Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2018

Перевод: Тверская Е.И. (Москва)
Редактура: к.м.н. Бойко А.С. (Томск)

Предотвращение развития психозов у пациентов с высоким клиническим риском может стать перспективным направлением для превентивного улучшения состояния при наиболее тяжелом психическом расстройстве.
Тем не менее до сих пор остается неизвестным, какие преимущества имеет каждая из профилактических интервенций в соотношении с другими имеющимися в настоящее время вариантами лечения. Целью данного исследования была количественная оценка согласованности и величины эффектов конкретных профилактических интервенций при психозах и сравнение различных методов лечения при помощи метаанализа. Были исследованы базы данных PsycINFO и Web of Science, Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований и неопубликованная/серая литература (до 18 июля 2017 г. включительно) для отбора рандомизированных контролируемых исследований, проведенных у лиц с высоким клиническим риском развития психоза, сравнения различных типов интервенции и отчетности по переходу к психозу. Два рецензента независимо извлекли данные. Данные были синтезированы с использованием сетевого метаанализа. Первичным исходом считался переход к психозу в разные моменты времени, вторичным исходом – приемлемость лечения (учитывалось исключение по какой-либо причине). Размер эффекта представлен показателем отношения шансов и 95% доверительным интервалом. Шестнадцать исследований (2035 пациентов, 57% мужчин, средний возраст 20,1 года) свидетельствовали о риске развития психоза. Сравнивались следующие методы лечения: интервенции, основанные на потребностях (needs-based interventions – NBI); омега-3+NBI; зипразидон+NBI; олазапин+NBI; арипипразол+NBI; интегральные психологические интервенции; семейная терапия+NBl; D-серин+NBI; когнитивная поведенческая терапия, протокол French и Morrison (CBT-F)+NBI; CBT-F+рисперидон+NBI; и протокол van der Gaag для когнитивной поведенческой терапии (CBT-V) + CBT-F+NBI. Сетевой метаанализ не показал подтверждений значимой эффективности какого-либо метода интервенции по сравнению с другими в течение 6 и 12 месяцев (недостающие данные были доступны через 12 месяцев). Также не было доказательств различий в приемлемости лечения в любой момент времени. Тесты на несоответствие были статистически незначимыми, а анализ чувствительности, контролирующий различную кластеризацию мер вмешательств и отклонений, не оказал существенного влияния на интерпретацию результатов. Таким образом, это исследование показывает: до настоящего времени нет никаких доказательств того, что какое-либо конкретное вмешательство особенно эффективно в предотвращении психоза. Необходимы дальнейшие экспериментальные исследования.

Ключевые слова: психоз, риск, профилактика, терапия, основанная на потребностях, когнитивно-поведенческая терапия, антипсихотики, омега-3, комплексные психологические мероприятия, семейная терапия, сетевой метаанализ, рекомендации.

(World Psychiatry 2018;17(2):196-209)

Лица с высоким клиническим риском развития психоза (clinical high risk for psychosis – CHR-P)1 имеют ослабленные психотические симптомы, нарушения социального, эмоционального и когнитивного функционирования2, а также поведение, направленное на поиск помощи3. Они имеют примерно 20% риск развития психоза (но не любого другого непсихотического расстройства4,5) в течение двух лет6.
Первичная показанная профилактика у лиц с CHR-P обладает уникальным потенциалом для изменения течения расстройства7 и улучшения клинических исходов8. Текущие международные руководства – такие как руководства Национального института здравоохранения и  совершенствования лечения (National Institute for Health and Care Excellence – NICE) и Европейской психиатрической ассоциации (European Psychiatric Association – EPA) – рекомендуют, чтобы людям с CHR-P в первую очередь предлагали когнитивно-поведенческую терапию (cognitive behavioural therapy – CBT) с привлечением семьи или без него9, 10. Несмотря на то что рекомендациями NICE профилактическое лечение антипсихотиками в целом запрещено9, EPA допускает его использование в случае тяжелой и прогрессирующей симптоматики10.
Аргументы в пользу этих частично противоречивых рекомендаций относительно неясны11, хотя к настоящему моменту опубликовано несколько парных метаанализов10,12–18. Например, авторы предыдущих метаанализов пришли к выводу, что не могут быть даны достоверные рекомендации в отношении конкретных вмешательств, поскольку исследования были слишком гетерогенными12, с сопоставимой эффективностью при разных методах лечения16 или вообще без эффектов17. В последнем метаанализе сделан вывод о том, что и CBT, и назначение антипсихотических препаратов являются эффективными методами13. 
В других метаанализах встречаются ошибки19 или методологические ограничения, такие как использование общих размеров эффекта, рассчитанных на гетерогенных интервенциях сомнительной клинической интерпретируемости10,12,18, включение пациентов, не оцениваемых стандартными CBT-инструментами (например, с шизотипическими расстройствами20)12,13,15,18, включение нерандомизированных и неконтролируемых испытаний10, объединение разных временных промежутков21 в одной группе (например, 
6 и 12 месяцев18), или отсутствие разделения на группы во всех случаях13, или слабые метааналитические подходы13. Метаанализы приобрели большое влияние на клиническую практику и рекомендации22, поэтому метаанализы ненадлежащего качества следует признать особенно вредными.
Другая проблема заключается в том, что задействованные исследования включали в себя целый ряд специфичных мероприятий12, которые были непоследовательно сгруппированы в рамках попарных сопоставлений. Например, CBT является обобщающим термином для множества гетерогенных стратегий23, но различные протоколы CBT были объединены вместе, и конкретная эффективность каждого определяющего элемента или конкретного протокола остается неясной24.
Цель этого сетевого метаанализа (network meta-analysis – NMA) состояла в обобщении имеющихся данных о специфической эффективности различных профилактических методик у пациентов с CHR-P. NMA предлагает дополнительные преимущества по сравнению со стандартным попарным анализом, заключающимся в том, что сравнительная эффективность специфичных методик может быть оценена и ранжирована, даже если два метода лечения никогда не сравнивались непосредственно друг с другом25. Кроме того, поскольку NMA может улучшить точность оценок за счет интеграции как прямых, так и косвенных оценок лечебного эффекта26, Всемирной организацией здравоохранения рекомендуется применять его вместо попарного метаанализа в качестве основы для клинических рекомендаций27. Поэтому NMA следует рассматривать как наилучший доказательный способ в рекомендациях по лечению CHR-P28.

МЕТОДЫ

Протокол для этого исследования был зарегистрирован на PROSPERO (CRD42017069550). Исследование проводилось в соответствии с заявлением PRISMA29.

Методики

Все рандомизированные контролируемые исследования фармакологических и/или нефармакологических интервенций для пациентов с CHR-P были включены в метаанализ. В первую очередь интерес представляли следующие немедикаментозные вмешательства: CBT (различные протоколы), психообразование, семейная терапия, вспомогательное консультирование, интервенции на основе потребностей (needs-based interventions – NBI) и интегральная психологическая терапия. Нас также интересовали следующие фармакологические вмешательства: антипсихотические препараты (оланзапин, рисперидон, ципразидон, арипипразол) и новые/экспериментальные фармакотерапии (омега-3 жирные кислоты и D-серин). Как указано в протоколе, были также рассмотрены дополнительные мероприятия, выявленные в ходе литературного поиска (например, глицин и когнитивная реабилитация).
Определение точных типов интервенций имеет важное значение для снижения гетерогенности и получения достоверных информативных результатов прямого клинического значения. Таким образом, сначала мы рассматривали каждое испытание отдельно и тщательно определяли компоненты лечения, которые характеризовали каждое конкретное вмешательство, как описано ниже.

Интервенции, основанные на потребностях (needs-based interventions – NBI)
Поскольку пациенты с CHR-P, набранные в клинических испытаниях, – это подростки и молодые люди, обратившиеся за помощью в клинические службы, рандомизация их без лечения не считается разумным или этичным вариантом30. Определение «лечения в обычном режиме» в этих случаях является сложной задачей, поскольку лечение не стандартизировано и в значительной степени зависит от возможностей местных служб и наличия специфических ресурсов или компетенций. 
Поэтому мы использовали наиболее устоявшееся и оригинальное определение NBI, используемое основателями парадигмы CHR-P, которая фокусируется на уже проявившихся симптомах и проблемах31. В соответствии с этим определением32, NBI может включать в себя любой из следующих компонентов: a) поддерживающая психотерапия, фокусирующаяся в основном на таких проблемах, как социальные взаимоотношения, профессиональные или семейные трудности; b) кейс-менеджмент, оказание психосоциальной помощи с проживанием, образованием или трудовой занятостью; c) краткосрочное семейное психообразование и поддержка; d) медикаменты, за исключением антипсихотиков; и e) клинический мониторинг и управление кризисом31,33.

Когнитивная поведенческая терапия, протокол French и Morrison (cognitive behavioural therapy, French & Morrison protocol – CBT-F)
Протокол CBT-F34 основан на принципах, разработанных Beck35. Это проблемно-ориентированная, краткосрочная терапия с возможностью выбора стратегии, основанном на приоритетной задаче пациента. Ключевыми компонентами являются привлечение к работе, совместная постановка целей, нормализация опыта, пересмотр оценок и базовых убеждений, поведенческие эксперименты34,36.

Когнитивная поведенческая терапия, протокол van der Gaag (cognitive behavioural therapy, van der Gaag protocol – CBT-V)
Протокол, разработанный van der Gaag и соавт.37, включает в себя протокол French и Morrison34 и два дополнительных компонента. Они содержат необходимые знания о сверхчувствительности системы допамина и тренировочные/поведенческие эксперименты по когнитивным отклонениям, которые могут способствовать паранойе38. Дальнейшие поведенческие цели включают поддержание школьной и рабочей посещаемости, укрепление социальных отношений и сокращение использования каннабиса37.

Интегральная психологическая терапия, протокол Bechdolf (integrated psychological interventions – IPI)
В протоколе, разработанном Bechdolf и соавт.39, содержится ряд компонентов, в том числе индивидуальные CBT-F34, обучение в группах социальным навыкам, компьютеризированная когнитивная реабилитация для устранения проблем мышления и восприятия, а также многопрофильные психообразовательные групповые сеансы для нескольких семей39, 40.

Семейная терапия, протокол Miklowitz (family-focused therapy – FFT)
Протокол, ориентированный на семейную терапию (family-focused therapy – FFT), первоначально был разработан для пациентов с биполярным расстройством или риском его развития и был адаптирован Miklowitz и соавт. для людей с CHR-P. Ключевыми компонентами являются психообразование и разработка плана профилактики пациентом и его семьей, а также сессии, на которых пациент и его семья практикуют навыки коммуникации и решения проблем41.

Фармакологическая терапия
Фармакологическая терапия включала лицензированные лекарства, новые или экспериментальные препараты и пищевые добавки.

Плацебо
Плацебо-таблетки назначались в качестве фармакологических контрольных условий. Плацебо-таблетки были спроектированы так, чтобы соответствовать активной интервенции лекарственными средствами, но без фармакологического эффекта, представляющего интерес.

Точки пересечения сетевого метаанализа 

Перечисленные выше специфические методы интервенций были объединены в «узлы» для сетевого метаанализа. Узлы определялись линейной комбинацией любых из вышеперечисленных конкретных вмешательств. Каждому отдельному фармакологическому лечению был назначен свой узел. Как указано в протоколе, различные дозировки одного и того же препарата / действующего вещества классифицировались под одним и тем же узлом. Плацебо первоначально считался отдельным узлом из NBI. Однако в соответствии с протоколом был проведен анализ чувствительности, исследовавший влияние альтернативной кластеризации узлов (см. Статистический анализ).

Стратегия поиска и критерии выбора

Мы провели многоэтапный литературный поиск, используя следующие ключевые слова: (риск ИЛИ продромальный ИЛИ продром* ИЛИ сверхвысокий риск ИЛИ клинически высокий риск ИЛИ высокий риск ИЛИ генетический высокий риск ИЛИ рискованное психическое состояние ИЛИ риск прогрессирования ИЛИ прогрессирования к первому эпизоду ИЛИ продромальная симптоматика ИЛИ основные симптомы) И (психозы) И (рандомизированное контролируемое исследование ИЛИ плацебо-контролируемое исследование ИЛИ исследование).
Во-первых, систематические поиски проводились в базе данных Web of Science (в которую входят коллекция Web of Science Core, индекс цитирования BIOSIS, KCI – база данных корейских журналов, MEDLINE, Российский индекс научного цитирования и индекс цитирования SciELO), Кокрановский центральный регистр контролируемых исследований и базы данных Ovid / PsychINFO, до 18 июля 2017 г., без ограничений по языку или дате публикации.
Во-вторых, мы использовали базы данных Scopus / Web of Science для поиска списков литературы по найденным статьям и ранее проведенных систематизированных обзоров и метаанализов. Вручную был проведен поиск опубликованных и неопубликованных данных соответствующих конференций, судебных реестров и агентств по утверждению лекарств. Кроме того, авторов исследований просили прислать дополнительные данные, а в базе данных OpenGrey был проведен поиск так называемой серой (некоммерческой научной. ­– Прим. ред.) литературы.
Аннотации, выявленные в результате этого процесса, затем были отобраны, и полнотекстовые статьи были извлечены для дальнейшей проверки на соответствие критериям включения и исключения (как подробно описано априори в протоколе). Поиск литературы, выбор исследований и извлечение данных проводились двумя авторами (C.D., U.P.) независимо. На всех этапах, в случае несогласия, консенсус достигался с помощью обсуждения с третьим автором (P.F.P.).
Исследования включались в метаанализ, если были выполнены следующие критерии: а) оригинальные статьи, тезисы или пилотные исследования; b) рандомизированное контролируемое исследование (включая кластерные рандомизированные исследования, но исключая перекрестные исследования); c) спроектированы как слепые (одинарные или двойные слепые); d) проводились у лиц с CHR-P, основанным на проверенных оценках, а именно – в соответствии с Комплексной оценкой риска психических состояний (Comprehensive Assessment of At-Risk Mental States – CAARMS)42, Структурированным интервью для синдромов риска психоза (Structured Interview for Psychosis-risk Syndromes – SIPS)43,44, Шкалой позитивных и негативных симптомов (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS)45, Краткой шкалой психиатрической оценки (Brief Psychiatric Rating Scale – BPRS)46, или раннем распознавании (Early Recognition Inventory – ERIraos)47; e) сравнение специфичных профилактических вмешательств, из указанных выше; и f) объем выборки >1048. 
Критерии исключения: а) обзоры / неоригинальные данные; b) исследования, в которых отсутствуют по меньшей мере две сравниваемые группы; c) исследования психоза первого эпизода или других групп, не относящихся с группе CHR-P; d) нехватка данных, необходимых для метааналитического расчета первичного (переходного) результата (авторам поступала просьба предоставить сводные данные); e) отсутствие надлежащей рандомизации (квази-рандомизация, наблюдения и натуралистические исследования); f) размер выборки <10; g) статьи, представляющие перекрывающиеся, избыточные данные (для конкретного результата в одно и то же время). В частности, в случае перекрывающихся выборок использовалась наибольшая. Не исключались исследования, которые были разработаны как слепые, но не могли оставаться таковыми во время наблюдения (например, для психологических вмешательств).

Исходные показатели и извлечение данных

Первичным результатом считался переход к психозу. Из-за влияния времени на переходный риск6,21 результаты в 6- и 12-месячный срок были разделены. Размеры выборки были основаны на числах, полученных путем рандомизации для каждой группы, чтобы предотвратить искусственный рост значения риска перехода к психозу6,49. Участники, выпавшие из отдельных исследований после рандомизации, были определены как не перешедшие к психозу 6,10,14,50.
В тех случаях, когда в исследованиях не были представлены данные для извлечения первичного результата, исследовательская группа связывалась с авторами. В случае отсутствия ответа или графического представления результатов цифровые данные извлекались из графиков Каплана–Мейера с использованием ранее установленной процедуры51,52, как это определено в протоколе. Вторичным результатом была назначена приемлемость промежуточных результатов (прекращение терапии по какой-либо причине), вычисляемая как количество участников, которые выбыли из каждой группы по какой-либо причине, сверх числа рандомизированных53-55. Кроме того, мы получили следующие данные для каждого исследования: первый автор и год публикации, страна, вид исхода, описания интервенций и контрольных мероприятий, дизайн исследования (см. ниже), период вмешательства и продолжительность наблюдения, данные об исследовании (объем выборки, средний возраст, процент мужчин) и диагностические инструменты, используемые для диагностики CHR-P и определения перехода к психозу.

Качество доказательств Риск систематической ошибки

Кокрановский риск систематической ошибки56 использовался для оценки и классификации риска систематической ошибки в каждом из включенных исследований в соответствии с критериями, определенными априори. Каждое исследование было оценено относительно высокого, низкого или неявного риска систематической ошибки по каждому из шести пунктов: генерация случайной последовательности, сокрытие порядка отнесения участников к определенной группе, сокрытие данных участников и персонала исследования, сокрытие оценок результатов, неполные исходные данные и отчетность по выборочным результатам.
Общий риск систематической ошибки классифицировался как низкий, если ни один из вышеуказанных пунктов не был оценен как имеющий высокий риск, а три или менее были оценены как имеющие нечеткий риск. Риск систематической ошибки был классифицирован как умеренный, если один пункт (или менее) был оценен как имеющий высокий риск, а четыре или более оценивались как имеющие нечеткий риск. Все остальные исследования классифицировались как имеющие высокий риск систематической ошибки57.
Для представления качества фактических данных, связанных со сравнениями в сетевом метаанализе, мы использовали цветные края на сетевых графиках, как рекомендовано58.

GRADE

Мы оценили достоверность фактических данных, способствующих сетевым оценкам первичного результата, используя систему градации, разработки и оценки качества рекомендаций (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation – GRADE)59. Метод GRADE характеризует качество доказательств на основе шести факторов: ограничений исследования, погрешности, неоднородности, несогласованности, косвенности и смещения публикаций59.
Выводы по вышеупомянутым шести факторам были обобщены для принятия решений о снижении уровня доказательности. Если присутствовал один из факторов, то общий рейтинг доверия понижался на один или два уровня (по мере необходимости). Каждое сравнение начиналось с высокого уровня качества/достоверности (на основе рандомизированного контролируемого исследования), и оно понижалось до умеренного, низкого или очень низкого, в зависимости от наличия, серьезности и потенциального воздействия вышеупомянутых факторов. Они представляли окончательные суждения о достоверности доказательств5,9,60.

Статистический анализ

Частотный NMA проводился для двух результатов – перехода к психозу и приемлемости лечения – с использованием сетевого пакета в STATA (версия SE 14,2; StataCorp). Сначала был построен сетевой график для каждого результата61, чтобы убедиться, что узлы сети достаточно связаны58. Затем был выполнен сетевой метаанализ, предполагавший согласованность и общую гетерогенность всех сравнений в сети. Это позволило получить нам единый суммарный эффект лечения (отношение шансов – ОШ) для всех возможных парных сравнений лечения, в котором учитываются все данные из сети испытаний, включая прямые и косвенные сравнения. Учитывалась корреляция размеров эффекта, полученных в многогрупповых исследованиях62,58,63. Полученные относительные ОШ с 95% доверительными интервалами (ДИ) для каждой пары лечения были представлены в порядковых таблицах64.
Затем интервенции оценивались по поверхности под кривой совокупного ранжирования (surface under the cumulative ranking – SUCRA), которая учитывает местоположение, а также дисперсию всех относительных эффектов лечения65. SUCRA является  числовым представлением общего рейтинга и определяет одно число (от 0 до 100%), связанное с каждым вмешательством66. Чем выше и ближе к 100% значение SUCRA, тем выше вероятность того, что вмешательство находится в верхнем ранге, и наоборот66. Методы ранжирования кластеров58,65 – с использованием как значений перехода к психозу, так и приемлемости лечения SUCRA – использовались для упорядочения обработки в соответствующих таблицах в согласии с последними рекомендациями, которые требуют интерпретации SUCRA только в контексте неопределенности сетевого анализа, а не по номиналу66. Уровень статистической значимости p<0,05.
Мы оценили предположение о согласованности, вычислив для каждого замкнутого цикла коэффициент несогласованности (различия между прямыми и косвенными доказательствами), а также 95% ДИ и связанные с ними значения р. Графически мы построили результаты как соотношение ОШ и 95% ДИ для каждого цикла64. Несоответствие было определено как расхождение прямых и косвенных доказательств, с 95% ДИ для ОШ, исключая 1.


Учитывая низкую мощность метода, специфичного для петли, и его ориентацию на локальную несогласованность (между прямыми и косвенными доказательствами), была проверена полная модель проектирования по методу62 для первичного результата, чтобы более глобально оценить несогласованность, в том числе между испытаниями с разными дизайнами (например, с двумя группами или многогрупповые). Был проведен сетевой метаанализ в рамках модели несогласованности, и для определения статистической значимости использовался тест χ2.
Предположение о транзитивности изучалось путем оценки распределений модификаторов потенциального эффекта для каждого сравнения в сети, включая процент мужчин68, возраст69, процентное содержание антипсихотических препаратов на момент начала исследования70, тип ослепления и год публикации6. Присутствие эффектов небольшого исследования было оценено визуальным контролем скорректированных по размерам воронкообразных участков59. Чтобы оценить влияние качества исследования и наших процедур анализа данных, был проведен анализ чувствительности для первичного результата, ограниченного: a) исследованиями с низким риском случайной ошибки для ослепления оценок результатов; b) исследованиями, данные которых не были извлечены в цифровой форме (например, из графиков Каплана–Мейера), и c) только опубликованными данными. Также анализ был использован повторно после применения альтернативной кластеризации следующих узлов: a) объединение NBI и плацебо; 
b) объединение различных протоколов CBT; c) объединение различных типов антипсихотических молекул и d) разделение различных компонентов NBI (т. е. поддерживающая терапия против клинического мониторинга по сравнению с другими). Наконец, сетевые метарегрессии были запланированы в случае существенной гетерогенности и для проверки влияния различных диагностических инструментов / критериев CHR-P не менее чем в десяти исследованиях71.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Характеристики включенных исследований
В литературном поиске было найдено 1556 ссылок, большинство из которых не содержали рандомизированные контролируемые исследования у людей с CHR-P; 49 были отобраны для проверки по критериям включения и исключения, в результате чего была сформирована окончательная выборка из 16 исследований (рис. 1). Было всего пять исследований, представляющих данные за 18 месяцев, четыре – за 24 месяца, два – за 36 и три исследования, предоставляющих данные более чем за 36 месяцев, поэтому все результаты, представленные ниже, относятся только к 6 и 12 месяцам.
В 16 исследованиях, использованных при анализе первичного исхода, были представлены данные о 2035 пациентах, средний возраст которых составлял 20,1±2,8 года, а 57% были мужчины (см. таблицу). Средний размер выборки составил 127 человек (диапазон 44–304). Шесть исследований были проведены в Северной Америке, шесть – в Европе, три – в Австралии и одно исследование было многонациональным. Два исследования были с тремя группами, а остальные – с двумя. Два исследования имели продолжительность лечения <6 месяцев, десять – 6 месяцев и четыре – 12 месяцев. Из 14 исследований с имеющейся информацией о спонсорстве/финансировании три 31,75,81,82 признали гранты фармацевтической компании. CAARMS и SIPS были наиболее распространенными диагностическими инструментами CHR-P44 (шесть и семь исследований соответственно).
Для 6-месячного анализа первичного результата эти 16 исследований предоставили данные о 20 прямых сравнениях между 11 различными узлами лечения (рис. 2). В трех исследованиях были представлены данные только для 6-месячного анализа, и поэтому 12-месячный анализ состоял из 13 исследований (n=1811), содержащих данные о 17 прямых сравнениях между 8 различными точками лечения (см. рис. 2). Сетевые графики для результата приемлемости лечения были одинаковыми в течение 12 месяцев и аналогичны через 6 месяцев (интегральные психологические вмешательства отсутствовали). 

Первичный результат: переход к психозу 

Результаты сетевого метаанализа показали отсутствие доказательств для выявления наиболее эффективного из специфичных методов лечения, без каких-либо значительных превосходства какой-либо интервенции над любыми другими за 6 или 12 месяцев (рис. 3 и 4). 



При использовании NBI для сравнения OШ и 95% ДИ для каждого типа лечения (все OШ <1 в пользу получаемого лечения) через 6 месяцев были: 0,06 (0,00–1,90) для интегральных психологических интервенций; 0,17 (0,01–2,69) для терапии, ориентированной на семью, + NBI; 0,22 (0,02–2,17) для CBT-F + CBT-V + NBI; 0,29 (0,03–2,57) для оланзапина + NBI; 0,21 (0,04–1,08) для CBT-F + рисперидона + NBI; 0,52 (0,03–10,72) для зипразидона + NBI; 0,56 (0,03–11,51) для D-серина + NBI; 0,64 (0,15–2,68) для омега-3 + NBI; 0,73 (0,27–2,01) для CBT-F + NBI; и 0,94 (0,15–5,73) для арипипразола + NBI.
За 12 месяцев ОШ в сравнении с NBI составляли: 0,04 (0,00–1,06) для интегральных психологических интервенций; 0,15 (0,02–1,25) для оланзапина + NBI; 0,21 (0,03–1,60) для CBT-F + CBT-V +NBI; 0,43 (0,11–1,68) для CBT-F + рисперидона + NBI; 0,58 (0,23–1,47) для CBT-F +NBI; 0,64 (0,18–2,26) для омега-3 + NBI; и 1,39 (0,26–7,28) для арипипразола + NBI. 
Хотя почти все интервенции в обе временные точки показали свое превосходство над NBI, различия не были случайными, и значения 95% ДИ в метаанализе часто были очень большими, что указывает на существенную погрешность. Оценка кластеров (на основе значений SUCRA для перехода к психозу и приемлемости лечения) в 6 и 12 месяцев иллюстрируется рис. 2 и 3. 
Статистически значимая несогласованность не была очевидна в любой момент времени, при этом 95% ДИ  для всех значений OШ, совместимых с нулевой нестабильностью (ОШ=1). Однако были доступны только две петли. При использовании разработанного для оценки взаимодействия лечения теста62 не было обнаружено признаков статистической значимости несогласованности в течение 6 месяцев (p=0,90) и 12 месяцев (p=0,93).
Только два исследования показали общий низкий риск систематической ошибки33,79; пять имели непонятный риск72-76, а девять – высокий риск30,31,36,37,39,41,77,78,81.  Линии на рис. 2 отражают Кокрановский риск систематической ошибки для ослепления оценок результатов, оцениваемых как уровень смещения в большинстве испытаний и взвешенных в соответствии с числом исследований в каждом сравнении58. Оценка GRADE подчеркивала низкую или очень низкую уверенность почти во всех оценках, в основном из-за ограничений исследования (высокие риски систематической ошибки) и неточности.
Количество оставшихся исследований (в течение 6 и 12 месяцев) после исключения с высоким или нечетким риском предвзятости для ослепления оценок результатов составило 10 и 8 соответственно; после исключения исследований, данные которых были извлечены путем оцифровки графиков Каплана–Мейера, осталось 13 и 12; после исключения неопубликованных исследований осталось 13 и 11. Модель сетевого метаанализа была соответствующим образом пересмотрена, и никаких различий в выводах не наблюдалось ни для какого ОШ в любой момент времени.
Повторение процедуры с учетом NBI + плацебо как отдельного от NBI узла или выделение различных компонентов NBI не повлияло на оценки сетевого метаанализа, и поэтому в основном анализе NBI и плацебо были объединены (см. таблицу, рис. 2–4). Аналогично объединение разных протоколов CBT или разных антипсихотических препаратов в одном и том же узле не дало значимых результатов. К сожалению, на данный момент существует недостаточно исследований для надежного метарегрессионного анализа инструментов диагностики CHR-P. Визуальный осмотр участков воронки не выявил существенных доказательств появления эффектов небольших исследований.

Вторичный результат: приемлемость лечения

Данные о приемлемости лечения были в 14 из 16 исследований через 6 месяцев (n=1848) и в 12 из 13 исследований через 12 месяцев (n=1752). Не было выявлено значимых различий относительно приемлемости лечения при сравнении разных видов терапии через 6 или 12 месяцев (см. рис. 3 и 4). На этих рисунках показано ранжирование кластера SUCRA (для перехода к психозу и приемлемости лечения).

ОБСУЖДЕНИЕ

Это первый сетевой метаанализ, в котором исследуется эффективность специфичных методик вмешательств для профилактики развития психоза у лиц с CHR-P. По строгим критериям включения в анализ вошли в общей сложности 16 рандомизированных контролируемых исследований с 2035 пациентами. Было недостаточно исследований для анализа данных с использованием NMA после 6 и 12 месяцев наблюдения. Были созданы две сети через 6 и через 12 месяцев, которые включали в себя 11 и 8 узлов. Сетевые метаанализы не показали однозначных доказательств высокой эффективности какого-либо конкретного из методов интервенции независимо от времени. Результаты не были подвержены систематическим ошибкам, противоречиям или эффектам от малого объема выборки.
Основной вывод настоящего исследования заключается в отсутствии доказательств в пользу конкретных эффективных методов интервенции по профилактике психоза у лиц, страдающих CHR-P. Наш анализ был основан на подробном протоколе, который априори определял конкретный тип интервенций и точек пересечения. Это было сделано с целью обеспечения надежных информативных результатов, имеющих прямую клиническую значимость. Например, деконструкция эффективности различных типов CBT, основанных на разных протоколах, представляется необходимой для получения точных и основанных на фактических данных клинических рекомендаций для пациентов, врачей-клиницистов и лиц, определяющих политику в сфере лечения. Наш метаанализ, сравнивающий различные протоколы CBT, является своевременным, поскольку многие авторы выдвинули заявление о том, что «черный ящик» CBT должен быть распакован и разложен на конкретные терапевтические компоненты23,24,84–86.
Также данный сетевой анализ представляет собой первую попытку деконструирования посредством анализа чувствительности – влияния различных компонентов (включая плацебо), которые характеризуют терапию, основанную на потребностях и обычно используемую в качестве контрольного условия в этой области. Мы также ограничили наш поиск литературы включением только рандомизированных контролируемых исследований, проводившихся вслепую, и исследований, в которых строго использовались инструменты оценки CHR-P, чтобы свести к минимуму вероятность систематической ошибки при отборе. Поэтому на сегодняшний день наше исследование представляет собой наиболее «мелкозернистый» анализ, в котором подробно разобраны специфические эффекты профилактических методик для психоза.
Отрицательные (незначимые) результаты редко публикуются в психиатрической литературе87, которая подвержена влиянию чрезмерной важности статистической значимости88–92. На самом деле интерпретация отрицательных результатов – особенно сложная задача, поскольку отсутствие доказательств не является доказательством отсутствия93. В частности, когда наблюдаются большие значения ДИ (как показано на рис. 3 и 4), некоторые существенные эффекты могут быть упущены. Тем не менее наша работа представляет собой наиболее мощный синтез данных в этой области. Например, в метаанализе Stafford и соавт.15, на котором основаны текущие клинические руководства, проанализированы 11 исследований, но одно из них включало открытое исследование (n=124)94, а другое не оценивало участников по стандартным критериям CHR-P (n=79) 20, оставив девять исследований (n=1043), которые являются общими с текущим NMA. С тех пор было опубликовано семь новых исследований с участием 992 новых лиц с CHR-P (увеличение объема выборки более чем на 50%), все из которых сообщили о незначимых эффектах41,72-74,76,78-80. Поскольку представленный в данной статье сетевой метаанализ включал эти новые данные, он является более мощным, чем предыдущий парный анализ.
В контексте оценки силы доказательств, косвенные доказательства в сочетании с прямыми посредством сетевого метаанализа повышают мощность и точность оценок эффектов лечения по сравнению с попарными анализами26. Кроме того, объединение различных протоколов CBT и антипсихотических препаратов в одном узле увеличивает статистическую мощность, однако никаких значимых результатов по-прежнему не наблюдалось. 
В целом, основной результат данного сетевого анализа более сопоставим с доказательствами, полученными из последних исследований, по сравнению с предыдущими обобщениями доказательств.
Это отсутствие доказательств в поддержку конкретных профилактических процедур также согласуется с тем фактом, что три крупнейших исследования интервенций в этой области дали отрицательные результаты95. Более ранние исследования, которые доминировали в выводах некоторых предыдущих метаанализов (например, омега-3-исследование33), были, вероятно, ложноположительными. Существует также пробел в информации о значительных преимуществах предотвращения других клинических последствий, помимо перехода к психозу, таких как ослабление тяжести симптомов14,15,96, функционирование10,14,18, сопутствующие депрессивные симптомы15, дистресс14 и качество жизни14,15.
Интерпретация этих выводов становится проблематичной, особенно если учесть концептуальные сложности, связанные с клинической достоверностью и значимостью дихотомической концепции перехода в парадигме 
CHR-P97,98. Более того, неясно, являются ли в настоящее время проверенные методы лечения отсрочкой начала психоза, а не изменением хода расстройства7. Долгосрочные исследования с известными исходами немногочисленны, результаты противоречивы.
Кроме того, настораживает, что точный механизм действия проверенных профилактических средств – в лучшем случае – плохо определен из-за отсутствия установленной и подтвержденной патофизиологической модели, лежащей в основе возникновения психоза у лиц с CHR-P. Отсутствие моделей механизмов заставляет исследователей приступить к эмпирическим попыткам, которые в конечном итоге могут оказаться безуспешными, как это конечном итоге произошло в случае омега-3 жирных кислот76. Однако, поскольку сейчас становится возможным разделить людей с CHR-P на более однородные подтипы, успех в тестировании конкретных методов лечения нацелен на лежащие в основе биологические и психологические механизмы99.
Наши результаты могут повлиять на исследования и клиническую практику. Во времена ограниченных ресурсов наш NMA позволит сфокусировать следующее поколение исследований на наиболее перспективных вмешательствах. Хотя ранжирование методов должно быть осторожно интерпретировано66,100, поскольку преимущества любого вмешательства по сравнению с любым другим отсутствуют, можно предположить, что CBT-F, который в настоящее время представляет собой наиболее распространенную интервенцию, может быть не лучшим кандидатом (к тому же самое крупное исследование CBT-F на сегодняшний день получило незначимые результаты77). С другой стороны, очевидный перспективный профиль инте-грального психологического подхода может стать предметом будущих исследований.
Дальнейшие исследования в этой области должны будут проверить новые интервенции, которые могут воздействовать на психологические или нейробиологические процессы, связанные с началом психоза. Хотя клинически обоснованных биомаркеров CHR-P еще нет101, в настоящее время существует несколько международных консорциумов (PRO-NIA102, NAPLS103, PSYSCAN104), которые занимаются их разработкой. В то же время представляется целесообразным рассматривать клиническую гетерогенность1,6,49,105,106, которая может препятствовать открытию надежных профилактических методов лечения, и в таком случае важно улучшать дизайн будущих исследований. Например, очевидно, что неупорядоченные процессы поиска и процедуры, способствующие повышению риска у исследуемых, подвергающихся оценке КРП, играют существенную роль в определении фактического уровня риска психоза у этих людей107-109, что приводит к снижению достоверности исследований и незначимым результатам95. С клинической точки зрения, лица, отвечающие критериям CHR-P, могут быть проинформированы, что в настоящее время нет доказательств того, что конкретные методы лечения являются более эффективными, чем любые другие, и текущие варианты должны быть тщательно взвешены на индивидуальной основе в зависимости от потребностей человека.
Данное исследование имеет ограничения. Во-первых, были включены только 16 рандомизированных контролируемых испытаний, и это отражает нехватку высококачественных исследований по теме CHR-P. Однако, используя увеличенную мощность и точность NMA26, Кокрановская группа провела такой анализ в еще более мелких базах данных, включающих от трех до семи исследований110-113. Кроме того, достаточные данные имелись только по 6- и 12-месячным сетям, что не позволяло понять, может ли лечение иметь определенную эффективность в долгосрочной перспективе. Поскольку литературы по этой теме все еще немного, значительная часть узлов недостаточно хорошо связаны и, как следствие, ограничены в способности проверять несогласованность, имеют более неточные оценки и широкие 95% ДИ.
Кроме того, качество сетевого метаанализа основывается на качестве включенных исследований, во многих из которых был обнаружен высокий или неясный риск систематической ошибки, причем оценки доверия GRADE преимущественно низкие или очень низкие, и это свидетельствует о том, что истинные эффекты могут существенно отличаться от оценок. Это в первую очередь относится к исследованиям, включавшим любые психологические интервенции. Мы рассмотрели этот вопрос путем строгой и детальной оценки систематических ошибок и анализа чувствительности. В дальнейшем, учитывая, что все сравнения в сетевом метаанализе были оценены ниже из-за ограничений исследования (риск систематической ошибки) и погрешности, добавление высококачественных исследований с соответствующими размерами выборки необходимо для повышения этих оценок доверия.
Конечным ограничением является то, что, хотя исключение из-за какой-либо причины было доступно для большинства испытаний, это довольно грубая мера приемлемости лечения, а более проксимальный индекс, такой как специфические побочные эффекты, может выявить значительные различия между интервенциями, особенно для антипсихотических препаратов. Но такие случаи редко встречаются в литературе о CHR-P.
В заключение, в настоящее время нет доказательств относительно предпочтения специфичных методик для профилактики психозов. Необходимы дальнейшие экспериментальные исследования в этой области.

БЛАГОДАРНОСТИ
Эта работа была частично поддержана Центром биомедицинских исследований Британского национального института исследований здоровья (National Institute for Health Research – NIHR), Национальным трастовым фондом здравоохранения Южного Лондона и Модсли. A. Cipriani оказывает поддержку Исследовательский центр клинических исследований когнитивного здоровья при Национальном институте исследований в области здоровья в Оксфорде. Спонсоры не влияли на разработку, сбор, анализ и интерпретацию данных, написание отчета и решение представить эту статью для публикации.

DOI:10.1002/wps.20526