Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2018

Даже после усиления контроля над суицидами люди с тяжелыми психическими расстройствами (ТПР) умирают в среднем в более раннем возрасте1. У них также повышен риск развития соматических болезней, обычно появляющихся в пожилом возрасте, таких как сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром, иммунные нарушения и деменция1.
К многофакторным причинам этого явления относятся генетическая предрасположенность, биологические изменения, вызванные неблагоприятными условиями в детстве, и факторы, связанные с образом жизни. Образ жизни очевидно важен, но он не может полностью объяснить повышенные смертность и заболеваемость у лиц с ТПР, и вследствие этого «ускоренное биологическое старение» все чаще рассматривается как неотъемлемый фактор ТПР, по крайней мере в некоторых случаях2,3.
В той степени, насколько верна эта гипотеза, границы патофизиологии этих болезней расширяются, а сами болезни теперь следует рассматривать не в рамках исключительно «психических расстройств» или болезней мозга, но как мультисистемные болезни всего тела (или, по крайней мере, как болезни с существенной соматической коморбидностью), в которых психиатрическая составляющая является лишь наиболее очевидной патологией3. Понимание медиаторов такого потенциального ускорения старения должно расширить профилактические и терапевтические возможности для улучшения физического и психического здоровья у лиц с данной патологией.
Концепция ускоренного биологического старения при ТПР подтверждается сообщениями об изменении таких биомаркеров старения, как длина теломер лейкоцитов2 и эпигенетический возраст4. Но на данный момент эти биомаркеры недостаточно изучены, и остаются нерешенными несколько вопросов: a) эти маркеры говорят о старении per se или о наличии факторов, способствующих старению? b) между этими маркерами и ТПР существует причинно-следственная связь или только лишь корреляция? c) ускоренное старение характерно для конкретных психических заболеваний или для происходящих физиологических изменений, не зависящих от границ психиатрических диагнозов? d) разные биомаркеры старения говорят об одном и том же процессе или о разных? В этой статье я даю краткий обзор последних данных, касающихся этих вопросов.
Длина теломер лейкоцитов и эпигенетический возраст в значительной степени характеризуют хронологический возраст с коэффициентом корреляции от –0,38 до –0,51 (для длины теломер) и 0,96 (для эпигенетического возраста). Оба маркера имеют сильное прогностическое значение для заболеваемости и смертности, укрепляя мнение о том, что они являются измеряемыми маркерами процесса старения и его темпа. Однако длина теломер лейкоцитов и эпигенетический возраст – это независимые прогностические факторы старения и риска смерти5. Следовательно, в то время как оба они измеряют процессы, которые развиваются со старением или связаны со старением, конкретные процессы различны, и лежащие в их основе медиаторы, вероятно, также различаются.
Уменьшение длины теломер может происходить из-за воспаления, окислительного стресса, гормонов стресса и других факторов2,3. Как таковое уменьшение длины теломер может сигнализировать о нарастающем влиянии токсичного клеточного окружения, а не о процессе старения. 
В действительности существует обратная корреляция между длиной теломер лейкоцитов и воспалением, а также окислительным стрессом2,3. Другим важным фактором, определяющим уменьшение длины теломер, является история митоза клетки, поскольку теломеры не реплицируются полностью после каждого деления клетки, если не действует внутриклеточный энзим теломераза.
Когда клетки достигают критически короткой длины теломеры, они могут подвергаться репликативному старению, апоптозу, геномной нестабильности или онкогенной трансформации2. Это становится проблемой для тканей, в которых митоз необходим для замены клеток, например для гематопоэтических стволовых клеток и – что связано с психиатрией – нейрональных стволовых клеток в зубчатой извилине гиппокампа. Немаловажно (в особенности для профилактики), что стресс в начале жизни, даже в утробе матери, ассоциируется с уменьшением длины теломер лейкоцитов у новорожденных и взрослых.
Теломеры при ТПР могут прогрессивно укорачиваться по мере хронизации болезни и/или усиления ее тяжести, но, что интересно, даже у девушек, никогда не болевших депрессией, но имеющих высокий генетический риск развития депрессии, теломеры короче, чем у девушек с низким генетическим риском, что предполагает наличие генетической (или эпигенетической) связи с укорочением теломер даже до начала болезни. Возможно, короткие теломеры являются фактором риска развития определенных ТПР.
Теломераза характеризуется нестандартным действием, не связанным с длиной теломер, и может обладать прямым антивозрастным, нейротрофическим и антидепрессивным эффектом7. В наши дни только начинаются исследования, которые должны прояснить, обеспечивает ли активация теломеразы такие преимущества у людей или опосредует терапевтические эффекты некоторых психотропных препаратов8.
Эпигенетический возраст – это более новый кандидат на звание маркера процесса старения, привлекший внимание после сделанного Horvath4 открытия «эпигенетических часов», отслеживающих хронологический возраст людей и предсказывающих смертность от разных причин. Работа этих «часов» основана на возрастных изменениях в метилировании 5’-C-фосфат-G-3’ (CpG) сайтов в определенных локусах ДНК. Будучи в основном запрограммированным, метилирование этих сайтов также подвержено влиянию факторов среды.
В отношении эпигенетического возраста при ТПР был проведен значительно меньший объем работы в сравнении с длиной теломер лейкоцитов, и результаты исследования не лишены противоречий. Но, так же как и в случае с укорочением теломер, эпигенетический возраст очевидно зависит от переживаемого стресса, включая даже пренатальный период, что может быть связано с влиянием глюкокортикоидов на метилирование9.
Другие субклеточные биомаркеры, хоть и не являющиеся биомаркерами старения (в том числе митохондрии), но имеющие отношение к процессу старения, находятся под воздействием глюкокортикоидов, связаны с длиной теломер и теломеразой и, скорее всего, изменены при ТПР. Митохондриальная патология может быть оценена по митохондриальным мутациям, недостаточному производству энергии, увеличению производства активных форм кислорода и изменению количества копий митохондриальной ДНК. Активно изучаемая при соматических болезнях характеристика митохондрий при ТПР только начинает исследоваться, и некоторые результаты противоречат друг другу. Активно исследуется также связь митохондрий, эпигенетического возраста и длины теломер лейкоцитов10.
Таким образом, представление о психических болезнях меняется, и в дополнение к нейротрансмиттерам акцент смещается на субклеточные компоненты и процессы. Все или почти все упомянутые биомаркеры не обладают диагностической специфичностью и, скорее, могут быть специфичными для конкретных биохимических нарушений (например, глюкокортикоиды, воспаление, окислительный стресс), которые способствуют появлению психических заболеваний. Исследования подобного рода укрепляют представление о том, что чисто феноменологические диагнозы скрывают биологические основы психиатрической патологии.
Биомаркеры, обсужденные в статье, обычно изучаются в лейкоцитах периферической крови или в слюне. Хотя связь между этими периферическими маркерами и маркерами мозга не определена, они, вероятно, могут способствовать возникновению как соматической, так и психиатрической патологии.
Ключевой областью исследований является определение того, можно ли с помощью лечения замедлить биологическое старение при ТПР. Когда психиатры и другие врачи будут видеть в психической болезни болезнь всего тела, акцент сместится от особенностей поведения к системным, затрагивающим все тело патологиям, а персонализированная медицина будет прицельно заниматься конкретными биологическими показателями.

Перевод: Филиппов Д.С. (Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)
(World Psychiatry 2018;17(2):144-145) 

DOI:10.1002/wps.20546