Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2019
Когнитивные функции при шизофрении – маркер нарушений развития нервной системы? №02 2019
Номера страниц в выпуске:168-169
Статья Green и соавт.1 представляет собой подробный и глубокий обзор данных о когнитивном функционировании при шизофрении, который поддерживает идею о том, что когнитивные нарушения являются ключевой особенностью данного расстройства.
Статья Green и соавт.1 представляет собой подробный и глубокий обзор данных о когнитивном функционировании при шизофрении, который поддерживает идею о том, что когнитивные нарушения являются ключевой особенностью данного расстройства.
В то же время, авторы не указывают, как знания о когнитивных функциях могут помочь нам лучше понять природу и патофизиологические основы шизофрении. Являются ли когнитивные нарушения причиной, следствием или признаком этого расстройства?
И шизофрения, и когнитивные способности в целом являются наследуемыми и имеют сложный полигенный механизм наследования. Полногеномные исследования выявили значимые связи между интеллектом и уровнем образования, которые отражают когнитивные способности в целом, и генами, участвующими в развитии центральной нервной системы (ЦНС) и регуляции синапсов. Некоторые из этих генов перекрываются с генами-маркерами шизофрении. Эти генетические взаимосвязи являются в основном отрицательными (то есть более высокий интеллект связан с более низким риском развития шизофрении), но некоторые из них являются двунаправленными (более высокий уровень интеллекта – более высокий риск шизофрении)2. Дальнейшие исследования продемонстрировали защитное влияние интеллекта на риск развития шизофрении и менее значительное негативное влияние шизофрении (гены риска) на интеллект3.
У родственников пациентов, страдающих шизофренией, также обнаруживаются когнитивные нарушения, тяжесть которых занимает промежуточное положение между характерной для больных шизофренией и здоровых4. Однако риск развития шизофрении, по-видимому, определяется не неудачной наследственной комбинацией факторов когнитивного функционирования и окружающей среды. Любопытное реестровое исследование показало, что риск развития шизофрении может быть предсказан с помощью отклонения индивидуума от типичных для его родственников когнитивных способностей (например, ожиданий, обусловленных уровнем образования и IQ родителей и сиблингов), а не собственно когнитивных нарушений. При анализе соответствующих по уровню образования или IQ друг другу пар пациентов и здоровых из контрольной группы у родственников больных обнаруживаются более высокие когнитивные способности, чем у соответствующих родственников испытуемых их контрольной группы. Эти данные указывают на существование качественных различий в развитии, связанных с риском развития шизофрении5.
Важнейшим результатом, полученным в исследованиях полногеномного поиска ассоциаций, является вывод о связи между риском развития шизофрении и особенностями иммунной системы, в частности, системы комплемента. Исследования выявили новую роль комплемента 4 (С4) в синаптическом прунинге. Пик синаптического прунинга, необходимого для совершенствования ЦНС и завершения формирования когнитивных способностей, приходится на подростковый возраст. Структурно различающиеся варианты генов C4 связаны с различиями в экспрессии C4 и с риском развития шизофрении, что подтверждает мнение о том, что повышенная активность комплемента, приводящая к увеличению синаптического прунинга, является фактором риска развития шизофрении. Недавнее исследование, проведенное с использованием плюрипотентных стволовых клеток пациентов, выявило аномалии в микроглия-подобных клетках и синаптических структурах в дополнение к увеличению синаптического прунинга в культурах нейронов. Варианты генов С4, ассоциированные с риском развития шизофрении, оказались связаны с повышенным захватом комплемента в синапсах6. К тому же, существуют данные о взаимосвязи более тяжелых нарушений памяти с повышенной экспрессией C4 у пациентов с шизофренией и в контрольной группе7.
Проспективные исследования раннего когнитивного развития детей, у которых впоследствии развилась шизофрения, продемонстрировали стабильный дефицит IQ, знания и владения языком, скорости обработки информации и исполнительных функций с младенчества. Нарушения речевых функций появляются рано и относительно стабильны, в то время как скорость обработки информации и исполнительные функции ухудшаются в подростковом возрасте8. Растущий разрыв с показателями здоровых лиц подросткового возраста, по-видимому, обусловлен, в первую очередь, отставанием в развитии, а не потерей приобретенных функций. Исследования на лицах с клинически высоким риском (clinical high-risk, CHR) развития психоза также демонстрируют у них значительные когнитивные нарушения, которые в большей степени выражены у тех, у кого в дальнейшем развивается психоз. Тем не менее нет никаких четких данных о когнитивном снижении в процессе от продрома или состояния высокого риска до начала первого эпизода9.
Основным аргументом в пользу первоначальной концепции патогенеза шизофрении, рассматривающей данное расстройство как нейродегенеративное заболевание, было наличие когнитивных нарушений и неуклонное ухудшение клинического течения. Однако в исследованиях первого эпизода не была выявлена связь между длительностью нелеченого психоза и когнитивными нарушениями. Проспективные исследования когнитивных изменений от наступления первого эпизода и далее также показывают значительную стабильность когнитивного функционирования как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Существуют некоторые признаки более тяжелого течения когнитивного дефицита у пациентов с высокой активностью заболевания в течение первого года лечения, но они характеризуются ограниченной мощностью и компенсируются умеренной положительной динамикой когнитивных нарушений в других подгруппах10.
Таким образом, наши знания о когнитивном функционировании на ранних стадиях шизофрении подтверждают идею о доминировании их нейроонтогенетической основы. Проблемы с познанием могут служить дополнительными стрессорами, увеличивающими риск психоза, в то время как другие симптомы расстройства могут усугублять когнитивные нарушения. Тем не менее текущие данные указывают на то, что когнитивные нарушения не являются ни причиной, ни следствием психотического процесса, а скорее биомаркер базисных нарушений развития нервной системы.
Это понимание имеет важные клинические последствия: специфическое лечение может улучшить один домен функционирования (когнитивные или психотические симптомы) у взрослых людей, страдающих шизофренией, но к другим областям это может не относиться. Предотвращение дополнительных задержек развития у подростков с высоким риском развития шизофрении может быть одним из наиболее эффективных способов профилактики значительных когнитивных нарушений.
Перевод: Мамедова Г.Ш. (Москва)
Редактура: к.м.н. Дорофейкова М.В. (Санкт-Петербург)
Melle I. Cognition in schizophrenia: a marker of underlying neurodevelopmental problems? World Psychiatry 2019;18(2):164-165.
DOI: 10.1002/wps.20646
В то же время, авторы не указывают, как знания о когнитивных функциях могут помочь нам лучше понять природу и патофизиологические основы шизофрении. Являются ли когнитивные нарушения причиной, следствием или признаком этого расстройства?
И шизофрения, и когнитивные способности в целом являются наследуемыми и имеют сложный полигенный механизм наследования. Полногеномные исследования выявили значимые связи между интеллектом и уровнем образования, которые отражают когнитивные способности в целом, и генами, участвующими в развитии центральной нервной системы (ЦНС) и регуляции синапсов. Некоторые из этих генов перекрываются с генами-маркерами шизофрении. Эти генетические взаимосвязи являются в основном отрицательными (то есть более высокий интеллект связан с более низким риском развития шизофрении), но некоторые из них являются двунаправленными (более высокий уровень интеллекта – более высокий риск шизофрении)2. Дальнейшие исследования продемонстрировали защитное влияние интеллекта на риск развития шизофрении и менее значительное негативное влияние шизофрении (гены риска) на интеллект3.
У родственников пациентов, страдающих шизофренией, также обнаруживаются когнитивные нарушения, тяжесть которых занимает промежуточное положение между характерной для больных шизофренией и здоровых4. Однако риск развития шизофрении, по-видимому, определяется не неудачной наследственной комбинацией факторов когнитивного функционирования и окружающей среды. Любопытное реестровое исследование показало, что риск развития шизофрении может быть предсказан с помощью отклонения индивидуума от типичных для его родственников когнитивных способностей (например, ожиданий, обусловленных уровнем образования и IQ родителей и сиблингов), а не собственно когнитивных нарушений. При анализе соответствующих по уровню образования или IQ друг другу пар пациентов и здоровых из контрольной группы у родственников больных обнаруживаются более высокие когнитивные способности, чем у соответствующих родственников испытуемых их контрольной группы. Эти данные указывают на существование качественных различий в развитии, связанных с риском развития шизофрении5.
Важнейшим результатом, полученным в исследованиях полногеномного поиска ассоциаций, является вывод о связи между риском развития шизофрении и особенностями иммунной системы, в частности, системы комплемента. Исследования выявили новую роль комплемента 4 (С4) в синаптическом прунинге. Пик синаптического прунинга, необходимого для совершенствования ЦНС и завершения формирования когнитивных способностей, приходится на подростковый возраст. Структурно различающиеся варианты генов C4 связаны с различиями в экспрессии C4 и с риском развития шизофрении, что подтверждает мнение о том, что повышенная активность комплемента, приводящая к увеличению синаптического прунинга, является фактором риска развития шизофрении. Недавнее исследование, проведенное с использованием плюрипотентных стволовых клеток пациентов, выявило аномалии в микроглия-подобных клетках и синаптических структурах в дополнение к увеличению синаптического прунинга в культурах нейронов. Варианты генов С4, ассоциированные с риском развития шизофрении, оказались связаны с повышенным захватом комплемента в синапсах6. К тому же, существуют данные о взаимосвязи более тяжелых нарушений памяти с повышенной экспрессией C4 у пациентов с шизофренией и в контрольной группе7.
Проспективные исследования раннего когнитивного развития детей, у которых впоследствии развилась шизофрения, продемонстрировали стабильный дефицит IQ, знания и владения языком, скорости обработки информации и исполнительных функций с младенчества. Нарушения речевых функций появляются рано и относительно стабильны, в то время как скорость обработки информации и исполнительные функции ухудшаются в подростковом возрасте8. Растущий разрыв с показателями здоровых лиц подросткового возраста, по-видимому, обусловлен, в первую очередь, отставанием в развитии, а не потерей приобретенных функций. Исследования на лицах с клинически высоким риском (clinical high-risk, CHR) развития психоза также демонстрируют у них значительные когнитивные нарушения, которые в большей степени выражены у тех, у кого в дальнейшем развивается психоз. Тем не менее нет никаких четких данных о когнитивном снижении в процессе от продрома или состояния высокого риска до начала первого эпизода9.
Основным аргументом в пользу первоначальной концепции патогенеза шизофрении, рассматривающей данное расстройство как нейродегенеративное заболевание, было наличие когнитивных нарушений и неуклонное ухудшение клинического течения. Однако в исследованиях первого эпизода не была выявлена связь между длительностью нелеченого психоза и когнитивными нарушениями. Проспективные исследования когнитивных изменений от наступления первого эпизода и далее также показывают значительную стабильность когнитивного функционирования как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе. Существуют некоторые признаки более тяжелого течения когнитивного дефицита у пациентов с высокой активностью заболевания в течение первого года лечения, но они характеризуются ограниченной мощностью и компенсируются умеренной положительной динамикой когнитивных нарушений в других подгруппах10.
Таким образом, наши знания о когнитивном функционировании на ранних стадиях шизофрении подтверждают идею о доминировании их нейроонтогенетической основы. Проблемы с познанием могут служить дополнительными стрессорами, увеличивающими риск психоза, в то время как другие симптомы расстройства могут усугублять когнитивные нарушения. Тем не менее текущие данные указывают на то, что когнитивные нарушения не являются ни причиной, ни следствием психотического процесса, а скорее биомаркер базисных нарушений развития нервной системы.
Это понимание имеет важные клинические последствия: специфическое лечение может улучшить один домен функционирования (когнитивные или психотические симптомы) у взрослых людей, страдающих шизофренией, но к другим областям это может не относиться. Предотвращение дополнительных задержек развития у подростков с высоким риском развития шизофрении может быть одним из наиболее эффективных способов профилактики значительных когнитивных нарушений.
Перевод: Мамедова Г.Ш. (Москва)
Редактура: к.м.н. Дорофейкова М.В. (Санкт-Петербург)
Melle I. Cognition in schizophrenia: a marker of underlying neurodevelopmental problems? World Psychiatry 2019;18(2):164-165.
DOI: 10.1002/wps.20646
Список исп. литературыСкрыть список1. Green MF, Horan WP, Lee J. World Psychiatry 2019;18:146-61.
2. Le Hellard S, Wang Y, Witoelar A et al. Schizophr Bull 2017;43:654-64.
3. Savage JE, Jansen PR, Stringer S et al. Nat Genet 2018;50:912-9.
4. McCarthy NS, Badcock JC, Clark ML et al. Schizophr Bull 2018;44:908-21.
5. Kendler KS, Ohlsson H, Mezuk B et al. JAMA Psychiatry 2016;7:465-71.
6. Sellgren CM, Gracias J, Watmuff B et al. Nat Neurosci 2019;22:374-85.
7. Donohoe G, Holland J, Mothersill D et al. Psychol Med 2018;48:1608-15.
8. Mollon J, Reichenberg A. Psychol Med 2018; 48:392-403.
9. Carrion RE, Walder DJ, Auther AM et al. J Psychiatr Res 2018;96:231-8.
10. Rund BR, Barder HE, Evensen J et al. Schizophr Bull 2016;42:87-95.
15 мая 2019
Количество просмотров: 602