужчин), что в сумме составило 116 595 136 субъектов в исследованиях, где  размеры выборок пациентов и контролей не были описаны раздельно. В целом, 27 исследований (N=27 037 943) были поперечными и 65 исследований (N=89 557 193) были продольными. В сумме, 38 исследований включали пациентов с шизофренией (из которых 29 были продольными), 30 – пациентов с биполярным расстройством (21 продольное), 30 – пациентов с большим депрессивным расстройством (22 продольных) и 14 – с ТПР (8 продольных). Вместе взятые, шесть исследований включали только пациентов с ТПР (N=884 412), 16 исследований включали пациентов только с биполярным расстройством (N=71 832), 20 исследований включали только пациентов с большим депрессивным расстройством (N=111 360) и 29 исследований включали только пациентов с шизофренией (N=1 591 106), в то время как 19 исследований включали различные подгруппы ТПР, предоставляя данные по каждой из них отдельно (некоторые исследования включали более чем одну диагностическую группу, см. Таблицы 1 и 2 для подробной информации).

Мета-анализ: результаты поперечных исследований

Общая распространенность ССЗ у людей с ТПР была 9,9% (95% ДИ: 7,4-13,3; 38 исследований). Индивидуальные показатели были 8,4% для людей с биполярным расстройством (95% ДИ: 5,4-12,6; 12 исследований, N=66 911); 11,7% для людей с большим депрессивным расстройством (95% ДИ: 3,6-32,2; 7 исследований, N=83 965); 11,8% - для шизофрении (95% ДИ: 7,1-19,0; 13 исследований, N=191 982) и 11,8% для людей с ТПР (95% ДИ: 4,1-29,4; 6 исследований, N=17 286) (p<0,001 для сравнений диагностических подгрупп ТПР). 
Корректируя по медиане семь возможных вмешивающихся факторов, скорректированное общее отношение шансов ССЗ у людей с ТПР в сравнении с контрольной группой было 1,53 (95% ДИ: 1,21-1,66, p<0,001, 6 исследований). Для отдельных ССЗ, объединенных вместе, люди с ТПР имели повышенные риски ишемической болезни сердца (ОШ = 1,51, 95% ДИ: 1,47-1,55, p<0,001, 6 исследований) и цереброваскулярной болезни (ОШ = 1,42, 95% ДИ: 1,21-1,66, p<0,001, 5 исследований) с сильным статистическим трендом для застойной сердечной недостаточности (отношение шансов = 1,28 95% ДИ: 0,99-1,65, p=0,06, 4 исследования). Рассматривая каждую единицу ТПР и ССЗ отдельно, в скорректированном анализе отношения шансов не было статистически значимой связи между биполярным расстройством и ССЗ или их подтипами; большое депрессивное расстройство было статистически значимо связано с развитием ССЗ и ишемической болезни сердца; а шизофрения имела статистически значимую ассоциацию с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и застойной сердечной недостаточностью (Таблица 3). Для смешанных групп ТПР не имелось скорректированных отношений шансов.
Все статистически значимые результаты были значительно гетерогенны. После корректировки на систематическую ошибку статьи методом исключения и заполнения, все изначально значимые общие отношения шансов остались статистически значимыми, подтверждая связь ССЗ, ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни с ТПР, в то время как для застойной сердечной недостаточности отношение шансов стало предельно значимым (p=0,05).

Мета-анализ: продольные скорректированные результаты

Среди пациентов с ТПР 3,6% пациентов имели сердечно-сосудистое осложнение в течение медианы периода наблюдения, равной 8,4 года (разброс 1,8-30,0) (65 исследований). После корректировки на медиану шести возможных вмешивающихся факторов, люди с ТПР имели значительно повышенный риск ССЗ в продольных исследованиях (ОР = 1,78, 95% ДИ: 1,60-1,98) (31 исследование, N=671.384 пациентов к N=14.335.203 контролей) так же как и для отдельных ССЗ, включая ишемическую болезнь сердца (ОР =1,54, 95% ДИ: 1,30-1,82, 18 исследований, N=194.017 пациентов к N=13.530.858 контролям), цереброваскулярную болезнь (ОР = 1,64, 95% ДИ: 1,26-2,14, 11 исследований, N=188.841 пациентов к N=13.113.564 контролям), застойную сердечную недостаточность (ОР = 2,10, 95% ДИ: 1,64-2,70, 2 исследования, N=409 пациентов к N=41.678 контролей), болезнь периферических сосудов (только нескорректированный ОР=3,11, 95% ДИ: 2,46-3,91, 3 исследования) и смерти от ССЗ (ОР=1,85, 95% ДИ: 1,53-2,24, 16 исследований, N=353.407 пациентов к N=7.317.053 контролей).
 Согласно с скорректированными отношениями рисков, шизофрения в значительной степени ассоциировалась не только с ССЗ по результатам продольных исследований (ОР=1,95, 95% ДИ: 1,41-2,70, 14 исследований), но и с ишемической болезнью сердца (ОР =1,59, 95% ДИ: 1,08-2,35, 5 исследований), цереброваскулярной болезнью (ОР =1,57, 95% ДИ 1,09-2,25,5 исследований) и смертью от ССЗ (ОР = 2,45, 95% ДИ: 1,64-3,65, 9 исследований).
Опираясь на скорректированные отношения рисков, биполярное расстройство в продольных исследованиях имело значимую взаимосвязь с ССЗ (ОР = 1,57, 95% ДИ: 1,28-1,93, 10 исследований), вместе с тем определялась взаимосвязь со смертью от ССЗ (ОР = 1,65, 95% ДИ: 1,10-2,47, 3 исследования), наблюдался тренд в сторону значительной взаимосвязи с цереброваскулярной болезнью (ОР = 1,60, 95% ДИ: 0,99-2,57, 4 исследования), но никакой достоверной взаимосвязи с ишемической болезнью сердца (ОР = 1,16, 95% ДИ: 0,76-1,78, 4 исследования). Только одно исследование сообщало о значимой связи биполярного расстройства с застойной сердечной недостаточностью (ОР = 2,27, 95% ДИ: 1,49-3,45).
Согласно скорректированным отношениям риска, большое депрессивное расстройство в лонгитюдных исследованиях в значительной степени ассоциировано с ССЗ (ОР = 1,72, 95% ДИ: 1,48-2,00, 18 исследований), а также с ишемической болезнью сердца (ОР = 1,63, 95% ДИ: 1,33-2,00, 9 исследований), цереброваскулярной болезнью (ОР = 2,04, 95% ДИ: 1,05-3,96, 3 исследования), застойной сердечной недостаточностью (ОР = 2,02, 955 доверительный интервал: 1,48-2,75, 2 исследования) и со смертью от ССЗ (ОР =1,63. 95% ДИ: 1,25-2,13, 7 исследований).
Смешанные ТПР в продольных исследованиях, основываясь на скорректированных отношениях риска, имели значимую взаимосвязь с ССЗ (ОР = 3,24, 95% ДИ: 2,15-4,88, 3 исследования), а также со смертью от CCP (ОР= 2,75, 95% ДИ: 1,32-5,73, 3 исследования).
Все статистически значимые результаты были значительно разнородны, за исключением смешанных ТПР и ССЗ рисков вместе с результатами по застойной сердечной недостаточности. После процедуры исключения и заполнения все результаты остались без изменений, а тест Эггера не показал никаких данных за наличие систематической ошибки в статье, влияющей на результаты (смотри Таблицу 4 для дополнительных данных).

Оценка качества включенных исследований

Рейтинг качества каждого исследования представлен в Таблице 5. Все исследования в своем дизайне имели четкие диагностические критерии. Среди 27 одномоментных исследований все кроме 9 имели контрольную группу, 5 исследований имели подходящую контрольную выборку, 13 исследований скорректировали результаты для соответствующих ковариат, и все кроме 6 исследований описали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Среди 65 лонгитюдных исследований все имели контрольные группы, которые были подходящими во всех кроме 12 исследований, только 19 исследований скорректировали по ковариатам, 38 исследований описали факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, и все кроме 12  провели катамнестическое исследование в течение как минимум 5 лет.





Региональная распространенность, заболеваемость и лонгитюдный риск сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)
Общая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и уровень заболеваемости постоянно растет от Азии через Европу и Северную Америку до Океании (Азия: 5,4% и 2,6%; Европа: 9,7% и 3,4%; Северная Америка: 14,6% и 4,6%; Океания: 20,6% и 26,3%; p<0,0001 как для распространенности, так и для заболеваемости). Тем не менее, при сравнении рисков ССЗ у пациентов с тяжелыми психическими расстройствами (ТПР) в каждом регионе вместе с их контрольными группами соответственно не было статистически значимых различий по всем регионам, при чем и соотношение рисков, и скорректированное отношение рисков показывали сравнимое увеличение риска заболеваемости ССЗ в популяции людей с ТПР (ОР в диапазоне от 1,17 в Европе до 1,63 в Азии, p=0,08; и ОРк в диапазоне от 1,58 в Океании до 1,88 в Европе и Северной Америке, p=0,29) (Таблица 6). Было незначительное число исследований, чтобы произвести данный анализ для скорректированного отношения шансов (ОШ) для уровня распространенности по регионам или для скорректрованного ОШ, относящихся к специфическим подгруппам ССЗ.

Мета-регрессия

Из-за разнородной или неполной отчетности о возможных переменных во включенных исследованиях, весь мета-регрессионный анализ был основан на значительно сокращенном числе исследований. Следовательно, весь анализ был менее мощным в сравнении с анализом больших наборов данных об одномоментной распространенности и о долгосрочной заболеваемости. Тем не менее, заболеваемость ССЗ значительно возрастала у пациентов, использовавших антипсихотики (12 исследований; β=0,04, 95% ДИ: 0,01-0,08, p=0,008), у пациентов с более высоким исходным индексом массы тела в сравнении с контрольной группой (6 исследований; β=0,24, 95% ДИ: 0.06-0.42, p=0.008) и у пациентов с исходно более высокой по сравнению с контролем распространенностью ССЗ (7 исследований; β=0.07, 95% ДИ: 0.01-0.14, p=0.03). Распространенность ССЗ возрастала в более новых исследованиях (38 исследований; β=0.07, 95% ДИ: 0.02-0.12, p=0.007), хотя этого не происходило с заболеваемостью ССЗ (65 исследований; β=-0.02, 95% ДИ=-0.07 до 0.01, p=0.21).

Обсуждение

Насколько нам известно, это первый крупномасштабный мета-анализ, предоставляющий обширные количественные данные о распространенности и заболеваемости ССЗ у людей с ТПР, учитывая как суммарные данные, так и сравнение по диагностическим подгруппам ССЗ и ТПР. Наши результаты доказывают, что приблизительно 10% людей с ТПР и средним возрастом 50 лет имеют хотя бы одно коморбидное ССЗ. Более того, наш долгосрочный анализ задокументировал 3,6% уровень заболеваемости ССЗ в течении, в среднем, 8,4 лет наблюдения. Как оказалось, пациенты с ТПР имели на 53% выше риск наличия ССЗ, на 78% выше риск развития ССЗ и на 85% выше риск смерти от ССЗ в сравнении со скорректированной по регионам данными общей популяции.
Это исследование дает повсеместное эпидемиологическое представление об уровнях распространенности и заболеваемости ССЗ при ТПР, при самых низких абсолютных показателях распространенности и заболеваемости в Азии, повышенных в Европе и Северной Америке и достигающих самых высоких значений в Океании. Тем не менее, при анализе значительного числа доступных исследований, ни относительный риск, ни скорректированное отношение рисков не свидетельствовали о значительных различиях риска заболеваемости ССЗ по регионам, и это значит, что пациенты с ТПР по всему миру имеют повышенный риск, и мероприятия, снижающие риск ССЗ при ТПР, одинаково остро нужны во всех регионах мира. Более того, в то время как распространенность и заболеваемости каждого типа ССЗ среди людей с ТПР имеют минимальные различия, лица с большим депрессивным расстройством, биполярным расстройством и шизофренией - все имеют одинаково высокий риск смерти, ассоциированной с ССЗ, относительно популяционно-стратифицированных контрольных групп, что, в свою очередь, требует срочных действий.
Мы можем определить самые важные и действенные факторы повышенного риск ССЗ, включая употребление антипсихотиков, повышенный индекс массы тела и исходно повышенный уровень ССЗ. Основываясь на этих результатах необходимо, чтобы клиницисты: a) использовали антипсихотики, в частности при непсихотических состояниях, только когда альтернативные методы лечения с меньшим потенциальным риском ССЗ уже были испробованы и б) искали и контролировали возникающие и ранее присутствующие ССЗ наряду с их факторами риска, включая повышение веса и увеличенный индекс массы тела. Наши данные, в добавок к исследованиям, показывающим значительно высокую распространенность метаболического синдрома среди лиц с ССЗ относительно контроля114, говорят о том, что есть необходимость немедленно предотвращать и контролировать риск ССЗ в этой популяции.
Наши результаты, демонстрирующие более высокую распространенность ССЗ в популяции лиц с ТПР относительно контроля в более новых исследованиях, тревожат, так как они поддерживают накапливающиеся данные, свидетельствующие, что вторичная профилактика оказывается гораздо менее успешной среди популяции с ТПР, чем среди общей популяции, а это в свою очередь ведет к увеличению разрыва в смертности между ними в последние годы49,115,116. Наши изыскания подтверждают предыдущие доклады о том, что употребление антипсихотических препаратов связано с более высоким риском ССЗ13,117,118. Тем не менее, из-за ограничений в опубликованных данных, мы не смогли узнать различия в уровнях риска ССЗ для разных антипсихотических препартов13,117-120. Предыдущие исследования предполагали, что самый высокий кардио-метаболических риск связан с клозапином, оланзапином, в то время как самый низкий риск — с арипипразолом, зипрасидоном, лурасидоном, амисульпридом и высокопотентными типичными антипсихотиками13,117-122. Однако, в этом смысле, также важно отметить, что антипсихотические препараты могут снижать связанную с ССЗ смертность, что говорилось, например, в исследованиях из финских79 и шведских123 национальных баз данных, которые являются высоко репрезентативными. Эти данные подчеркивают то, что контроль симптомов и повышение функциональности приносят пользу и психическому, и соматическому здоровью, так как тяжелые психиатрические болезни негативно влияют на образ жизни, стремление искать медицинскую помощь и приверженность лечению. Итак, преимущества улучшения психического статуса антипсихотиками и другими психотропными препаратами должно быть полностью взвешено с их потенциальными кардио-метаболическими рисками, которые изменяются от препарата к препарату13,117.
Так как применение антипсихотических препаратов изменяет риск ССЗ, и так как антипсихиотики все чаще используются как препараты первой линии для гораздо более распространенных непсихотических состояний, включая биполярное аффективное расстройство124 и большое депрессивное расстройство с недостаточным ответом на терапию антидепрессантами125, число людей с повышенным риском ССЗ значительно увеличивается. Поэтому исследование механизмов, лежащих в основе увеличенного риска ССЗ после начала психофармакотерапии, очень актуально для развития более эффективного и прицельного превентивного и текущего лечения. Исследования также должны проверять, влияют ли на изменение риска ССЗ разные клинические подтипы депрессии (например, меланхолическая, психотическая, атипичная или неопределенная), биполярного расстройства (например, тип 1 или 2, циклотимия) и некоторых типов аффекта (маниакальный, депрессивный, смешанный или эутимический), или разные антипсихотики, антидепрессанты или нормотимики13.
Более того, лежащая в основе связи между ТПР и риском ССЗ патофизиология сложна и не до конца понятна, и, несомненно, требует дальнейшего изучения. Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что ТПР и ССЗ имеют общие патофизиологические особенности, включая гипоталамо-гипофизарно-адреналовую и митохондриальную дисфункции, активацию периферического иммунитета, нейровоспаление, окислительный и нитратный стресс, наряду с привычными генетическими связями и эпигенетическими взаимодействиями126. Несмотря на то, что это разные, но взаимодействующие механизмы, данные исследования востребованы. Помимо механистических расчетов, такие исследования также должны узнать основные и специфические эффекты улучшения физического здоровья на исходы ССЗ.
Будущие исследования также должны изучить оптимальный режим наблюдения для стратифицированных подгрупп пациентов, а также наиболее полезное время и эффективность применения первичных, вторичных и третичных профилактических мероприятий120,127. 
В этом отношении, исследования должны комплексно оценивать замедляющие и ускоряющие переменные риска ССЗ, включая тип и продолжительность специфического психотропного лечения, физическую активность (в том числе использование пассивного мониторирования с помощью специальных устройств или мобильных телефонов), диету, курение, индекс массы тела, анамнез ССЗ, чтобы определить подгруппы пациентов, которым могут понадобиться различные планы мероприятий и наблюдения. Долгосрочные катамнестические исследования нужны для того, чтобы задокументировать возникновение более незаметных соматических и психических симптомов, а также экономические результаты для здравоохранения, которые появляются в связи с ранним выявлением и контролем факторов риска ССЗ и манифестных состояний ССЗ среди лиц с ТПР.
В конце концов, поскольку люди с ТПР ведут нездоровый образ жизни и часто принимают психотропные препараты в течение продолжительных периодов, нужны долгосрочные катамнестические наблюдения, чтобы оценить, подходят ли современные прогностические модели, основанные на величине эффектов традиционных факторов риска ССЗ в общей популяции, или они должны быть скорректированы для популяций с ТПР93, в которых факторы риска ССЗ возникают в гораздо более раннем возрасте117,128.
Хотя данный мета-анализ является самым полным анализом риска ССЗ среди людей с ТПР на сегодняшний день, мы признаем несколько недостатков, которые, в основном, связаны с особенностями первоисточников. Во-первых, информация об образе жизни (например, физической активности) была описана недостаточно, что препятствовало мета-аналитической оценке этих важных факторов как сдерживающих или способствующих переменных. Лица с ТПР вовлечены в физическую активность меньше, чем в общей популяции, и имеют более высокие уровня сидячего образа жизни129, курят больше130, питаются пищей с большим количеством насыщенных жиров и очищенных сахаров, при этом мало употребляя фрукты и овощи131 – все это факторы относящиеся к риску ССЗ. Во-вторых, такие переменные, как клинические подтипы униполярной депрессии и биполярного расстройства, тяжесть негативных симптомов при шизофрении и сопутствующее или ранее имеющее место быть употребление специфических антипсихотиков, антидепрессантов и нормотимиков, не были представлены, или были представлены незначительно в большинстве доступных исследований. В-третьих, как ожидалось, во время объединения данных наблюдений132 выяснилось, что многие результаты были умеренно или высоко гетерогенны. Тем не менее, в соответствии с руководством MOOSE133, мы провели мета-регрессионный анализ и смогли объяснить некоторые случаи гетерогенности. В добавок, все наши выводы остались твердыми после проверки на наличие возможных отклонений с помощью анализа методом «trim and fill» («отрезать и заполнить»).
В заключение, в одномоментных исследованиях все ТПР вместе были значительно связаны с ССЗ, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и связанной с ССЗ смертью. В добавок, в лонгитюдных исследованиях каждая отдельная диагностическая группа ТПР была значительно связана с ССЗ и связанной с ССЗ смертью. Более того, шизофрения была связана с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной болезнью, тогда как биполярное аффективное расстройство было связано с застойной сердечной недостаточностью, а большое депрессивное расстройство – с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и застойной сердечной недостаточностью.
Важно, что наши данные подтверждают связь ССЗ с повышенным риском смертности среди людей ТПР, что, по большей части, объясняет более короткую продолжительность жизни у людей с ТПР сравнительно общей популяции2,4,5. Более того, мы показали географические различия по грубому риску распространенности и заболеваемости ССЗ в популяциях лиц с ТПР, и отсутствие значительных различий в риске ССЗ в каждом регионе относительно общей популяции конкретного своего региона. В конце концов, сам факт того, что прием антипсихотиков, повышенный индекс массы тела и имеющееся ССЗ значительно повышали риск заболеваемости ССЗ и смертности от них, подчеркивает необходимость срочного ограничения применения антипсихотиков до таких групп людей, которые действительно в них нуждаются, и, устанавливая антипсихотические препараты с самым низким риском в качестве препаратов первого выбора в алгоритмах лечения, регулярно проверяя всех пациентов с ТПР на наличие факторов риска ССЗ и состояний, которые с ними связаны, а также интенсивно устраняя любые идентифицированные нарушения.

Благодарности

B. Stubbs and F. Gaughran получают поддержку от National Institute for Health Research (NIHR) Collaboration for Leadership in Applied Health Research и Care South London at King’s College Hospital NHS Foundation Trust. F. Gaughran также финансируется National Institute for Health Research Collaboration for Leadership in Applied Health Research, и Care Funding scheme, и Stanley Medical Research Institute. Мнения, изложенные в этой публикации, являются авторскими и не обязательно отражают позицию финансирующих организаций. C.U. Correll, M. Solmi и N. Veronese совместно являются главными первыми авторами работы.