Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2020
За рамками депрессии: расширение роли воспаления при психических расстройствах №01 2020
Номера страниц в выпуске:107-108
Тот факт, что воспаление играет важную роль в депрессии, привлек значительное внимание. Тем не менее все больше данных указывают на то, что влияние воспаления на мозг может иметь большее значение в нашей области, внося вклад в симптоматику различных психиатрических расстройств помимо депресси
Andrew H. Miller. Beyond depression: the expanding role of inflammation in psychiatric disorders. World Psychiatry 2020;19(1):108-109.
Тот факт, что воспаление играет важную роль в депрессии, привлек значительное внимание. Тем не менее все больше данных указывают на то, что влияние воспаления на мозг может иметь большее значение в нашей области, внося вклад в симптоматику различных психиатрических расстройств помимо депрессии.
Связь между воспалением и депрессией неоспорима1.
У пациентов с большим депрессивным расстройством выявляется достоверное повышение уровня иммунных молекул, которые, как правило, ассоциируются с хроническим воспалением, включая воспалительные цитокины – такие как фактор некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ)-1 бета и ИЛ-6 – и белки острой фазы, такие как С-реактивный белок (СРБ)2.
Повышение уровня воспалительных процессов также обнаруживается в посмертных образцах мозга лиц, страдавших депрессией, включая активацию воспалительных сигнальных путей в паренхиме мозга, миграцию иммунных клеток в мозг и активацию микроглии2.
Кроме того, введение воспалительных цитокинов, таких как интерферон (ИФН)-альфа, или воспалительных стимулов, включая вакцинацию против брюшного тифа и эндотоксин, вызывает депрессивные симптомы. Маркеры воспаления, в том числе ИЛ-6 и СРБ, позволяют предсказывать развитие депрессивных расстройств2. Наконец, было показано, что блокада воспалительных цитокинов уменьшает депрессивные симптомы, особенно у пациентов с расстройствами аутоиммунного и воспалительного генеза3,4.
Несмотря на то, что эти данные представляют значительный аргумент в пользу наличия особой связи между воспалением и депрессией, повышенный уровень воспаления обнаруживается только в определенной подгруппе депрессивных пациентов, присутствуя у 25–50% из них, в зависимости от выборки4,5. Факторы, способствующие усилению воспаления при депрессии, включают стресс, особенно стресс в раннем возрасте, метаболические факторы, такие как ожирение и метаболический синдром, медицинские заболевания и их лечение, а также терапевтическую резистентность2,6. Так что в лучшем случае лица с депрессией, имеющие повышенный уровень воспаления, представляют собой подтип депрессивных пациентов.
Повышенный уровень воспаления также наблюдается при многих других психических расстройствах, включая биполярное расстройство, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и шизофрению2,7. Таким образом, воспаление не является связанным напрямую с диагнозом. Действительно, при выраженном воспалении его воздействие на нейромедиаторы и нейронные сети способствует формированию специфических профилей симптомов, которые имеют отношение ко многим психическим расстройствам2.
Влияние воспаления на мозг было подтверждено на огромном количестве данных1,2. Воспалительные цитокины и их нисходящие сигнальные пути снижают доступность моноаминов, уменьшая синтез и высвобождение и увеличивая обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Путем воздействия на астроциты и микроглию воспалительные цитокины увеличивают высвобождение и уменьшают обратный захват глутамата, способствуя выбросу за пределы синапса избытка глутамата, который может связываться с экстрасинаптическими глутаматными рецепторами, что может приводить к развитию эксайтотоксичности2.
Воспалительные цитокины также активируют кинурениновый путь, что приводит к образованию нейроактивных метаболитов, в том числе кинурениновой и хинолиновой кислот, одновременно снижая продукцию факторов роста, таких как нейротрофический фактор головного мозга, способствуя нарушению нейрогенеза и в конечном счете синаптической пластичности1,2.
Учитывая, что традиционные антидепрессанты действуют путем увеличения доступности моноаминов, не оказывают влияния на метаболизм глутамата и их эффективность частично зависит от нейрогенеза, неудивительно, что воспаление связано с терапевтической резистентностью и предсказывает ответ на альтернативные методы лечения, такие как кетамин и электросудорожную терапию.
Воздействие воспаления на нейромедиаторные системы в конечном счете влияет и на нейронные сети (neurocircuitry). Нейровизуализационные исследования показывают, что нейронные сети, регулирующие мотивацию и двигательную активность, а также возбуждение, тревожность и беспокойство, достоверно подвержены данному влиянию2. Введение воспалительных стимулов – включая ИФН-альфа, вакцинацию против брюшного тифа и эндотоксин – снижает активность в областях мозга, связанных с вознаграждением, таких как вентральный стриатум и прилежащее ядро, этот эффект связан со снижением метаболизма дофамина, а также увеличением глутамата в базальных ганглиях и сопровождается снижением готовности прилагать усилия с целью получения вознаграждения, в то время как чувствительность к вознаграждению остается неизменной2,6.
Особое значение для психиатрических пациентов имеет то, что эндогенное воспаление, отражаемое повышением СРБ, ассоциируется как со снижением мотивации (ключевой компонент ангедонии), так и с психомоторной заторможенностью в сочетании со снижением функциональной связи вентрального и дорсального стриатума с вентромедиальной префронтальной корой8. Некоторые менее известные данные указывают на то, что введение воспалительных стимулов также повышает чувствительность ключевых областей мозга, участвующих в оценке и реагировании на угрозу, включая дорсальную переднюю поясную кору, островок, гиппокамп и амигдалу7. Кроме того, эндогенное усиление воспаления, отражаемое СРБ, коррелирует со снижением функциональной связи между префронтальной корой и амигдалой, что связано с симптомами тревоги у психиатрических пациентов.
Следует отметить, что воздействие воспаления на эти специфические нейронные цепи может быть обусловлено эволюционными императивами, способствующими выживанию больных или раненых животных, путем сохранения энергетических ресурсов для иммунометаболических потребностей борьбы с инфекцией и заживления ран посредством ограничения поведения (снижение мотивации и двигательной активности), в то же время обеспечивая защиту таких уязвимых животных от будущих атак (возбуждение, тревожность и беспокойство)2. В поддержку этой концепции появляется понимание взаимосвязи между иммунометаболизмом и когнитивными процессами, ответственными за процесс принятия решений и поведенческие приоритеты в контексте воспаления6.
Учет очевидной трансдиагностической значимости повышенного воспаления при психиатрических расстройствах создает интригующую возможность того, что широкую применимость могут иметь методы лечения, нацеленные на воспаление и его последующее воздействие на мозг. Кроме того, учитывая, что пациенты с повышенным воспалением могут быть легко идентифицированы с помощью воспалительных биомаркеров, включая СРБ, мы однозначно готовы к определению симптомокомплексов, связанных с воспалением, таких как ангедония и, возможно, тревога, характерных для различных психиатрических расстройств. Такие стратегии представляют собой важный шаг на пути к индивидуализированной медицине в психиатрии.
Тем не менее, существуют ограничения. Если предполагается лечить расстройства так, как они определяются современной номенклатурой, методы лечения, нацеленные на воспаление и его воздействие на мозг, могут оказаться недостаточными. Например, недавнее исследование показало, что антицитокиновая терапия, направленная на блокирование воспаления, уменьшала ангедонию, но не отличалась от плацебо по влиянию на общие показатели депрессии9. Эти результаты показывают, что для наиболее полного использования современных знаний клинические испытания и клиническая практика должны учитывать как уровень воспаления, так и соответствующие профили симптомов, используя терапию поведенческих последствий воспаления, а не расстройства; будь то ангедония при ПТСР, симптомы амотивации при шизофрении или тревога при депрессии.
Хотя на первый взгляд этот подход может противоречить современной клинической практике, которая фокусируется на диагностических категориях, разрешению этих разногласий может способствовать признание того, что разные профили симптомов при любых диагнозах могут быть обусловлены различными патофизиологическими процессами, такими как воспаление. Кроме того, это может быть стимулом для нашей области перейти от концепции «всех под одну гребенку» (one size fits all) к мультимодальному подходу, который учитывает многие факторы, способствующие развитию расстройств, которые мы лечим.
Перевод: Шуненков Д.А. (Иваново)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (Москва)
DOI:10.1002/wps.20723
Тот факт, что воспаление играет важную роль в депрессии, привлек значительное внимание. Тем не менее все больше данных указывают на то, что влияние воспаления на мозг может иметь большее значение в нашей области, внося вклад в симптоматику различных психиатрических расстройств помимо депрессии.
Связь между воспалением и депрессией неоспорима1.
У пациентов с большим депрессивным расстройством выявляется достоверное повышение уровня иммунных молекул, которые, как правило, ассоциируются с хроническим воспалением, включая воспалительные цитокины – такие как фактор некроза опухоли, интерлейкин (ИЛ)-1 бета и ИЛ-6 – и белки острой фазы, такие как С-реактивный белок (СРБ)2.
Повышение уровня воспалительных процессов также обнаруживается в посмертных образцах мозга лиц, страдавших депрессией, включая активацию воспалительных сигнальных путей в паренхиме мозга, миграцию иммунных клеток в мозг и активацию микроглии2.
Кроме того, введение воспалительных цитокинов, таких как интерферон (ИФН)-альфа, или воспалительных стимулов, включая вакцинацию против брюшного тифа и эндотоксин, вызывает депрессивные симптомы. Маркеры воспаления, в том числе ИЛ-6 и СРБ, позволяют предсказывать развитие депрессивных расстройств2. Наконец, было показано, что блокада воспалительных цитокинов уменьшает депрессивные симптомы, особенно у пациентов с расстройствами аутоиммунного и воспалительного генеза3,4.
Несмотря на то, что эти данные представляют значительный аргумент в пользу наличия особой связи между воспалением и депрессией, повышенный уровень воспаления обнаруживается только в определенной подгруппе депрессивных пациентов, присутствуя у 25–50% из них, в зависимости от выборки4,5. Факторы, способствующие усилению воспаления при депрессии, включают стресс, особенно стресс в раннем возрасте, метаболические факторы, такие как ожирение и метаболический синдром, медицинские заболевания и их лечение, а также терапевтическую резистентность2,6. Так что в лучшем случае лица с депрессией, имеющие повышенный уровень воспаления, представляют собой подтип депрессивных пациентов.
Повышенный уровень воспаления также наблюдается при многих других психических расстройствах, включая биполярное расстройство, тревожные расстройства, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и шизофрению2,7. Таким образом, воспаление не является связанным напрямую с диагнозом. Действительно, при выраженном воспалении его воздействие на нейромедиаторы и нейронные сети способствует формированию специфических профилей симптомов, которые имеют отношение ко многим психическим расстройствам2.
Влияние воспаления на мозг было подтверждено на огромном количестве данных1,2. Воспалительные цитокины и их нисходящие сигнальные пути снижают доступность моноаминов, уменьшая синтез и высвобождение и увеличивая обратный захват серотонина, норадреналина и дофамина. Путем воздействия на астроциты и микроглию воспалительные цитокины увеличивают высвобождение и уменьшают обратный захват глутамата, способствуя выбросу за пределы синапса избытка глутамата, который может связываться с экстрасинаптическими глутаматными рецепторами, что может приводить к развитию эксайтотоксичности2.
Воспалительные цитокины также активируют кинурениновый путь, что приводит к образованию нейроактивных метаболитов, в том числе кинурениновой и хинолиновой кислот, одновременно снижая продукцию факторов роста, таких как нейротрофический фактор головного мозга, способствуя нарушению нейрогенеза и в конечном счете синаптической пластичности1,2.
Учитывая, что традиционные антидепрессанты действуют путем увеличения доступности моноаминов, не оказывают влияния на метаболизм глутамата и их эффективность частично зависит от нейрогенеза, неудивительно, что воспаление связано с терапевтической резистентностью и предсказывает ответ на альтернативные методы лечения, такие как кетамин и электросудорожную терапию.
Воздействие воспаления на нейромедиаторные системы в конечном счете влияет и на нейронные сети (neurocircuitry). Нейровизуализационные исследования показывают, что нейронные сети, регулирующие мотивацию и двигательную активность, а также возбуждение, тревожность и беспокойство, достоверно подвержены данному влиянию2. Введение воспалительных стимулов – включая ИФН-альфа, вакцинацию против брюшного тифа и эндотоксин – снижает активность в областях мозга, связанных с вознаграждением, таких как вентральный стриатум и прилежащее ядро, этот эффект связан со снижением метаболизма дофамина, а также увеличением глутамата в базальных ганглиях и сопровождается снижением готовности прилагать усилия с целью получения вознаграждения, в то время как чувствительность к вознаграждению остается неизменной2,6.
Особое значение для психиатрических пациентов имеет то, что эндогенное воспаление, отражаемое повышением СРБ, ассоциируется как со снижением мотивации (ключевой компонент ангедонии), так и с психомоторной заторможенностью в сочетании со снижением функциональной связи вентрального и дорсального стриатума с вентромедиальной префронтальной корой8. Некоторые менее известные данные указывают на то, что введение воспалительных стимулов также повышает чувствительность ключевых областей мозга, участвующих в оценке и реагировании на угрозу, включая дорсальную переднюю поясную кору, островок, гиппокамп и амигдалу7. Кроме того, эндогенное усиление воспаления, отражаемое СРБ, коррелирует со снижением функциональной связи между префронтальной корой и амигдалой, что связано с симптомами тревоги у психиатрических пациентов.
Следует отметить, что воздействие воспаления на эти специфические нейронные цепи может быть обусловлено эволюционными императивами, способствующими выживанию больных или раненых животных, путем сохранения энергетических ресурсов для иммунометаболических потребностей борьбы с инфекцией и заживления ран посредством ограничения поведения (снижение мотивации и двигательной активности), в то же время обеспечивая защиту таких уязвимых животных от будущих атак (возбуждение, тревожность и беспокойство)2. В поддержку этой концепции появляется понимание взаимосвязи между иммунометаболизмом и когнитивными процессами, ответственными за процесс принятия решений и поведенческие приоритеты в контексте воспаления6.
Учет очевидной трансдиагностической значимости повышенного воспаления при психиатрических расстройствах создает интригующую возможность того, что широкую применимость могут иметь методы лечения, нацеленные на воспаление и его последующее воздействие на мозг. Кроме того, учитывая, что пациенты с повышенным воспалением могут быть легко идентифицированы с помощью воспалительных биомаркеров, включая СРБ, мы однозначно готовы к определению симптомокомплексов, связанных с воспалением, таких как ангедония и, возможно, тревога, характерных для различных психиатрических расстройств. Такие стратегии представляют собой важный шаг на пути к индивидуализированной медицине в психиатрии.
Тем не менее, существуют ограничения. Если предполагается лечить расстройства так, как они определяются современной номенклатурой, методы лечения, нацеленные на воспаление и его воздействие на мозг, могут оказаться недостаточными. Например, недавнее исследование показало, что антицитокиновая терапия, направленная на блокирование воспаления, уменьшала ангедонию, но не отличалась от плацебо по влиянию на общие показатели депрессии9. Эти результаты показывают, что для наиболее полного использования современных знаний клинические испытания и клиническая практика должны учитывать как уровень воспаления, так и соответствующие профили симптомов, используя терапию поведенческих последствий воспаления, а не расстройства; будь то ангедония при ПТСР, симптомы амотивации при шизофрении или тревога при депрессии.
Хотя на первый взгляд этот подход может противоречить современной клинической практике, которая фокусируется на диагностических категориях, разрешению этих разногласий может способствовать признание того, что разные профили симптомов при любых диагнозах могут быть обусловлены различными патофизиологическими процессами, такими как воспаление. Кроме того, это может быть стимулом для нашей области перейти от концепции «всех под одну гребенку» (one size fits all) к мультимодальному подходу, который учитывает многие факторы, способствующие развитию расстройств, которые мы лечим.
Перевод: Шуненков Д.А. (Иваново)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (Москва)
DOI:10.1002/wps.20723
Список исп. литературыСкрыть список1. Dantzer R, O’Connor JC, Freund GG et al. Nat Rev Neurosci 2008;9:46-56.
2. Miller AH, Raison CL. Nat Rev Immunol 2016;16:22-34.
3. Kappelmann N, Lewis G, Dantzer R et al. Mol Psychiatry 2018;23:335-43.
4. Raison CL, Rutherford RE, Woolwine BJ et al. JAMA Psychiatry 2013;70:31-41.
5. Osimo EF, Baxter LJ, Lewis G et al. Psychol Med 2019;49:1958-70.
6. Treadway MT, Cooper JA, Miller AH. Trends Cogn Sci 2019;23:435-48.
7. Michopoulos V, Powers A, Gillespie CF et al. Neuropsychopharmacology 2017;42:254-70.
8. Felger JC, Li Z, Haroon E et al. Mol Psychiatry 2016;21:1358-65.
9. Salvadore G, Nash A, Bleys C et al. Presented at the Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology, Hollywood, December 2018.