Психиатрия Всемирная психиатрия
№01 2018

Термин «перепрофилирование» в буквальном смысле означает изменение задачи или характера использования лекарства. Некоторые исследователи предлагают подвиды перепрофилирования, включающие в себя «переформулирование», т. е. разработку другой лекарственной формы препарата, и «перепозиционирование», т. е. идентификацию новых способов использования уже известного лекарства1. Можно сказать, что только перепозиционирование близко связано с термином «перепрофилирование». Поэтому в данной статье акцент будет сделан только на новом позиционировании как форме перепрофилирования.
Перепрофилирование лекарств рассматривается как способ раскрытия новых возможностей «старых молекул» и поиск нового терапевтического применения, в особенности в психиатрии, как области с высоким риском неудач. Считается, что это рентабельная стратегия со сниженным риском2: уже доказанные ранее безопасность и хорошая переносимость вещества уменьшает риск осложенией при дальнейших разработках.
Важность перепрофилирования недавно была признана Европейской комиссией, которая сформировала Экспертную группу по безопасности и своевременному доступу к лекарствам (STAMP). STAMP нацелена на то, чтобы оценить важность всестороннего изучения различных возможностей одной молекулы при более высоких темпах проведения исследований, сниженных издержках и рисках для фармацевтических компаний3.
Представлен обзор современного состояния и масштаба перепрофилирования препаратов, применяемых для лечения заболевний ЦНС4. Авторы обзора рассмотрели широкий набор лекарственных веществ с первоначальными и целевыми показаниями и определили тип стратегии перепрофилирования (перепозиционирования, переформулирования или того и другого). В их исследовании было выявлено 118 средств, которые были перепрофилированы 
203 раза, из них 80 средств были перепрофилированы один раз, 16 средств – два раза и 22 средства – три раза или больше4.
Среди средств, которые были перепрофилированы несколько раз, более двух третей (68%) относятся к сфере ЦНС, половина новых показаний (102 случая) получили одобрение3. В большинстве случаев было проведено перепозиционирование (171 случай), только в 16 случаях было проведено переформулирование и в 16 случаях – одновременно перепозиционирование и переформулирование4. 
В числе новых терапевтических назначений чаще всего встречалась болезнь Альцгеймера (22 случая), после нее идут зависимость от психоактивных веществ (алкоголь, опиоиды, табак), биполярное расстройство, депрессия, нейропатия/невралгия, рассеянный склероз и шизофрения с 
10 или более случаями для каждой болезни4.
Образцовым примером перепрофилирования лекарства в психиатрии является вальпроевая кислота/вальпроат5. Антиконвульсантные свойства 2-пропил-пентановой кислоты (вальпроевой кислоты) были открыты в 1967 г., и это лекарство вскоре нашло широкое применение для лечения эпилепсии, в основном в виде вальпроата натрия. Позднее у вальпроевой кислоты и вальпроата натрия было обнаружено антиманиакальное и профилактическое действие при биполярном расстройстве, после чего Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило в 1995 г. использование дивалпроекса (эквимолярная комбинация вальпроевой кислоты и вальпроата натрия) для этих новых показаний5.
Существует три основных подхода к перепрофилированию/перепозиционированию лекарств.
Первый подход – это открытие, сделанное в процессе лечения, когда врач наблюдает/открывает при определенном состоянии больного положительное действие вещества, одобренного для использования при другом состоянии. Классический пример – это бупропион для прекращения курения. Бупропион был изначально одобрен FDA в 1980-х годах для лечения депрессии. L. Ferry, в то время возглавлявшая отделение превентивной медицины в Больнице ветеранов Лома-Линды, с коллегами опробовала это лекарство на маленькой группе курильщиков и получила впечатляющий результат – почти половина курильщиков смогли прекратить курение на срок не меньше года. Это привело к серии положительных плацебо-контролируемых исследований и к одобрению в 1997 г. использования бупропиона для прекращения курения6.
Второй подход предполагает использование знаний о потенциальных преимуществах конкретных фармакологических воздействий при определенных состояниях и выявление веществ, изначально разработанных для лечения других состояний, но оказывающих похожее фармакологическое воздействие. Ярким примером является атомоксетин. Это вещество, ингибитор обратного захвата норэпинефрина, было разработано для лечения депрессии и затем отвергнуто, несмотря на хорошую переносимость. 
T. Spencer, J. Biederman с коллегами из Массачусетской больницы общего профиля – группа ученых, показавшая эффективность дезипрамина, трициклического антидепрессанта со свойствами ингибитора обратного захвата норэпинефрина, при синдроме дефицита внимания7 – обратились к производителю атомоксетина для того, чтобы протестировать его для лечения этого состояния, и тестирование показало его эффективность8. Затем атомоксетин был одобрен FDA в декабре 2002 г. для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности.
Третий подход к перепрофилированию препаратов связан с преимуществами, которые дает понимание нейробиологии и генетики психических расстройств. Идентификация конкретных нейрональных путей, ассоциированных с определенными генетическими полиморфизмами, может способствовать применению одобренных веществ, направленных на эти молекулярные цели. Как другой вариант, идентификация подтипов, ассоциированных с конкретными биомаркерами, может способствовать использованию веществ, направленных на конкретную нейробиологическую цель. Пример такого подхода – разработка противовоспалительных веществ для лечения подтипа большого депрессивного расстройства, ассоциированного с хроническим воспалением. Иллюстрацией этому служит недавняя публикация об антидепрессивных свойствах иксекизумаба, одобренного в 2016 г. FDA для лечения псориаза умеренной или тяжелой формы у взрослых пациентов – кандидатов на систематическую терапию или фототерапию9.
Одним из вопросов, связанных с перепрофилированием старых молекул, может быть относительно короткий срок патентной защиты, после того как лекарство получает одобрение для новых показаний. Некоторые фармацевтические компании добавляют в структуру лекарства дейтерий вместо водорода. Дейтерированные формы старых веществ могут иметь более длительный срок патентной защиты. Первый пример использования такого подхода – это одобрение в августе 2017 г. деутетрабеназина для лечения тардивной дискенизии у взрослых, девять лет спустя после того как FDA одобрило тетрабеназин для лечения хореи, вызванной болезнью Гентингтона.
В свете новых и постоянно увеличивающихся достижений в области понимания нейронауки психических расстройств перепрофилирование лекарств, видимо, откроет еще большие перспективы в будущем. Если безопасность и переносимость вещества уже установлены, риски при дальнейшей разработке уменьшаются, поэтому можно использовать более рентабельный дизайн исследований10, с выборками меньшего размера и меньшими затратами при клинической разработке.

Перевод: Филиппов Д.С. (Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Захарова Н.В. (Москва)
(World Psychiatry 2018;17(1):28-29)

DOI:10.1002/wps.20481