Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2019

В статье Green и соавт.1 подробно изложены доказательства того, что когнитивными расстройствами при шизофрении страдают миллионы людей во всем мире. Именно они в наибольшей степени способствуют социальной изоляции и инвалидизации большинства больных шизофренией.
Тем не менее, к сожалению, в настоящее время в мире не существует никаких фармакологических или поведенческих методов лечения когнитивных расстройств при шизофрении, одобренных какими-либо регулирующими органами. Достижения в области генетики, биологии, фармакологии и высоких технологий способствовали разработке таргетных методов лечения в различных областях медицины, особенно в онкологии, кардиологии и иммунологии. Благодаря этим достижениям некоторые заболевания из разрушительных и жизнеугрожающих перешли в разряд рутинных состояний. Почему огромные успехи в нейробиологии, психофармакологии и генетике аналогично не способствуют улучшению у больных шизофренией с когнитивными расстройствами?
Наиболее очевидной причиной является объем инвестиций в разработку методов лечения. Бюджет Национального института здравоохранения США (US National Institutes of Health, NIH), выделенный на исследования в области шизофрении в 2018 г., составил 258 млн долларов, но для кардиологических заболеваний он составил в 10 раз больше, а для онкологических – в 
25 раз2. Такое несоответствие еще разительнее наблюдается в фармацевтической промышленности, где общий бюджет на исследования и разработку препаратов для борьбы с раком в 2017 г. составил 71,5 млрд долларов США, что затмевает затраты государства. На каждое исследование лечения когнитивных расстройств при шизофрении4 приходится более 1000 текущих клинических исследований по лечению рака, и, вопреки распространенному мнению, отнюдь не потому, что лекарства от рака безопаснее: последняя сравнительная оценка того, что лекарство успешно преодолеет путь от фазы I до одобрения Управления по контролю за пищевыми и лекарственными средствами США (the US Food and Drug Administration, FDA), демонстрирует схожие результаты для онкологических (одобрено 5,1%)  и психотропных препаратов (6,2%)5.
Поскольку многие терапевтические стратегии терпят неудачу, прежде чем будет достигнут положительный результат, требуется большое количество попыток, чтобы найти безопасный и эффективный метод лечения. Кроме того, ничего не достигает тот, кто ничего не делает. К сожалению, фармацевтическая промышленность не создает таких благоприятных условий для проведения успешных клинических исследований в области лечения когнитивных расстройств при шизофрении, как для других заболеваний. Возможно, лечение рака кажется более значимым и может быть более привлекательным для инвесторов, чем улучшение когнитивного функционирования людей, живущих в тени на окраинах города, а фармацевтические компании очень зависят от желаний акционеров. Вероятно, неслучаен тот факт, что фармацевтическая компания, указанная на Clinicaltrials.gov как имеющая наибольшее количество текущих клинических исследований в области когнитивных расстройств при шизофрении, является частной собственностью.
Как можно объяснить, почему проведенные исследования терапии когнитивных расстройств при шизофрении не увенчались успехом? Виноваты ли шкалы, используемые для оценки когнитивных и функциональных нарушений? В рамках Исследования по измерению и коррекции когнитивных функций при шизофрении (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia, MATRICS)  разработана батарея тестов (MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB), которая была принята в качестве «золотого стандарта» FDA и использовалась в большинстве клинических исследований. В нескольких клинических исследованиях, где MCCB использовался как основной метод, были получены положительные результаты6, но одно исследование третьей фазы с использованием MCCB для проверки эффективности агониста альфа-7 никотиновых рецепторов дало отрицательный результат и было широко разрекламировано. Соответствие методов исследования «золотому стандарту» FDA часто является одним из ключевых условий для прохождения регистрации, на которое фармацевтические компании никак не могут повлиять, и, таким образом, оно становится единственным критерием оценки качества клинического исследования. Тем не менее, прежние представления о том, что MCCB содержит проблемные психометрические характеристики, основанные на результатах исследований, проведенных на очень небольших выборках, были опровергнуты по данным объединенной группы более чем 800 пациентов, получавших плацебо в 12 отдельных клинических исследованиях7.
Более серьезное предположение о том, почему клинические исследования коррекции когнитивных расстройств при шизофрении приводили к отрицательным результатам, относится к особенностям методологии при переходе от ранних к более поздним фазам:
Вариабельность. Большие выборки обладают большой статистической мощностью, но для больших испытаний часто требуется использование методов, которые приводят к повышению вариабельности («зашумлению») данных и ослабляют мощность выборки. Проведение исследования в одном центре с привлечением обученных исследователей способствует снижению вариабельности данных. Проведение последующих испытаний с участием десятков или даже сотен исследователей в разных центрах зачастую не происходит в точности одинаково.
Регулирование. Более поздние фазы испытаний, в том числе ключевых клинических исследований, с большей вероятностью соответствуют строгим регулирующим процедурам, которые устраняют вероятность некоторых систематических ошибок, свойственных небольшим исследованиям, проводимым отдельными исследователями, имеющими конфликт интересов. Более строгое регулирование приводит к меньшим систематическим ошибкам и меньшему количеству положительных результатов.
Регулируемые конечные точки. Эффект от лечения легче отметить, если исследователи могут сопоставить механизм действия с соответствующей конечной точкой (например, выбрав конечную точку в соответствии с коротким промежутком времени при исследовании психостимулятора), и сложнее, если определять ее в соответствии с рекомендациями регулирующих органов, которые носят общий характер. 
Простая регрессия к среднему. Исследования ранней фазы с положительными результатами переходят на следующую фазу, исследования с негативными результатами – нет. Из-за небольших размеров выборки в этих исследованиях, объясняемых финансовыми проблемами, их статистическая мощность невелика. Поэтому некоторые исследователи снижают порог статистической значимости исследований, чтобы привести полученные результаты в соответствие с бизнес-приоритетами, и они могут включать множественные сравнения и последующий анализ без исправлений. Эти подходы приводят к большему количеству статистических ошибок I типа, когда нулевые гипотезы об отсутствии эффекта лечения ошибочно отвергаются. На следующем этапе испытаний, обладающем большей статистической мощностью и повышенной точностью, эффект препарата не будет выявлен.

Еще одно важное предположение о причине негативных результатов современных клинических исследований заключается в том, что почти все они проводятся с участием больных шизофренией на хроническом этапе заболевания, средний возраст которых составляет около 40 лет. Есть ли возможность улучшить когнитивное функционирование в этом возрасте? Модели пластичности головного мозга предполагают, что способность нейронов к регенерации со временем уменьшается, и разумно предположить, что процесс старения ускорен у больных шизофренией, у которых с большей вероятностью имеются сопутствующие заболевания, зависимость от психоактивных веществ, снижены физическая и умственная активность. Некоторые данные позволяют предположить, что молодые пациенты более восприимчивы к коррекции когнитивных расстройств. Лечение когнитивных расстройств у пациентов с первым эпизодом часто предлагается, но проведение таких исследований затруднено. Часть ученых призывают к коррекции когнитивных нарушений с помощью высокобезопасных методов до манифестации психоза в уязвимых группах населения8,9, но опять-таки возможность проведения таких исследований сомнительна из-за проблем с набором пациентов и определения продолжительности времени, необходимого для оценки эффективности вмешательств.
Помимо этого остаются неразрешенными вопросы дизайна исследований. Нужно ли нам дожидаться формирования более четкого понимания работы сложных нейронных систем человека, прежде чем мы сможем найти фармакологические и нефармакологические методы лечения, способные их улучшить? Или, возможно, когнитивные нарушения в такой степени определяются генетическими факторами, что мы никогда не сможем скорректировать их после рождения ребенка? Все эти пессимистичные предположения могут оказаться верными. Тем не менее история медицины включает в себя множество примеров ученых и клиницистов, чьи увлеченность идеей и сочувствие к больным были достаточно велики, чтобы не подчиняться стадному менталитету финансовых инвесторов и паникеров. Вероятно, история покажет, что те, у кого достаточно смелости и способностей, чтобы выдвигать разумные гипотезы на основании ограниченных данных, которые мы имеем в настоящее время, внесут вклад в облегчение страданий людей.

Перевод: Павлова-Воинкова Е.Е. (Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Дорофейкова М.В. (Санкт-Петербург)

Keefe RSE. Why are there no approved treatments for cognitive impairment in schizophrenia? World Psychiatry 2019;18(2):167–168.

DOI: 10.1002/wps.20648