Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2020
Гипотеза синаптического прунинга при шизофрении: перспективы и проблемы №01 2020
Номера страниц в выпуске:110-111
Шизофрения рассматривается как расстройство нервно-психического развития, о чем свидетельствуют типичное начало в подростковом и юношеском возрасте, нейрокогнитивные и социальные нарушения, предшествующие началу заболевания, нейропатологические изменения в виде аберрантной клеточной организации, снижение объема нейронов и сокращение дендритных шипиков.
Matcheri Keshavan, Paulo Lizano, Konasale Prasad. The synaptic pruning hypothesis of schizophrenia: promises and challenges. World Psychiatry 2020;19(1):110-111.
Шизофрения рассматривается как расстройство нервно-психического развития, о чем свидетельствуют типичное начало в подростковом и юношеском возрасте, нейрокогнитивные и социальные нарушения, предшествующие началу заболевания, нейропатологические изменения в виде аберрантной клеточной организации, снижение объема нейронов и сокращение дендритных шипиков.
В недавних полногеномных исследованиях ассоциаций на больших выборках выявилось 108 генетических локусов, значимо связанных с риском этого расстройства. Самый сильный риск был неоднократно выявлен в главном комплексе гистосовместимости, регионе, богатом генами иммунной системы и сложными неравновестно сцепленными паттернами. Более поздние исследования показали, что часть дисперсии риска обусловлена геном компонента комплемента 4 (C4)1.
Система комплемента участвует как в иммунологических, так и в регенеративных процессах, которые включают в себя погашение воспалительной активации, ангиогенез, удаление апоптозных клеток, заживление ран и мобилизацию стволовых клеток. В центральной нервной системе факторы комплемента играют роль в синаптическом прунинге, который может включать фагоцитоз избыточных (или неэффективных) синапсов, а также усиленную секрецию провоспалительных цитокинов глиальными клетками, вызывая повреждение и смерть нейронов2.
Воздействие белка материнского комплемента во время беременности может быть фактором риска развития шизофрении у детей3. Sellgren et al.4 использовали перепрограммированную in vitro модель поглощения синапсов, опосредованную микроглией, и продемонстрировали повышенную элиминацию синапсов в нейронных культурах и изолированных синаптосомах, полученных от пациентов с шизофренией. Часть этого эффекта объяснялась носительством ассоциированных с риском развития шизофрении вариантов в локусе С4.
Все эти наблюдения прекрасно вписываются в раннюю модель, первоначально предложенную I. Feinberg, который полагал причиной, лежащей в основе шизофрении, нарушение прунинга синапсов (приводящее либо к избыточному, либо к недостаточному прунингу) в околоподростковом возрасте5. В одной из последующих работ мы предположили, что чрезмерный синаптический прунинг в подростковом и юношеском возрасте может объяснять возникновение этого расстройства в этом возрасте6. Эта точка зрения косвенно подтверждается данными исследований, проведенных с помощью фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии, в которых было показано большее сокращение нейропилей при первом эпизоде шизофрении7, которое ассоциировалось с эффектом дозы генов числа копий C4A и C4B8.
Хотя эти наблюдения могут помочь связать несколько ранее неясных «пятен» в нашем понимании патофизиологии шизофрении, стоит рассмотреть несколько предостережений. Во-первых, патофизиология шизофрении может быть связана не только с потерей синапсов. Существенные доказательства показывают, что в этот процесс также могут быть вовлечены нарушения в миелине, нейронах, олигодендроцитах, астроцитах и эндотелиальных клетках.
В посмертных исследованиях человека, в которых была продемонстрирована потеря дендритных шипиков, являющаяся косвенным показателем синаптического прунинга, в основном анализировались базилярные дендриты глубинных слоев коры, но не всей коры. Во-вторых, изменения системы комплемента, возможно, не являются уникальными для шизофрении, и недавние наблюдения указывают на сходные патофизиологические механизмы при болезни Альцгеймера и биполярном расстройстве.
В-третьих, генетические факторы, лежащие в основе экспрессии С4, могут быть только одним из нескольких возможных механизмов, лежащих в основе изменений в синаптическом прунинге. Факторы окружающей среды, включая внутриутробные инфекции, могут приводить к нарушению системы комплемента и воспалительным изменениям путем активации материнского иммунитета. Депривация сна может приводить к элиминации синапсов путем микроглиального фагоцитоза. Травматическое повреждение мозга может привести к активации иммунитета и комплемента с последующей потерей синапсов. Другие генетические факторы, помимо генов компонентов системы комплемента, влияют на синаптический прунинг, такие как гены, кодирующие рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и Н-метил-Д-аспартата (НМДА) (все они вовлечены в риск развития шизофрении). Кроме того, OTX2, который связан с риском развития биполярного расстройства, влияет на время элиминации синапсов через перинейронные сети.
В-четвертых, хотя изменения комплемента могут быть полезной отправной точкой в понимании загадки шизофрении, мы далеки от разработки имеющих практическую ценность биомаркеров. Периферические изменения в белках комплемента наблюдаются непоследовательно и различаются в зависимости от фазы заболевания. Кроме того, периферические белки комплемента не проникают через интактный гематоэнцефалический барьер и не являются показателями активности комплемента в головном мозге. Однако активированные факторы комплемента могут привести к дисфункции гематоэнцефалического барьера, что в дальнейшем может повлиять на прогрессирование заболевания. Таким образом, в будущих исследованиях также необходимо изучать образцы спинномозговой жидкости, в том числе в продромальном периоде, при ранних и хронических психотических состояниях.
Наконец, чтобы непосредственно продемонстрировать усиление прунинга при шизофрении, необходимы инновационные исследования. Недавние наблюдения с использованием специфичного лиганда для синаптического везикулярного гликопротеина-2 показали снижение связывания при шизофрении, что интерпретируется как снижение плотности синапсов9. Эти результаты ожидают воспроизведения.
Таким образом, к гипотетическому избыточному синаптическому прунингу могут приводить многие пути, и аномалии комплемента могут быть только одним из таких путей. Кроме того, усиление синаптического прунинга может быть только одним из многих механизмов, лежащих в основе того, что мы называем шизофренией, и может являться не уникальным для этой болезни и не главным для этой группы нозологических форм. Этиопатологию шизофрении и связанных с ней расстройств лучше всего изучать по частям (то есть путем выявления патофизиологически различных трансдиагностических подтипов, учитывая их значительную гетерогенность). Хотя модель синаптического прунинга может быть многообещающим шагом в правильном направлении, нам предстоит пройти еще много миль, прежде чем мы завершим эти поиски, и выполнить еще много обещаний.
Эта работа поддержана грантами Национального института психического здоровья США (KL2TR002542, R01MH112584 и R01MH115026).
Перевод: Шуненков Д.А. (Иваново)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (Москва)
DOI:10.1002/wps.20725
Шизофрения рассматривается как расстройство нервно-психического развития, о чем свидетельствуют типичное начало в подростковом и юношеском возрасте, нейрокогнитивные и социальные нарушения, предшествующие началу заболевания, нейропатологические изменения в виде аберрантной клеточной организации, снижение объема нейронов и сокращение дендритных шипиков.
В недавних полногеномных исследованиях ассоциаций на больших выборках выявилось 108 генетических локусов, значимо связанных с риском этого расстройства. Самый сильный риск был неоднократно выявлен в главном комплексе гистосовместимости, регионе, богатом генами иммунной системы и сложными неравновестно сцепленными паттернами. Более поздние исследования показали, что часть дисперсии риска обусловлена геном компонента комплемента 4 (C4)1.
Система комплемента участвует как в иммунологических, так и в регенеративных процессах, которые включают в себя погашение воспалительной активации, ангиогенез, удаление апоптозных клеток, заживление ран и мобилизацию стволовых клеток. В центральной нервной системе факторы комплемента играют роль в синаптическом прунинге, который может включать фагоцитоз избыточных (или неэффективных) синапсов, а также усиленную секрецию провоспалительных цитокинов глиальными клетками, вызывая повреждение и смерть нейронов2.
Воздействие белка материнского комплемента во время беременности может быть фактором риска развития шизофрении у детей3. Sellgren et al.4 использовали перепрограммированную in vitro модель поглощения синапсов, опосредованную микроглией, и продемонстрировали повышенную элиминацию синапсов в нейронных культурах и изолированных синаптосомах, полученных от пациентов с шизофренией. Часть этого эффекта объяснялась носительством ассоциированных с риском развития шизофрении вариантов в локусе С4.
Все эти наблюдения прекрасно вписываются в раннюю модель, первоначально предложенную I. Feinberg, который полагал причиной, лежащей в основе шизофрении, нарушение прунинга синапсов (приводящее либо к избыточному, либо к недостаточному прунингу) в околоподростковом возрасте5. В одной из последующих работ мы предположили, что чрезмерный синаптический прунинг в подростковом и юношеском возрасте может объяснять возникновение этого расстройства в этом возрасте6. Эта точка зрения косвенно подтверждается данными исследований, проведенных с помощью фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии, в которых было показано большее сокращение нейропилей при первом эпизоде шизофрении7, которое ассоциировалось с эффектом дозы генов числа копий C4A и C4B8.
Хотя эти наблюдения могут помочь связать несколько ранее неясных «пятен» в нашем понимании патофизиологии шизофрении, стоит рассмотреть несколько предостережений. Во-первых, патофизиология шизофрении может быть связана не только с потерей синапсов. Существенные доказательства показывают, что в этот процесс также могут быть вовлечены нарушения в миелине, нейронах, олигодендроцитах, астроцитах и эндотелиальных клетках.
В посмертных исследованиях человека, в которых была продемонстрирована потеря дендритных шипиков, являющаяся косвенным показателем синаптического прунинга, в основном анализировались базилярные дендриты глубинных слоев коры, но не всей коры. Во-вторых, изменения системы комплемента, возможно, не являются уникальными для шизофрении, и недавние наблюдения указывают на сходные патофизиологические механизмы при болезни Альцгеймера и биполярном расстройстве.
В-третьих, генетические факторы, лежащие в основе экспрессии С4, могут быть только одним из нескольких возможных механизмов, лежащих в основе изменений в синаптическом прунинге. Факторы окружающей среды, включая внутриутробные инфекции, могут приводить к нарушению системы комплемента и воспалительным изменениям путем активации материнского иммунитета. Депривация сна может приводить к элиминации синапсов путем микроглиального фагоцитоза. Травматическое повреждение мозга может привести к активации иммунитета и комплемента с последующей потерей синапсов. Другие генетические факторы, помимо генов компонентов системы комплемента, влияют на синаптический прунинг, такие как гены, кодирующие рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и Н-метил-Д-аспартата (НМДА) (все они вовлечены в риск развития шизофрении). Кроме того, OTX2, который связан с риском развития биполярного расстройства, влияет на время элиминации синапсов через перинейронные сети.
В-четвертых, хотя изменения комплемента могут быть полезной отправной точкой в понимании загадки шизофрении, мы далеки от разработки имеющих практическую ценность биомаркеров. Периферические изменения в белках комплемента наблюдаются непоследовательно и различаются в зависимости от фазы заболевания. Кроме того, периферические белки комплемента не проникают через интактный гематоэнцефалический барьер и не являются показателями активности комплемента в головном мозге. Однако активированные факторы комплемента могут привести к дисфункции гематоэнцефалического барьера, что в дальнейшем может повлиять на прогрессирование заболевания. Таким образом, в будущих исследованиях также необходимо изучать образцы спинномозговой жидкости, в том числе в продромальном периоде, при ранних и хронических психотических состояниях.
Наконец, чтобы непосредственно продемонстрировать усиление прунинга при шизофрении, необходимы инновационные исследования. Недавние наблюдения с использованием специфичного лиганда для синаптического везикулярного гликопротеина-2 показали снижение связывания при шизофрении, что интерпретируется как снижение плотности синапсов9. Эти результаты ожидают воспроизведения.
Таким образом, к гипотетическому избыточному синаптическому прунингу могут приводить многие пути, и аномалии комплемента могут быть только одним из таких путей. Кроме того, усиление синаптического прунинга может быть только одним из многих механизмов, лежащих в основе того, что мы называем шизофренией, и может являться не уникальным для этой болезни и не главным для этой группы нозологических форм. Этиопатологию шизофрении и связанных с ней расстройств лучше всего изучать по частям (то есть путем выявления патофизиологически различных трансдиагностических подтипов, учитывая их значительную гетерогенность). Хотя модель синаптического прунинга может быть многообещающим шагом в правильном направлении, нам предстоит пройти еще много миль, прежде чем мы завершим эти поиски, и выполнить еще много обещаний.
Эта работа поддержана грантами Национального института психического здоровья США (KL2TR002542, R01MH112584 и R01MH115026).
Перевод: Шуненков Д.А. (Иваново)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (Москва)
DOI:10.1002/wps.20725
Список исп. литературыСкрыть список1. Sekar A, Bialas AR, de Rivera H et al. Nature 2016;530:177-83.
2. Sarma JV, Ward PA. Cell Tissue Res 2011;343:227-35.
3. Severance EG, Gressitt KL, Buka SL et al. Schizophr Res 2014;159:14-9.
4. Sellgren CM, Gracias J, Watmuff B et al. Nat Neurosci 2019;22:374-85.
5. Feinberg I. J Psychiatr Res 1982;17:319-34.
6. Keshavan MS, Anderson S, Pettegrew JW. J Psychiatr Res 1994;28:239-65.
7. Pettegrew JW, Keshavan MS, Panchalingam K et al. Arch Gen Psychiatry 1991;48:563-8.
8. Prasad KM, Chowdari KV, D’Aiuto LA et al. Transl Psychiatry 2018;8:134.
9. Radhakrishnan R, Skosnik P, Finnema S et al. Biol Psychiatry 2017;81:S389.
12 февраля 2020
Количество просмотров: 1080