Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2017

Перевод: Рукавишников Г.В. (Санкт-Петербург), Шишорин Р.М. (Москва)
Редактура: Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)

Резюме
Более пятнадцати лет назад было отмечено, что частота неудачных результатов клинических исследований антидепрессантов высока. Подобные негативные результаты исследований, как предполагалось, были связаны с растущей выраженностью ответов на плацебо. При этом данный феномен, как и его влияние на результаты более недавних исследований, остается предметом значительных споров. Для изучения этого вопроса мы рассмотрели обзоры Управленияпо контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) по шестнадцати антидепрессантам (85 исследований, 115 ветвей исследований, 23,109 пациентов), одобренных с 1987 по 2013 год. Мы рассчитали выраженность ответов на плацебо и антидепрессанты, различия в их эффективности, а также выраженность эффекта и степень успешности и сравнили их в течение времени. Предварительный анализ оценивал потенциальные изменения в дизайне исследований и их проведении со временем. Как ожидалось, выраженность ответов на плацебо неуклонно возрастала в течение последних 30 лет, увеличившись с 2000 года на 6,4% (r=0,46, p<0,001). Вопреки ожиданиям, схожий рост отмечался и в выраженности ответов на антидепрессанты (6,0%, r=0,37, p<0,001). Таким образом, степени эффекта (0,30 против 0,29, p<0,42) и выраженность различий антидепрессант-плацебо (10,5% против 10,3%, p<0,37) оставались статистически сопоставимыми. Более того, частота ветвей исследований с положительным результатом возросла за последние 15 лет (с 47,8% до 63,8%), но эта разница частот не достигла статистической значимости.Особенности дизайна исследований, в прошломсвязанные с вероятно меньшей выраженность ответов на плацебо, не были реализованы и их взаимосвязь с ответами на плацебо не могла быть воспроизведена. В двух из 34 недавних исследований использовали расширенные техники интервью, но оба исследования были неуспешны. Результаты этого исследования дают основания предполагать, что взаимосвязь между ответами на плацебо и результатами исследований антидепрессантов в лучшем случае выражена слабо. Эти данные также указывают, что различия антидепрессант-плацебо примерно равны для всех последних шестнадцати антидепрессантов, одобренных FDA за последние тридцать лет.

Спустя пятнадцать лет после появления в середине 1980-х годов нескольких новых антидепрессантов, стало очевидно, что «успешность» клинических исследований антидепрессантов была низка. Менее 50% исследований показало статистическое преимущество антидепрессантов над плацебо1,2. В связи с открытиемWalsh и соавт.3 растущего ответа на плацебо было сделано предположение о том, что неудачи клинических исследований связаны именно с этим феноменом4.
Исследователи попытались определить, продолжается ли в настоящее время рост ответов на плацебо, наблюдавшийся Walsh и соавт.3. Результаты мета-аналитических обзоров клинических исследований антидепрессантов5,6, исследований психотропных средств в целом, так же как и данные о назначениях лекарств пациентам с депрессией8,сходились на том, что ответ на плацебо продолжал расти в течение последних 15 лет. Более того, Khin и соавт.9 провели внутренний обзор для Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), который, казалось, подтвердил, что величина ответов на плацебо продолжала расти. Несмотря на то, что эта группа исследователей имела доступ к конкретным данным, они не указали, какие исследования антидепрессантов были ими рассмотрены.
Другую точку зрения имеет работа, опубликованная Furukawa и соавт10. Авторы противоречат наблюдениюо увеличении ответов на плацебо в исследованиях, проведенных в более позднее время. Данными авторами проведен обзор 252 исследований депрессии с изучением терапевтического ответа на плацебо разными инструментами. Они подытоживают, что доля пациентов, отвечавших на плацебо (по определению – пациенты с 50% и более снижением депрессивной симптоматики), осталась прежней с 1991 года. При этом не было предложено никакого механизма для объяснения сдвига от растущего ответа на плацебо к стабильным показателям11. Авторы также не оценивают эффект данного феномена на результаты клинических исследований антидепрессантов.
Озабоченностьпо поводу влияния растущегоответа на плацебо на клинические исследования антидепрессантов породила ряд работ по поиску показателей, способных предсказать высокий уровень ответа на плацебо, основанных на ретроспективном анализе12,13. Несколько гипотез, таких как идея о том, что пациенты с более выраженной депрессиеймогут быть относительно невосприимчивы к плацебо, были предложены на основании ассоциативных наблюдений по этим анализам14,15. В то же время проспективный отбор в клинические исследования антидепрессантов пациентов с более тяжелой депрессией не привел ни к снижению выраженности ответа на плацебо, ни к усилению различий между эффектом антидепрессантов и плацебо16.
Исследование открыло другие возможные варианты снижения ответа на плацебо, например, гибкое дозирование исследуемых антидепрессантов17. Этот гибкий режим дозирования был предложен к использованию в клинических исследованиях антидепрессантов, но в настоящее время полностью не реализован. Более того, ретроспективный анализ более ранних исследований обнаружил, что ответ на плацебо был выше в более длительных исследованиях18 в сравнении с менее продолжительными. Однако этот феномен не исследовался проспективно.
Другая гипотеза заключалась в том, что выраженность ответа на плацебо и его вариабельность были связаны с низкой надежностью результатов оценки депрессивных больных клиницистами19-21. В связи с эти было рекомендовано проводить аудио- или видеозапись сессий с пациентами и оценивать их централизованными группами специально обученных рейтеров для повышения надежности результата. Данный подход к усовершенствованию техник интервью был введен в практику, однако его эффект на результаты недавних исследований антидепрессантов остается спорным22,23.
Исследования, направленные на выявление возможно смягчающих ответ на плацебофакторов в клинических исследованиях антидепрессантов, установили, что такие факторы являются ненадежными и комплексными,при этом их предсказательная способность варьируется в зависимости от различного контекста24. Это отсутствие продуктивности в выделении факторов, способных уменьшать ответ на плацебо, привело к формированию терапевтического нигилизма.
Фактически,вслед за результатами наблюденийболее надежной эффективности антидепрессанта в клинических испытаниях при включении в них пациентов с тяжелой депрессией и отсутствия надежных различий между эффектами антидепрессанта и плацебо,была высказана критика относительно общей терапевтической эффективности антидепрессантов и способности лечить менее глубокие депрессии25-28. В то же время другие исследователи не согласны с этой точкой зрения, утверждая, что соотношение ответов на антидепрессанты-плацебо в клинических исследованиях не отражает реальной терапевтической активности антидепрессантов в рутинной клинической практике29-32.
Тем не менее в процессе развития исследований стало очевидно, что ожидания об эффективности антидепрессантов изменились с ростом использования психотропных препаратов за последние 30 лет33. Например, в настоящее время установлено, что 1 из 6 взрослых в США принимал психиатрические препараты (в первую очередь антидепрессанты) в течение прошлого года34. Это потенциально указывает на высокие ожидания эффекта антидепрессантов.
Указанное наблюдение потенциального роста ожиданий от антидепрессантов усилило доверие к теории о том, что ответ на плацебо повысился в связи с завышенными ожиданиями клиницистов и пациентов. В частности, исследования, рассматривающие данную теорию35-37, показали, что с увеличением риска получить плацебо в клиническом исследовании антидепрессанта снижалась выраженность ответа на плацебо. Одна из трудностей,однако, заключается в том, что данная теория не была полностью проверена проспективно.
С учетом вероятности того, что выраженность ответа на плацебо продолжила расти в недавних исследованиях антидепрессантов и могла повлиять на их результаты, нами было проведено настоящее исследование. Мы изучили данные медицинских и статистических обзоров шестнадцати программ изучения антидепрессантов, одобренных FDA с 1987 по 2013 гг., и сравнили более ранние исследования с более поздними.
Мы решили провести данный анализ с использованием базы данных FDA по клиническим исследованиям38 по нескольким причинам. Во-первых, эти данные не подвержены публикационным/исследовательским/ аналитическим ошибкам, которые часто встречаются в опубликованной литературе39,40. Во-вторых, данные сверяются на подлинность при участии сотрудников FDA. В-третьих, обзоры, проведенные FDA, наиболее часто предоставляют информацию как о выраженности ответа наантидепрессант, так и о выраженности ответа на плацебо, и приводят четкое описание статистического анализа по оценке эффективности антидепрессанта. В последних, указанная база данных также очень обширна, включает десятки тысяч пациентов, что способствует большей достоверности выявленных взаимосвязей.
Мы предположили, что выраженность ответов на плацебо продолжила расти в недавних исследованиях антидепрессантов, и что подобный рост способствует снижению частоты успешных исследований. Мы также предположили, что рост ответа на плацебо будет соотноситься со снижением различий между антидепрессантами и плацебо и наблюдаемой выраженностью эффекта более актуальных клинических исследованиях антидепрессантов. Наконец, нами было изучено,были ли реализованы какие-либо особые виды дизайна исследования илирасширение техник интервью, предложенные для сдерживания ответа на плацебо, и если да, то с какими результатами.

МЕТОДЫ

Выбор исследований
С целью определения сохраняется ли в соответствии с наблюдениями Walsh и соавт.3  в клинических исследованиях антидепрессантов тенденция к росту ответа на плацебо мы формировали группы, основываясь на указанной временной точке. Мы связали каждое исследование антидепрессанта к году, когда препарат был одобрен и сгруппировали исследования в две группы: проведенные до 2000 г. и после 2000 г.
Мы включали в анализ только актуальные, параллельные, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования изучаемых антидепрессантов, одобренные после регистрации программы введения нового препарата (NDA) FDA. Исследования включались, если в них участвовали взрослые пациенты с основным диагнозом большого депрессивного расстройства. 
Данные из разделов, изучавших сравнение активности действия антидепрессантов (уже одобренных препаратов на момент исследования) исключались из анализа, т.к. задача данного исследования был описать новые антидепрессанты, проходившие одобрение, а не действие уже одобренных препаратов. 
Помимо этого мы исключали данные из ветвей исследований, рассматривающих действие доз антидепрессантов, не одобренных FDA, в соответствии с инструкцией к препарату. Таким образом, мы изучали только данные клинических исследований из ветвей, где дозировки соответствовали одобренным принципам использования исследуемого антидепрессанта. 
Мы исключали исследования депрессии, включавшие только гериатрических пациентов (>65 лет), детей (<18 лет) и стационарных пациентов. Также нами исключались исследования по профилактике рецидивов и поддерживающей терапии, т.к. невозможно выполнить сравнения исследований уникальных популяций или с изначальными различиями в дизайне эксперимента.

Исследования, включенные в анализ и исключенные из него

После обзора базы данных FDA на наличие NDA регистраций, одобренныхс 1987 по 2013, мы обнаружили 16 взрослых программ по депрессии для включения в анализ. Исследуемыми антидепрессантами были (с годом одобрения): флуоксетина гидрохлорид (1987), сертралина гидрохлорид (1991), пароксетина гидрохлорид (1992), венлафаксина гидрохлорид (1993), нефазодона гидрохлорид (1994), миртазапин (1996), бупропиона гидрохлорид SR (1996), венлафаксина гидрохлорид ER (1997), циталопрам (1998), эсциталопрама оксалат (2002), дулоксетина гидрохлорид (2002), дезвенлафаксинасуккцинат (2008), тразодона гидрохлорид ER (2010), вилазодона гидрохлорид (2011), левомилнаципрана гидрохлорид (2013) и вортиоксетинагидробромид (2013).
Эти программы в целом составили 125 исследований по изучению эффективности. После применения наших критериев исключения мы вывели 40 исследований: 6 было проведено у гериатрических пациентов, 22 были неконтролируемыми, 4 проводились стационарно, 4 имели дизайн по профилактике рецидивов и 4 использовали неодобренные FDA дозы. Таким образом, 85 зарегистрированных исследования были включены в анализ.
Эти 85 исследований имели 172 лечебные ветви: 33 из них сравнивали активность, а 24 использовалинеутвержденные FDA дозы исследуемых антидепрессантов. После исключения указанных 57 ветвейдля анализа остались 115 активных лечебных ветвей исследуемых антидепрессантов в одобренных дозах.

Анализ данных

Медицинские и статистические обзоры, проведенные FDA, содержат опубликованные результаты анализа эффективности вместе с исходными данными пролеченной группы и изменениями показателей с учетом первичной эффективности при наличии таковых. Мы столкнулись с альтернативными статистическими методами для работы с отсутствующими данными по выбывшим из отчета пациентам и анализу данных этой эффективности. Эти методы включали анализ наблюдаемых случаев, ковариационный анализ,перенос данных последнего наблюдения (ПДПН). Т.к. данные по ПДПН были доступны по всем исследованиям, мы решили использовать данные (показатели первичной эффективности, значения p,количество пациентов) из статистических расчетных таблиц по ПДПН.
Нами было решено рассчитывать процент снижения симптомов как меру выраженности ответа. Мы делили среднее изменение показателей, сообщенное в обзорах FDA, на средний базовый показатель и умножали результат на 100 для расчета процента уменьшения симптомов с учетом варьирования исходных показателей и различных измерительных шкал. Этот показатель рассчитывался отдельно для плацебо и групп, пролеченных антидепрессантами.
Мы рассчитывали среднее различие между антидепрессантом и плацебо, вычитая из процентного снижения симптоматики на фоне терапии антидепрессантом процентное снижение симптомов при приеме плацебо для каждой ветви исследования. В тех случаях, когда плацебо вело к более выраженному снижению процента симптомов, чем антидепрессант, этот показатель был отрицательным.
Успешность ветви терапии определялась как и в обзорах FDA – при значении p менее 0,05 для конечного анализа показателя первичной эффективности.
Мы рассчитывали размер эффекта для индивидуальных сравнений ветвей лечения с использованием g формулы Hedges’а. Эта процедура использовалась в предыдущих клинических анализах антидепрессантов39,41. Как отмечено в статье Turner и соавт.39, формула для расчета gHedges’а требует исходные показатели, их изменения и доверительные интервалы, а также число пациентов для генерации t показателей. Пакет данных NDA ненадежно представляет указанные данные в полном объеме, в связи с этим мы следовали статистическому, обходному методу, указанному в приложении к статье Turner’а42, с использованием функции инверсного t показателя в MicrosoftExcel. Точные значения p и степени свободы были включены в функцию для расчета значения t, которое может быть преобразовано в gHedges’а с использованием специального уравнения. Эффект величины gHedges’а зависит от количества пациентов и подвержен ошибкам размера выборки. Мы использовали соответствующую коррекцию для снижения этого риска.
Скорректированные показатели gHedges’а были рассчитаны для каждой ветви исследования. Мы изучали выраженность эффекта для ветвей исследований, а не для всего исследования в целом, т.к. FDA рассматривает эффективность каждой ветви отдельно и использует индивидуальные сравнения в поддержку сообщений об эффективности. В виду того, что процесс одобрения FDA рассматривает сравнения по-отдельности, мы хотели отдельно изучить выраженность эффективности в каждой ветви терапии как для сохранения вариабельности выявления сигнала среди различных дозировок, так и для воспроизведения работы с данными процесса одобрения FDA. Для создания средней выраженности эффективности для двух групп («до 2000» и «после 2000»), мы взвешивали скорректированную эффективность по степеням свободы для дальнейшей оценки ошибки в размерах выборок.
Все статистические расчеты были выполнены с помощью пакета IBMStatisticalPackageforSocialSciences (SPSS). T-критерий для независимых выборок был использован для сравнения средних из более ранних исследований антидепрессантов с более поздними, чтобы определить:отмечались ли значимые изменения распределения показателей от исходных данных. Корреляции между годом одобрения нового препарата и процентом снижения симптомов и между годом одобрения нового препарата и средним эффектом программы рассчитывались с помощью коэффициента Пирсона.
Мы рассчитывали частоту характеристик дизайна исследования включая продолжительность (≥8 недель и <8 недель), количество ветвей исследования (2 ветви или ≥3 ветви) и режим дозирования (фиксированныйили гибкий). Мы считали процент исследований, используя подход категориального дизайна или хи-квадрат в анализе пропорций для изучения свидетельств системной реализации.
Статистический анализ результатов исследования с использованием расширенных техник интервьюирования был невозможен, т.к. только два (вортиоксетин 317 и левомилнаципран MD-02) последних исследования из 34 включенных в анализ использовали данные методики.

РЕЗУЛЬТАТЫ

В таблицах 1 и 2 указаны основные характеристики программ/исследований. До 2000 г. было 9 заявок на одобрение новых антидепрессантов, включавших в себя 51 клиническое исследование и 67 активных лечебных ветвей исследований, внесенные в таблицы эффективности, которые соответствовали нашим критериям включения/исключения. Семь программ, одобренных после 2000 г., включали 34 исследования и 48 активных лечебных ветвей исследований для анализа. Четыре (6,0%) из лечебных ветвей в исследованиях до 2000 г. и тринадцать (27,1%) из лечебных ветвей в исследованиях после 2000 г. не имели исходных данных или данных оценки изменений.






Из-за недостаточного количества данных, мы вычислили величину ответа на плацебо, основываясь на 76 из 85 ветвей исследования с использованием плацебо (89,4%), величину ответа на терапию антидепрессантами, основываясь на 98 из 115 лечебных ветвей (85,2%), разницу между антидепрессантами и плацебо на основании 98 из 115 групп сравнения антидепрессантов и плацебо (85,2%) и величину эффекта на основании 114 из 115 лечебных ветвей (99,1%).
До 2000 г. плацебо уменьшало симптомы в среднем на 29,8% (±12,6) в сравнении с 36,2% (±6,6) в программах после 2000 г., что говорит о статистически значимом увеличении ответа на плацебо на 6,4% (t=-2,9, df=74, p=0,005). Это указывает на  изменение на 21,5% за 15 лет (Таблица 3).
Относительное уменьшение выраженности симптомов как мера величины ответа на лечение возросла на почти идентичные 6,0% в ветвях исследований с лечением антидепрессантами: с 40,6% (±13,7) в исследованиях до 2000 г. до 46,6% (±7,0) в исследованиях после 2000 г. (t=-2,9, df=96, p=0,005). Это указывает на изменение на 14,8% за 15 лет (Таблица 3).
Рисунок 1 демонстрирует значения ответов на антидепрессанты и плацебо в зависимости от времени. Темпы роста ответов были приблизительно одинаковыми при лечении плацебо и антидепрессантами, и в обоих случаях имели статистически значимые положительные корреляции (плацебо: r=0,46, p<0,001; антидепрессанты: r=0,37, p<0,001) между временем и относительным уменьшением выраженности симптомов. 
Различия между эффектами антидепрессантов и плацебо оставались равными на протяжении многих лет в результатесоразмерногороста величиныответа в обоих 
Лечебные ветви клинических исследований антидепрессантов, проведенных до 2000 г., были эффективными в 47,8% случаев (32 из 67 ветвей) в сравнении с показателем эффективности в 63,8% (30 из 47) лечебных ветвей клинических исследований после 2000 г. Анализ соотношений хи-квардрат определил, что данная разница не является статистически значимой (p=0,09).
Выраженность эффекта, основанная на количестве пациентов и значенияхриз дифференцированных лечебныхветвей с использованием метода ПДПН, не показала значимых изменений за 31 год программы исследования антидепрессантов. Средневзвешенная величина эффекта среди ветвей исследований, проведенных до 2000 г., была 0,30 (±0,24), в то время как для исследований после 2000 г. она была 0,29 (±0,12) (p=0,42).
На Рисунке 2 показан данный тренд стабильности величины эффектов в течение исследуемого периода, упрощенный усреднением величин эффектов в исследованиях для получения общих значений для каждой программы исследования антидепрессантов. Величины эффекта программ не были связаны ни с одним видом изменений во времени (p=0,85). 
Предложения по дизайну исследования12, включающие расширенные методы интервью19-21, выдвинутые исследователями, основываясь на ретроспективном анализе ответа на плацебо, не были внедрены в последние клинические испытания. В частности, рассмотренные тенденции были противоположны ранее предложенным изменениям дизайна исследования: исследования были более продолжительными, имели большее число лечебных ветвей и реже использовали гибкие схемы приема препаратов – все элементы, ранее описанные в связи с более высоким ответом на плацебо. Связь между характеристиками дизайна исследований и их результатами после 2000 г. не наблюдалась (характеристики дизайна исследований представлены в Таблице 2).
Что касается расширенных методов интервьюирования19-21, 2 из 34 последних клинических исследований антидепрессантов, предоставленные на рассмотрение FDA, использовали эти методы. Ни одно из них (исследование 317 по вортиокситину43 и исследование MD-02 по левомилнацепрану44) не было успешным.

Обсуждение результатов

Учитывая текущее состояние неопределенности в изучении вопроса ответа на плацебо в клинических исследованиях антидепрессантов и важность этого феномена, данное исследование было направлено на оценку того, продолжает ли расти ответ на  плацебо, измеряемый посредством уменьшения симптомов депрессии, в течениепоследних 15 лет по сравнению с предыдущими 15 годами. Исследование также попыталось определить, связано ли уменьшение эффективности и величины различий антидепрессантов и плацебо с ростом редукции симптомов посредством приема плацебо.
Исследование показало, что рост ответа на плацебо, отмеченный в 2001 г. Walsh и соавт.3, продолжился. Показатель уменьшения симптомов депрессии при приеме плацебо неуклонно вырос с 29,8% до 36,2% (p=0,005). Эти результаты совпадают с данными Khin и соавт.9 и других исследователей5-8, утверждающих, что редукция симптомов при приеме плацебо имела тенденцию к увеличению и в более поздних клинических испытаниях антидепрессантов.
Увеличение ответа на плацебо, наблюдавшееся в последних клинических испытаниях антидепрессантов, отличается от результатов недавнего исследования Furukawa и соавт.10, сообщающего о стабильности показателя положительного ответа на плацебо после 1991 года. Мы связываем эти расхождения с разными дизайнами исследований. Исследование Furukawa и соавт. включало данные из открытых источников, которые, как было показано, содержат систематические ошибки выборки39,40 и, зачастую, используют различные методы статистического анализа, по сравнению с исследованиями, проводимыми рецензентами FDA. Следовательно, использование открытых источников может привести к включению в исследование разных наборов данных. Кроме того, наше исследование для оценки положительного ответа на плацебо использовало относительное снижение симптомов депрессии, и этот показатель, являясь непрерывным, позволяет проанализировать более тонкие изменения, чем бинарные показатели, такие как количество пациентов, достигших порога терапевтического ответа, которые использовались Furukawa и соавт.10 и многими другими исследователями.
Вопреки ожиданиям, учитывая наш вывод о продолжавшемся росте положительного ответа на плацебо за время наблюдения, эффективность клинических испытаний за прошедшие 15 лет выросла (с 47,8% до 63,8%, p=0,09). Это произошло, так как положительный ответ на антидепрессанты тоже в значительной мере увеличился (с 40,6% до 46,6%, p=0,005).
По сути, как величина ответа на плацебо, так и величина ответа на антидепрессанты неуклонно возрастали в рассмотренных 16 новых программах по изучению антидепрессантов за последние 30 лет. Показатель эффективности испытаний антидепрессантов оставался примерно на том же уровне, показывая умеренный рост в последние годы. Это подтверждено следующей находкой: выраженность эффекта лечебных ветвей исследований осталась примерно прежней, с распределением около 0,30, а разница между антидепрессантами и плацебо продолжает быть 10% в пользу антидепрессантов, независимо от ответа на плацебо. Другими словами, новые антидепрессанты представляются такими же эффективными, как и предыдущие.
Возможные меры, которые были предложены для ослабления ответа на плацебо, такие как изменение дизайна исследования (использование гибких схем дозирования, меньшая продолжительность испытаний и меньшее количество лечебных ветвей исследования12), как оказалось, не были систематически внедрены в практику или не имели эффекта на результаты последних клинических испытаний. Наше исследование так же предполагает, что эти факторы дизайна и проведения исследования могут не быть причинно связаны с величиной ответа на плацебо (см. Таблицу 2), так что, основываясь на теории и наблюдении в ретроспективном анализе, проспективное внедрение этих предложений может не иметь ожидаемого эффекта. В частности, два клинических испытания, которые планово использовали расширенные методы интервью, не показали превосходства над плацебо в ходе программ одобрения новых лекарственных средств – вортиоксетина и левомилнацепрана.
В этом контексте важно отметить, что текущие результаты не подтверждают ранние исследования в отношении влияния положительного ответа на плацебо на результаты испытаний, в результате которых было установлено, что величина ответа на плацебо обратно коррелирует с частотой позитивных исходов в исследованиях, проведенных с 1987 по 1999 гг.4. Данная зависимость сохраняет силу в отношении ранних исследований, но не подтверждается для более поздних исследований после 2000 г.
Что показывает данное исследование, так это то, что, не смотря на растущий ответ пациентов на плацебо, антидепрессанты, по-видимому, сохраняют свое преимущество в 10% (величина эффекта 0,30, средняя), предполагая, что действия по снижению ответа на плацебо могут быть не столь важным компонентом успеха и результатов анализа эффективности клинических испытаний антидепрессантов.
Возможные механизмы, объясняющие рост ответа на плацебо и взаимосвязь с результатами испытаний, в этом исследовании были не достаточно изучены. Однако мы отметили, что был существенный рост в размерах выборки как в лечебных ветвях с использованием плацебо, так и с использованием антидепрессантов в последние годы. Как описали Liu и соавт.44, увеличенный размер выборки был связан с результатами клинических испытаний по лечению артериальной гипертензии, и соответствующий механизм требует дальнейших исследований.
Недостатком нашего исследования является то, что оно было наблюдательным ретроспективным анализом, а не проспективным. Более важно, что медицинские и статистические отчеты FDA не включают в себя данные на уровне отдельных субъектов. Суммирование данных в обзорах FDA по новым экспериментальным антидепрессантам не позволяют провести более детальный анализ. Однако фармацевтические компании или FDA могут провести подобный анализ для обеспечения лучшего понимания взаимоотношений между ответом пациентов на плацебо и результатом клинических испытаний антидепрессантов.
В заключении, результаты этого исследования показывают, что взаимосвязь между величиной ответа на плацебо и эффективностью клинических испытаний антидепрессантов в лучшем случае слабая. Эти данные показывают, что различия между антидепрессантами и плацебо остаются одинаковыми для всех 16 антидепрессантов, одобренных FDA за последние 30 лет. Этот вывод имеет практическое применение для руководства будущих клинических испытаний и обосновывает поисковый анализ других потенциальных факторов, которые могут влиять на результаты испытаний антидепрессантов.