Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2020

Перевод: Суслова Ж. В. (Москва)
Редактура: к.м.н. Федотов И.А. (Рязань)

Cuijpers P, Noma H, Karyotaki E, Vinkers C H, Cipriani A, Furukawa T A. A network meta-analysis of the effects of psychotherapies, pharmacotherapies and their combination in the treatment of adult depression. World Psychiatry 2020;19(1):92–107.

Резюме
Сетевой метаанализ относительных эффектов психотерапии, фармакотерапии и их комбинации при лечении депрессии у взрослых не выполнялся, хотя это представляет собой очень важную клиническую проблему. Мы выполнили систематический поиск в библиографических базах данных для отбора рандомизированных исследований, в которых психотерапия и фармакотерапия при кратковременном или долговременном лечении депрессии сравнивались между собой, или комбинация психотерапии и фармакотерапии – с каждой их них в отдельности. Основным исходом считался отклик на лечение (улучшение на 50% при сопоставлении начальной и конечной точек лечения). Также принимались во внимание ремиссия и переносимость (определяемая как выбытие участников из исследования по любым причинам). В качестве возможных переменных-модераторов оценивались хроническая и терапевтически резистентная депрессия и исходная тяжесть депрессии. Данные были объединены для оценки относительного риска (relative risk – RR) c использованием модели случайных эффектов. Было охвачено 101 исследование с участием 11 910 пациентов. В большинстве исследований речь шла о депрессии от умеренной до тяжелой степени. В сетевом метаанализе комбинированное лечение продемонстрировало большую эффективность по сравнению с только психотерапией (RR=1,27; 95% доверительный интервал (95% ДИ): 1,14–1,39) и только фармакотерапией (RR=1,25; 95% ДИ: 1,14–1,37) в достижении отклика в конце лечения. Не было выявлено значимых различий между только психотерапией и только фармакотерапией (RR=0,99; 95% ДИ: 0,92–1,08). Похожие результаты были получены для ремиссии. Комбинированное лечение (RR=1,23; 95% ДИ: 1,05–1,45) и только психотерапия (RR=1,17; 95% ДИ: 1,02–1,32) показали лучшую переносимость, чем фармакотерапия. Для хронической и терапевтически резистентной депрессии результаты оказались схожими. Комбинация психотерапии и фармакотерапии представляется наилучшим выбором для пациентов с депрессией умеренной степени тяжести. Необходимо больше исследований в отношении долговременных эффектов лечения (включая экономическую эффективность), воздействия отдельных фармакологических и нефармакологических подходов, а также эффектов в специфических популяциях пациентов.

Ключевые слова: депрессия, психотерапия, фармакотерапия, комбинированное лечение, когнитивно-поведенческая терапия, интерперсональная терапия, антидепрессанты, переносимость, хроническая депрессия, терапевтически резистентная депрессия, сетевой метаанализ.

Психические расстройства вносят значительный вклад в глобальное бремя болезней с приходящимися на их долю 23% лет жизни, прожитых с нетрудоспособностью1. С учетом 350 миллионов людей, затронутых им во всем мире, депрессивное расстройство является вторым ведущим фактором глобального бремени болезней2. Высокие прямые и косвенные издержки, связанные с большим депрессивным расстройством, во многом обусловлены серьезной нехваткой лечения3. Имеется ряд эффективных вмешательств при депрессивном расстройстве, и ключевой задачей является наилучшее применение доступных на сегодняшний день действенных видов лечения4.
Достоверно установлена эффективность психотерапии и фармакологической терапии при лечении депрессии у взрослых. Психотерапия продемонстрировала лучший эффект по сравнению с контрольными условиями в многочисленных клинических исследованиях. Более того, различные виды психотерапии, например, когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) и интерперсональная терапия, дают сопоставимые результаты при депрессии5. Большое количество других исследований показало, что при лечении депрессии эффективны различные классы антидепрессантов6, в том числе селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты (ТЦА) и некоторые другие.
Хотя абсолютная эффективность психотерапии и фармакотерапии хорошо подтверждена, данные об их относительных эффектах являются неоднозначными. Конвенциональные метаанализы исследований, посвященных непосредственному сравнению психотерапии и фармакотерапии, показали, что, как классы лечения, они имеют сопоставимые эффекты с отсутствующими или лишь минимальными различиями7,8, хотя возможно некоторое влияние эффекта плацебо9, спонсорства10, а также, вероятно, превосходства одних лекарственных средств над другими6. В других попарных метаанализах было выявлено, что комбинация психотерапии и фармакотерапии может быть более эффективна, чем применение любого из этих методов по отдельности11,12, хотя доказательные данные не являются окончательными13,14. Более того, некоторые исследования показали, что две монотерапии обеспечивают дифференциальные эффекты на долгосрочную перспективу, при этом психотерапия сохраняет устойчивый эффект в отношении депрессии после прекращения фармакотерапии.
Ряд вопросов, касающихся дифференциальных эффектов комбинированного лечения, психотерапии и фармакотерапии, остаются нерешенными. В имеющихся метаанализах одновременно сравнивались лишь два вида вмешательств: психотерапия и фармакотерапия15, комбинированное лечение и психотерапия14 и комбинированное лечение и фармакотерапия11,12. Для того чтобы лучше понять относительные эффекты этих видов лечения, необходимо сопоставить прямые и косвенные доказательные данные всех клинических исследований. Сетевые метаанализы позволяют объединить различные сравнения в одном анализе, а также использовать прямые и косвенные доказательства, тем самым давая возможность оптимальным образом задействовать все доступные данные. Следовательно, эти анализы позволяют более точно исследовать различия между видами лечения, обладают большей статистической мощностью для оценки переменных-модераторов исходов и могут предоставить консолидированные сравнения альтернативных видов лечения16.
Следующие важные вопросы до настоящего времени остаются без ответа. Большинство рандомизированных исследований в этой области могут быть подвержены методологическим систематическим ошибкам; отсутствуют данные по различным популяциям пациентов (например, легкая депрессия в сравнении с хронической или терапевтически резистентной депрессией); кроме того, переносимость видов лечения до настоящего времени углубленно не исследовалась.
Таким образом, мы выполнили сетевой метаанализ на базе рандомизированных исследований, в которых психотерапия и фармакотерапия при депрессии сравнивались между собой или комбинация психотерапии и фармакотерапии – с каждой их них в отдельности. 

МЕТОДЫ

Идентификация и отбор исследований
Протокол для данного сетевого метаанализа был зарегистрирован на PROSPERO (CRD42018114961). Для идентификации исследований мы использовали базу данных рандомизированных исследований, посвященных эффектам психотерапии при депрессии, которая была сформирована в результате тщательного изучения литературы (с 1966 г. по 1 января 2018 г.)17. Был выполнен поиск по четырем крупным библиографическим базам данных (PubMed, PsycINFO, EMBASE и Кокрановская библиотека) с использованием комбинации предметного указателя и ключевых слов депрессии и психотерапии, отфильтрованный по рандомизированным контролируемым исследованиям. Все материалы и полноценные тексты просматривались двумя независимыми исследователями. Любые разногласия разрешались посредством обсуждения. 
Мы включали исследования, в которых психотерапия и фармакологическое лечение при депрессии напрямую сравнивались друг с другом, а также исследования, в которых комбинация психотерапии и фармакологического лечения сравнивалась с каждым из них в отдельности. Если в этих исследованиях применялось таблетированное плацебо или комбинация психотерапии и приема таблетированного плацебо, то мы также включали исследования такого типа.
Мы определили психотерапию как «информированное и целенаправленное использование клинических методов и межличностных взаимодействий, основывающихся на общепринятых психологических принципах, с целью помочь людям в изменении их поведения, убеждений, эмоционального состояния и/или других характеристик их личности в желаемых для пациентов направлениях»18. Допускались любые типы психотерапии8 в любом формате (индивидуальная, групповая, очная, по телефону или самопомощь, в том числе с использованием Интернета), а также лечение любым типом пероральных антидепрессантов в терапевтических дозах.
Нами были включены только исследования с участием пациентов с острым депрессивным расстройством, определенным в соответствии с современными ориентированными на практическое применение и валидизированными критериями. Сопутствующие психические или соматические расстройства не исключались. Мы не устанавливали максимальных либо минимальных порогов в отношении продолжительности лечения или периода последующего наблюдения7.
Если в исследовании содержалось две или более группы, подлежащие включению в один узел (например, когда в одном исследовании сравнивались два типа психотерапии с одним условием фармакотерапии), мы рассматривали их как отдельные сравнения и разделяли их необходимым образом, чтобы избежать двойного учета19. Мы также выполнили анализы чувствительности, в которых две сравниваемые группы объединялись в одну.

Риск систематической ошибки и извлечение данных

Два независимых исследователя измеряли риск систематической ошибки для отобранных исследований с использованием четырех критериев Кокрановского инструмента оценки риска20. Разногласия разрешались посредством дискуссии. Исследования, посвященные фармакотерапии, также оценивались с точки зрения используемой терапевтической дозы6 и режима титрации (например, выхода на терапевтическую дозу в течение 3 недель). Фармакотерапия считалась адекватной, если были соблюдены оба критерия. Психотерапия оценивалась с позиции использования руководства по лечению, осуществления ее терапевтами, прошедшими специальную подготовку, и проверки на соответствие протоколу лечения21,22.
Нами также были закодированы характеристики участников (тип депрессивного расстройства, метод набора, целевая группа); тип психотерапии и количество сеансов лечения; тип лекарственного средства; было ли включено условие плацебо в исследование (так как в этом случае пациенты ослеплялись в отношении приема лекарственного средства или плацебо)9; время между тестированием «до» и «после» (в неделях); а также страна, где проводилось исследование.

Оценка исходов

Ответ на лечение, определяемый как сокращение депрессивной симптоматики на 50% в соответствии со стандартизированной шкалой оценок, был определен в качестве первичного исхода. Если не было указано иное, то уровень ответа рассчитывался нами с помощью валидизированного метода23. Моментом оценки первичного исхода было окончание терапии. Мы также измеряли уровни респонса при последующем наблюдении до 6 месяцев, между 6 и 12 месяцами и в течение более чем 12 месяцев.
Уровень ремиссии определялся как число пациентов с показателями депрессивной симптоматики ниже специфического порогового значения валидизированной шкалы оценок. Также мы подсчитывали стандартизованную разность средних (standardized mean difference – SMD) между парами условий, выражающую размер эффекта вмешательства в каждом из исследований относительно вариабельности, наблюдаемой в данном исследовании. Переносимость форматов лечения определялась на основании выбытия участников из исследования по любым причинам в ходе лечения острой фазы расстройства.

Метаанализ

Мы выполнили попарный метаанализ для всех сравнений с использованием объединенной модели случайных эффектов. Для количественного определения неоднородности мы подсчитали индекс2 с построением 95% доверительных интервалов (ДИ), используя подход, основанный на нецентральном c2-распределении, в модуле heterogi для Stata24. Нами были проверены эффекты небольших исследований, в том числе риски предвзятости при публикации, при помощи теста Эггера25.
Сравнительная эффективность оценивалась с применением методологии сетевого метаанализа. Прежде всего мы построили геометрию сети доказательств, используя графики сети для основного исхода26. Далее мы провели контрастный анализ для оценки сравнительной эффективности и переносимости27. Принимая во внимание ожидаемую клиническую и методологическую неоднородность эффектов лечения в исследованиях, мы применили многомерные модели случайных эффектов28. Относительные риски (relative risks – RR) и стандартизованные разности средних (SMD) сообщались с их 95% доверительными интервалами. Ранжирование видов вмешательств было рассчитано посредством определения «поверхности под кумулятивной кривой» (SUCRA) на базе многомерных моделей случайных эффектов26. Согласованность сети проверялась нами при помощи тестов на локальную и глобальную несогласованность29,30. 

Последующий анализ

Мы выполнили отдельные попарные и сетевые метаанализы для исследований, посвященных хронической или терапевтически резистентной депрессии. Также мы отобрали исследования, в которых исходный уровень тяжести депрессии определялся на основании оценочной шкалы депрессии Гамильтона (HAM-D)31, и с помощью метарегрессионного анализа рассмотрели, была ли исходная тяжесть расстройства ассоциирована с исходом. Затем мы провели отдельные попарные и сетевые метаанализы для легкой, умеренной и тяжелой депрессий согласно исходному уровню у выборки, опираясь на пороговые значения, предложенные Zimmerman и соавторами32. В дополнение к этому мы выполнили многомерный метарегрессионный анализ для выявления возможных источников неоднородности.
Мы выполнили серию анализов чувствительности для исследований: с оптимальной фармакотерапией; исследования, в которых психотерапия соответствовала всем перечисленным выше критериям качества; с низким риском систематической ошибки; без использования плацебо. Также проводился анализ чувствительности, в ходе которого все пациенты, случайным образом распределенные в разные группы в рамках одного узла (например, при двух различных типах психотерапии) в одном и том же исследовании, объединялись воедино, так что оставалась только одна группа для каждого из условий. 
Все анализы были выполнены в Stata/SE 14.2.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отобранные исследования и их характеристики
После изучения 19 982 абстрактов (15 598 после исключения дубликатов) мы отобрали 2 323 полнотекстовые работы для дальнейшего рассмотрения. Блок-схема PRISMA, отображающая процесс отбора исследований, приведена на Рисунке 1. 101 исследование соответствовало критериям включения (общее число участников – 11 910: 2587 случайным образом распределенных в группу комбинированного лечения, 3625 – в группу психотерапии, 4769 – в группу фармакотерапии, 632 – в группу плацебо и 297 – в группу психотерапии+плацебо)33–133. 


Отдельные характеристики отобранных исследований приведены в Таблице 1. В 12 исследованиях два вида психотерапии изучались в качестве отдельных групп; одно из исследований включало в себя два вида фармакотерапии62; еще в одном исследовании терапия была разделена на две группы в соответствии с двумя разными видами специалистов, оказывавших помощь (врачи общей практики или медсестры)105. В общей сложности в исследованиях фигурировало 115 сравнений. 
Сводные характеристики охваченных исследований представлены в Таблице 2. Вкратце, в 47 исследованиях участвовали пациенты из выборки исключительно на клинической базе, 75 – фокусировались на взрослых, не проходивших специальный отбор. 13 исследований были нацелены на пациентов с хронической или терапевтически резистентной депрессией. Наиболее широко применяемым видом психотерапии была когнитивно-поведенческая терапия (КПТ – 48 исследований); в 81 исследовании, посвященном психотерапии, использовался индивидуальный формат терапии; 45 исследований соответствовали всем критериям качества. Наиболее часто используемыми препаратами были СИОЗС; фармакотерапия была расценена как адекватная в 67 исследованиях. Время между тестированием «до» и «после» варьировалось в диапазоне от 4 до 36 недель, для большинства (78%) сравнений диапазон составлял от 8 до 16 недель. В 36 исследованиях из 51, где средний исходный уровень тяжести определялся на основании HAM-D, депрессия была умеренной степени тяжести.
Риск систематической ошибки для большинства исследований был определен как от среднего к высокому. 48 исследований сообщали об адекватной генерации случайной последовательности; 40 – о распределении участников в группы независимой (третьей) стороной; 81 – об использовании слепого метода в отношении лиц, оценивающих исходы, или об использовании лишь собственных отчетов по исходам. Анализ в зависимости от назначенного лечения был выполнен в 58 исследованиях. 23 исследования соответствовали всем четырем критериям качества (28 с учетом тех, в которых использование собственных отчетов показало низкий риск систематической ошибки), 19 – трем критериям, еще 19 – двум, а остальные 40 – одному или никаким из критериев.

Метаанализ

В Таблице 3 приведены основные результаты попарного метаанализа по уровням отклика. Комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем только психотерапия (RR=1,25, 95% ДИ: 1,09–1,43) и только фармакотерапия (RR=1,27, 95% ДИ: 1,12–1,43). Различия между только психотерапией и только фармакотерапией были незначимыми (RR=0,98, 95% ДИ: 0,91–1,06). Неоднородность среди большинства сравнений была от низкой до умеренной. Для сравнений более чем по 10 исследованиям только лишь неоднородность при сравнении комбинированного лечения с фармакотерапией была выше 50%. Тест Эггера показал значимость только для сравнения комбинированного лечения с фармакотерапией (p=0,02) и комбинированного лечения с психотерапией+плацебо (p=0,02).
Сеть для уровней отклика графически представлена на Рисунке 2. Основные результаты сетевого метаанализа приведены в Таблице 3. Комбинированное лечение продемонстрировало превосходство над только психотерапией либо над только фармакотерапией в отношении отклика (RR=1,27, 95% ДИ: 1,14–1,39 и RR=1,25, 95% ДИ: 1,14–1,37 соответственно), уровня ремиссии (RR=1,22, 95% ДИ: 1,08-1,39 и RR=1,23, 95% ДИ: 1,09–1,39) и SMD (0,30, 95% ДИ: 0,14–0,45 и 0,33, 95% ДИ: 0,20–0,47). Не было обнаружено значимых различий между только психотерапией и только фармакотерапией по отклику (RR=0,99, 95% ДИ: 0,92–1,08), уровню ремиссии (RR=1,01, 95% ДИ: 0,93–1,10) и SMD (SMD=0,04, 95% ДИ: –0,09–0,16). Переносимость лечения была значимо лучше для комбинированного лечения по сравнению с фармакотерапией (RR=1,23, 95% ДИ: 1,05–1,45), а также для психотерапии по сравнению с фармакотерапией (RR=1,17, 95% ДИ: 1,02–1,32). 
В сравнительно небольшом количестве соответствующих исследований, включенных в сетевой метаанализ, уровень отклика был значимо выше для комбинированного лечения в сравнении с психотерапией+приемом таблетированного плацебо (RR=1,30, 95% ДИ: 1,06–1,59) и для комбинированного лечения в сравнении с таблетированным плацебо (RR=1,47, 95% ДИ: 1,20–1,75). Уровень ремиссии был значимо выше для комбинированного лечения по сравнению с таблетированным плацебо (RR=1,59, 95% ДИ: 1,27–2,00). Комбинированное лечение также дало значимо более высокую SMD, чем таблетированное плацебо (0,43, 95% ДИ: 0,10–0,76). 
Согласованность сети была проверена с использованием подхода петли. Ни один из факторов несогласованности не показал значимости, хотя это не может рассматриваться как доказательство отсутствия несогласованности ввиду низкой мощности в некоторых из петель, в особенности при наличии высокой неоднородности в попарных сравнениях. Модель для оценки взаимодействия результатов лечения не сообщила о глобальной несогласованности в сети (c2=10,51, df=10, p-значение для нулевой гипотезы о согласованности в сети: 0,40).
В анализе SUCRA комбинированное лечение продемонстрировало явное преимущество в ранжировании по отклику (99,9), ремиссии (93,0) и SMD (95,6), а также переносимости (78,7). Психотерапия была ранжирована выше, чем фармакотерапия, в отношении ремиссии (45,0 против 40,8), SMD (43,5 против 29,1) и переносимости (63,2 против 17,4), при этом фармакотерапия показала более высокий ранг, чем психотерапия, в отношении отклика на лечение (54,2 против 49,6).

Последующий анализ

Результаты анализов чувствительности приведены в Таблице 4. Основные исходы оказались сопоставимы во всех анализах, с выявленным преимуществом комбинированного лечения над только психотерапией или только фармакотерапией и отсутствием значимых различий между психотерапией и фармакотерапией.
Мы выполнили отдельные попарные и сетевые метаанализы с ограничением по исследованиям, посвященным хронической или терапевтически резистентной депрессии (только в отношении отклика на лечение), результаты которых представлены в Таблице 5. Хотя количество исследований было сравнительно небольшим, выводы сопоставимы с результатами основных анализов: комбинированное лечение превосходит по эффекту только психотерапию или только фармакотерапию (RR=1,59, 95% ДИ: 1,23–2,04 и RR=1,39, 95% ДИ: 1,15–1,67), а эффекты от психотерапии и фармакотерапии сопоставимы (RR=0,87, 95% ДИ: 0,68–1,10).
В метарегрессионном анализе с охватом исследований исходно тяжелой депрессии в соответствии с HAM-D, данная тяжесть не была ассоциирована с уровнем отклика на лечение при сравнении комбинированного лечения и психотерапии (коэффициент=-0,2, стандартная ошибка SE=0,02, p=0,29) или комбинированного лечения и фармакотерапии (коэффициент=-0,02, SE=0,2, p=0,13).
Мы также выполнили отдельные сетевые метаанализы для легкой, умеренной и тяжелой депрессии (Таблица 5). При тяжелой депрессии комбинированное лечение оказалось более эффективным, чем только фармакотерапия (RR=1,45, 95% ДИ: 1,10–1,89), при этом имелось лишь два сравнения комбинированного лечения с только психотерапией. При умеренной депрессии комбинированное лечение было более эффективным, чем только психотерапия либо только фармакотерапия (RR=1,19, 95% ДИ: 1,05–1,37 и RR=1,23, 95% ДИ: 1,09–1,41), а значимых различий между психотерапией и фармакотерапией выявлено не было (RR=1,03, 95% ДИ: 0,94–1,14). К сожалению, исследований с участием пациентов с легкой депрессией было слишком мало.
В многомерном метарегрессионном анализе, проведенном для выявления возможных источников неоднородности, при отклике на лечение в качестве исхода и трех главных узлах (комбинированное лечение, психотерапия и фармакотерапия) лишь один показатель оказался значимым («другая» фармакотерапия в сравнении с СИОЗС: коэффициент=-0,55, SE=0,22, p=0,01).

Долговременные эффекты

Мы подсчитали уровни откликов для исследований с отчетами об исходах по итогам последующего наблюдения на протяжении от 6 до 12 месяцев. Попарные метаанализы указали на то, что комбинированное лечение было более эффективным, чем фармакотерапия, при последующем наблюдении в период от 6 до 12 месяцев (RR=0,71, 95% ДИ: 0,60–0,84). Два других сравнения не предоставили данных о значимых различиях. Тем не менее сетевой метаанализ показал, что комбинированное лечение оказалось более эффективным в сравнении не только с фармакотерапией (RR=0,72, 95% ДИ: 0,62–0,83), но и с психотерапией (RR=0,84, 95% ДИ: 0,71–0,99), а также что психотерапия была более эффективна, чем фармакотерапия (RR=0,85, 95% ДИ: 0,74–0,98). 
Модель для оценки взаимодействия результатов лечения не выявила глобальной несогласованности в сети (c2=0,12, df=3, p-значение для нулевой гипотезы о согласованности в сети: 0,99). В силу того, что время последующего наблюдения варьировалось между 6 и 12 месяцами, мы выполнили метарегрессионный анализ, чтобы выяснить, была ли ассоциирована с исходом продолжительность последующего наблюдения, однако указанной связи обнаружено не было (все значения p>0,32). 

ОБСУЖДЕНИЕ

В данном сетевом метаанализе мы оценили сравнительные данные из 101 рандомизированного исследования и выявили, что комбинированное лечение более эффективно при лечении депрессии у взрослых, чем только психотерапия или только фармакотерапия, а также что отсутствуют значимые различия между психотерапией и фармакотерапией.
Также нами было выявлено, что переносимость лечения, определяемая на основании выбытия участников из исследования по любым причинам, была выше при комбинированном лечении по сравнению с только фармакотерапией, и при психотерапии – по сравнению с фармакотерапией. Переносимость лечения антидепрессантами может быть снижена из-за побочных эффектов или того, что многие пациенты предпочитают психотерапию фармакотерапии134. Таким образом, комбинированное лечение может быть наилучшим вариантом для лечения депрессии как по эффективности, так и по переносимости, а только фармакотерапия может не являться оптимальной с точки зрения переносимости.
Большинство исследований было нацелено на генеральные совокупности пациентов с умеренной депрессией. Тем не менее, к этому факту нужно относиться с осторожностью. Мы опирались на средние показатели уровня депрессии для каждого исследования, при этом имея в виду, что степень тяжести депрессии в каждом из них все же может варьироваться от легкой до тяжелой. В относительно небольшом числе исследований, посвященных тяжелой депрессии, мы также обнаружили, что комбинированное лечение было более эффективным, чем фармакотерапия. 
К сожалению, сравнение комбинированного лечения и только психотерапии применительно к пациентам с тяжелой депрессией проводилось лишь в двух исследованиях, так что мы не можем с уверенностью утверждать, что комбинированное лечение является предпочтительным для этих пациентов. Метаанализы индивидуальных данных пациентов позволяют предположить, что исходная тяжесть депрессии не снижает эффективности КПТ в сравнении с лечением антидепрессантами135 или КПТ в сравнении с приемом таблетированного плацебо136. Это поддерживает идею о том, что комбинированное лечение следует рассматривать как средство первого выбора для умеренной и, возможно, тяжелой депрессии. К сожалению, исследований с участием пациентов с депрессивными расстройствами легкой степени тяжести было слишком мало, чтобы можно было сказать что-то об относительных эффектах комбинированного лечения, психотерапии и фармакотерапии.
Имеются данные о том, что значительная доля пациентов с депрессией получает лечение психотропными препаратами без психотерапии137,138. Результаты нашего метаанализа говорят о том, что, вероятно, это не является наилучшим вариантом с точки зрения качества помощи. Хотя эффекты от психотерапии и фармакотерапии сопоставимы, а для отдельных пациентов могут быть характерны различные клинические ситуации или особые предпочтения, в среднем психотерапия обладает лучшей переносимостью, чем только фармакотерапия. Результаты, полученные в настоящей работе, однозначно указывают на то, что комбинированное лечение является наилучшей опцией при умеренной депрессии, а в стандартных условиях оказания помощи лучше всего будет рассмотреть психотерапию в качестве метода выбора, если пациенту предлагается только один вид лечения. Национальная служба здравоохранения Великобритании и другие системы здравоохранения во всем мире, в том числе в странах с низким и средним уровнем дохода139, должны соответствующим образом перестроиться и инвестировать больше ресурсов в нефармакологические вмешательства при депрессии.
В условиях реального мира фармакотерапию и психотерапию обычно проводят разные специалисты и зачастую даже в разных клинических учреждениях, при этом лечение антидепрессантами часто назначается на уровне первичного звена, а психотерапия осуществляется на уровне специализированной помощи или за пределами лечебных учреждений. Более того, финансирование услуг различается во многих странах и имеет различную структуру для медикаментозной помощи и психотерапии. Это может усложнять использование комбинированного лечения. С этой точки зрения хорошие возможности для распространения комбинированного лечения дает объединенная помощь140.
В большинстве исследований, охваченных данным метаанализом, психотерапия проводилась в индивидуальном формате. Лишь в ограниченном числе исследований изучалась групповая психотерапия и ни в одном – управляемая самопомощь или психотерапия с использованием Интернета. Из других исследований известно, что психотерапия может быть эффективна в нескольких различных форматах, включая групповой, телефонный, управляемую самопомощь и терапию через Интернет141,142. Нет данных о том, что формат лечения может быть ассоциирован с различными эффектами от психотерапии, при условии, что профессионал оказывает хотя бы некоторую личную поддержку. Будет полезно в дальнейшем исследовать различные форматы терапии при комбинированном лечении, так как эти форматы требуют меньших ресурсов и часто более просты в применении, чем интенсивная личная терапия. Это потенциально может стимулировать использование комбинированного лечения в стандартных условиях оказания помощи.
Мы также выявили преимущество комбинированного лечения над только психотерапией и только фармакотерапией при хронической или терапевтически резистентной депрессии. Эту информацию необходимо воспринимать с осторожностью, так как мы объединили в одну группу все исследования, посвященные хронической и терапевтически резистентной депрессии, и могли упустить из вида специфические исходы для каждого из этих условий. Впрочем, данный вывод является полезным с клинической точки зрения и позволяет предположить, что комбинированному лечению также должно отдаваться предпочтение для этой сложной категории расстройств.
Следует упомянуть, что для охваченных нами исследований характерна некоторая вариабельность с позиции качества осуществляемой фармакотерапии, психотерапии и/или качества дизайна и проведения исследований. Тем не менее, все анализы чувствительности, выполненные с ограничением по исследованиям с оптимальной фармакотерапией, психотерапией или с низким риском систематической ошибки, дали очень похожие результаты. Таким образом, мы полагаем, что наши выводы об относительной значимости трех видов лечения являются надежными.
К сожалению, долговременные эффекты от лечения пока остаются неустановленными. Мы подсчитали уровни откликов для исследований, сообщавших об исходах по итогам последующего наблюдения в течение 6 месяцев и дольше. Три исследования, в которых сообщались данные об исходах в течение более чем 12 месяцев, были исключены из анализа. Для оставшихся исследований была характерна неоднородность в том, что касалось продолжительности лечения: в большинстве исследований во время последующего наблюдения психотерапия не проводилась, в то время как фармакотерапия продолжалась на протяжении всего периода последующего наблюдения в одних исследованиях и постепенно прекращалась в какой-либо момент времени в рамках этого периода – в других. Иные исследования были абсолютно натуралистичными. Мы нашли подтверждения тому, что в период от 6 до 12 месяцев с момента начала лечения комбинированное лечение более эффективно, чем только психотерапия или только фармакотерапия, и что психотерапия более эффективна, чем фармакотерапия. Впрочем, эти данные стоит рассматривать в качестве предварительных, так как между исследованиями отмечались существенные различия с точки зрения того, что происходило в период последующего наблюдения. Вывод о том, что в долговременной перспективе психотерапия может быть более эффективна, чем фармакотерапия, согласуется с данными предыдущего метааналитического исследования143, и, кроме того, ранее было установлено, что комбинированное лечение может быть более эффективным, чем только фармакотерапия». Тем не менее к результатам анализа следует относиться с осторожностью. Очевидно, что крайне необходимо проведение дальнейших исследований долговременных эффектов лечения депрессии.
В очень немногих исследованиях эффекты от комбинированного лечения сравнивались с плацебо. Это вызывает сожаление, поскольку сравнение с плацебо позволило бы лучше оценить реальные эффекты комбинированного лечения. Предыдущее метааналитическое исследование позволило предположить, что эффекты от комбинированного лечения при депрессии и тревоге представляют собой совокупность эффектов от психотерапии и фармакотерапии. Эти данные являлись лишь предварительными из-за широких доверительных интервалов вокруг размеров эффекта. Впрочем, они говорят о том, что психотерапия и фармакотерапия могут иметь независимые друг от друга эффекты и могут применяться по отдельности. К сожалению, для настоящего метаанализа не удалось найти достаточное количество исследований, чтобы подтвердить или опровергнуть это утверждение.
Также мы нашли лишь ограниченное число исследований, в которых комбинация психотерапии и фармакотерапии сравнивалась с комбинацией психотерапии и плацебо. Такое сравнение дает возможность оценить вклад медикаментозной терапии в эффекты от комбинированного лечения. Предыдущий попарный метаанализ указывал на то, что медикаментозное лечение вносило свой вклад в эффекты от комбинированного лечения с небольшим размером эффекта». С другой стороны, сравнение психотерапии + плацебо с только психотерапией позволило бы оценить результативность психотерапии в дополнение к эффектам плацебо.
Настоящая работа имеет ряд сильных сторон, но также и некоторые ограничения. Количество исследований для отдельных подвыборок, например, для тяжелой или легкой депрессии, было слишком малым. Помимо этого, большинство исследований имели высокий риск систематической ошибки по крайней мере по одному пункту. Наконец, предыдущее исследование указывает на то, что могут существовать некоторые различия в эффективности и переносимости специфических видов лекарственных средств6. В нашем сетевом метаанализе мы объединили все антидепрессанты в один узел, так как не располагали должным количеством исследований по различным лекарственным средствам, чтобы иметь возможность достаточно подробно изучить этот вопрос. 
В заключение можно сказать, что комбинированное лечение более эффективно, чем только психотерапия или только фармакотерапия, в отношении краткосрочного лечения умеренной депрессии, а между психотерапией и фармакотерапией нет значимых различий. Это также верно и для хронической и терапевтически резистентной депрессии и, вероятно, для тяжелой депрессии. Переносимость у комбинированного лечения и психотерапии значительно лучше, чем у фармакотерапии. Эти выводы свидетельствуют о том, что в руководствах следует рекомендовать комбинированное лечение в качестве средства первого выбора для лечения депрессии, а также, ввиду лучшей переносимости, можно рекомендовать психотерапию перед прохождением фармакотерапии, в зависимости от предпочтений пациентов.

Благодарности

Данное исследование было частично профинансировано Национальным институтом исследований в здравоохранении (National Institute for Health Research – NIHR) Оксфордского центра биомедицинских исследований в области здравоохранения, грант BRC-1215-20005 (выдан A. Cipriani). A. Cipriani также поддерживается Оксфордским центром клинических исследований когнитивного здоровья NIHR и Исследовательским научным сообществом NIHR (грант RP-2017-08-ST2-006). Мнения, выраженные в настоящей работе, принадлежат ее авторам и могут не совпадать с мнениями Национальной службы здравоохранения Великобритании, NIHR или Департамента здравоохранения Великобритании.

DOI:10.1002/wps.20701