Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2018

Шестьдесят лет назад хлорпромазин впервые был применен для лечения шизофрении, и теперь стоит вспомнить, с чего все началось. В 50-е годы прошлого века еще не было известно, что дофамин является нейротрансмиттером, как работают антипсихотики, на какие симптомы они воздействуют и воздействуют ли вообще1. Сейчас мы знаем, что дофамин – нейротрансмиттер, что все антипсихотики блокируют дофаминовые рецепторы, и, как указали Correll и соавт. в своем замечательном обзоре, результаты обширных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований безоговорочно доказывают, что они эффективны как для лечения острых психотических эпизодов, так и для профилактики психотических эпизодов на короткие и средние сроки.
Недавно проведенный метаанализ, объединяющий данные проводимых в течение 60 лет плацебо-контролируемых исследований, показал, что стандартизированное различие средних значений (standardized mean difference – SMD) между антипсихотиками и плацебо составляет 0,38 с более значительным эффектом в отношении позитивных симптомов (SMD = 0,45), чем в отношении негативных симптомов (SMD = 0,35), качества жизни (SMD = 0,35) или депрессии (SMD = 0,27)3. Данный эффект от лечения в числовом выражении сопоставим или даже более выражен, чем эффект от препаратов, используемых при соматических болезнях, включая применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) с целью снижения частоты сердечно-сосудистых событий и смертности по причине гипертензии (SMD = 0,16), а также применение статинов с целью снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта (SMD = 0,15)4. Очевидно, что мы прошли большой путь с 50-х годов ХХ в., но, несмотря на то что мы получили много надежных данных по применению антипсихотиков, в наших знаниях все еще хватает фундаментальных пробелов.
Один из наиболее явных таких пробелов состоит в том, что мы все еще не можем окончательно сказать, какова должна быть оптимальная продолжительность применения антипсихотиков после того, как пациент вышел из острого психотического эпизода. 
В настоящее время многие пациенты получают антипсихотическое лечение на долговременной основе, а то и в течение всей жизни, с целью уменьшения частоты и снижения тяжести рецидивов, значительно ухудшающих качество жизни пациентов.
В том случае, если у пациентов не наблюдается симптомов болезни, но возникают такие побочные эффекты, как прибавка массы тела, способствующая снижению продолжительности жизни и ее качества, соотношение «риск – польза от предотвращения риска» должно быть тщательно сбалансировано. Тем не менее Correll и соавт. подчеркивают, что данные небольшого количества двойных слепых рандомизированных контролируемых исследований свидетельствуют в пользу применения профилактического лечения в течение двух-трех лет. В то же время результаты некоторых натуралистических исследований доказывают необходимость продолжения лечения по истечении вышеуказанных сроков. Внутренние ограничения дизайнов таких исследований приводят к тому, что вопрос остается неразрешенным, а рекомендации – неокончательными.
Нам понадобятся более длительные и более масштабные рандомизированные контролируемые исследования. Это будет нелегко, но в других областях медицины уже справились с подобной проблемой. К примеру, что касается упоминавшихся выше ингибиторов АПФ и статинов, существует несколько рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, насчитывающих несколько тысяч пациентов. Эти исследования примерно на два порядка больше по числу включенных пациентов и в пять-десять раз продолжительнее, чем типичные долгосрочные рандомизированные контролируемые исследования при шизофрении. Больший размер выборок обеспечивает возможность более долгосрочного последующего наблюдения, учета изменений в лечении и исключения из исследований. Вероятно, нам понадобятся новые методы для работы, в частности международные академические консорциумы и партнерство с фармацевтическими производителями и правительством для увеличения масштабов исследований.
Correll и соавт. также подчеркивают гетерогенность собственно шизофрении, которая становится особенно очевидна при исследовании нейробиологических механизмов, клинических проявлений, течения болезни и ответа на терапию5.
Резистентность к лечению, возможно, является наиболее клинически значимым проявлением гетерогенности болезни среди пациентов с шизофренией и остается предметом споров, касающихся ее патофизиологических механизмов, диагностики и клинической тактики. Предполагается, что с резистентностью сталкивается около трети пациентов, а приблизительно 15% пациентов демонстрируют резистентность непосредственно с самого дебюта болезни7. Более того, у нас нет способа выявить индивидов, которые дадут благоприятный ответ на терапию.
Таким образом, большое количество пациентов в настоящее время получают антипсихотики, несмотря на то что ответ на терапию антагонистами дофамина маловероятен. Возможно, решением данной проблемы станет выявление биомаркеров, которое позволило бы стратифицировать болезнь, к примеру, по принципу наибольшей вероятности ответа на терапию антагонистами дофамина, а в будущем – и на терапию новыми средствами, не являющимися блокаторами дофамина.
Как показывают и данные исследований, и клинический опыт, применяемая в настоящее время антипсихотическая терапия более эффективна в отношении позитивных симптомов, в то время как воздействие на негативные и когнитивные симптомы остается проблематичным. Когнитивные симптомы в наибольшей степени обусловлены плохими функциональными исходами при шизофрении8, но применяемые в настоящее время средства не воздействуют на них. На самом деле существуют основания предположить, что блокаторы дофамина сами по себе могут вызывать негативные и когнитивные симптомы у пациентов с шизофренией9. Некоторые пациенты могут находить применение антипсихотиков попросту неприятным, поскольку оно приводит к возникновению побочных эффектов. Это подчеркивает необходимость решения еще одной проблемы – необходимости разработки лекарственных средств, которые представляют собой нечто большее, чем антипсихотик, и не вызывают дискомфорта у пациентов при длительном их применении, если оно необходимо.
Последняя проблема – то, что применяемые в настоящее время антипсихотики не являются болезнь-модифицирующими. Предполагается, что симптомы шизофрении – это результат пресинаптической стриарной дофаминовой дисфункции10, хотя применяемые в настоящее время антипсихотики являются пост-синаптическими по механизму действия. Таким образом, они блокируют последствия пресинаптической дофаминовой дисфункции, но не влияют на собственно дофаминовую дисфункцию, лежащую в основе болезни, которая сохраняется даже после долговременного лечения. Это служит возможным нейробиологическим объяснением того, что рецидив происходит на фоне прекращения антипсихотического лечения.
Сосредоточившись на вышеописанной аномалии или на факторах, способствующих ее возникновению, можно было бы разработать средства с лучшей переносимостью и большей эффективностью при долгосрочном применении. В широком смысле, глутаматергическая и ГАМКергическая системы оказывают возбуждающее и тормозящее действие, в том числе и на дофаминовую систему. Генетические исследования вариантов количества копий среди пациентов с шизофренией указывают на то, что аномалии в обеих нейротрансмиттерных системах могут критически сказываться на дофаминовой регуляции11. Подобные открытия говорят о том, что воздействие на глутаматергическую и ГАМКергическую регуляцию подкорковой дофаминовой функции может модифицировать патофизиологические механизмы и даже являться болезнь-модифицирующим. Взаимодействие между психосоциальными факторами и биологическими изменениями подчеркивает потенциал психологического болезнь-модифицирующего лечения12.
Очевидно, что с 50-х годов прошлого века мы прошли большой путь в плане понимания патофизиологии шизофрении и ее лечения, но это порождает новые проблемы и вопросы. Вероятнее всего, антипсихотики еще долго будут ключевой частью терапевтического арсенала, поэтому нам следует решать поставленные вопросы.

Перевод: Чибикова Е.Ю. (Самара)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)
(World Psychiatry 2018;17(2):170-171)

DOI:10.1002/wps.20522