Психиатрия Всемирная психиатрия
№02 2021
Эффективность и приемлемость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей и подростков с психическими расстройствами: зонтичный обзор №02 2021
Номера страниц в выпуске:244-275
Резюме
Недавно в этом журнале были рассмотрены передовые данные о безопасности/переносимости применения 80 лекарственных средств у детей/подростков с психическими расстройствами. Для принятия решений в клинической практике такие данные должны сочетаться с доказательствами эффективности и приемлемости. Помимо лекарств, психосоциальные вмешательства и методы стимуляции мозга являются вариантами лечения детей/подростков с психическими расстройствами. Для этого зонтичного обзора мы провели систематический поиск сетевых метаанализов (СМА) и метаанализов (МА) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих 48 препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре метода стимуляции мозга у детей/подростков с 52 различными психическими расстройствами или группами психических расстройств, сообщающих о 20 различных результатах эффективности/приемлемости. Первичными результатами были уменьшение выраженности специфических симптомов заболевания и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»). Мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 психических расстройствах или группах психических расстройств. В целом 21 препарат превзошел плацебо в отношении первичных результатов, и три психосоциальных вмешательства также превзошли плацебо (в то время как семь других превзошли по данным показателям группы листа ожидания/без лечения). Основываясь на метааналитических данных, наиболее убедительный профиль эффективности выявлен для амфетаминов, метилфенидата и, в меньшей степени, поведенческой терапии при синдроме дефицита внимания/гиперактивности; арипипразола, рисперидона и нескольких психосоциальных вмешательств при аутизме; рисперидона и поведенческих вмешательств при деструктивных поведенческих расстройствах; нескольких антипсихотиков при расстройствах шизофренического спектра; флуоксетина, комбинации флуоксетина и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и интерперсональной терапии при депрессии; арипипразола при мании; флуоксетина и групповой КПТ при тревожных расстройствах; флуоксетина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, КПТ и поведенческой терапии с экспозицией и предотвращением реакций при обсессивно-компульсивном расстройстве; КПТ при посттравматическом стрессовом расстройстве; имипрамина и поведенческой аларм-терапии при энурезе; поведенческой терапии при энкопрезе; и семейной терапии при нервной анорексии. Результаты этого зонтичного обзора лечебных вмешательств при психических расстройствах у детей/подростков предоставляют научно обоснованную информацию для принятия решений в клинической практике.
Ключевые слова: дети, подростки, фармакотерапия, психотерапия, психосоциальные вмешательства, стимуляция мозга, СДВГ, аутизм, деструктивные поведенческие расстройства, эффективность, приемлемость.
Недавно в этом журнале были рассмотрены передовые данные о безопасности/переносимости применения 80 лекарственных средств у детей/подростков с психическими расстройствами. Для принятия решений в клинической практике такие данные должны сочетаться с доказательствами эффективности и приемлемости. Помимо лекарств, психосоциальные вмешательства и методы стимуляции мозга являются вариантами лечения детей/подростков с психическими расстройствами. Для этого зонтичного обзора мы провели систематический поиск сетевых метаанализов (СМА) и метаанализов (МА) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), оценивающих 48 препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре метода стимуляции мозга у детей/подростков с 52 различными психическими расстройствами или группами психических расстройств, сообщающих о 20 различных результатах эффективности/приемлемости. Первичными результатами были уменьшение выраженности специфических симптомов заболевания и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»). Мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 психических расстройствах или группах психических расстройств. В целом 21 препарат превзошел плацебо в отношении первичных результатов, и три психосоциальных вмешательства также превзошли плацебо (в то время как семь других превзошли по данным показателям группы листа ожидания/без лечения). Основываясь на метааналитических данных, наиболее убедительный профиль эффективности выявлен для амфетаминов, метилфенидата и, в меньшей степени, поведенческой терапии при синдроме дефицита внимания/гиперактивности; арипипразола, рисперидона и нескольких психосоциальных вмешательств при аутизме; рисперидона и поведенческих вмешательств при деструктивных поведенческих расстройствах; нескольких антипсихотиков при расстройствах шизофренического спектра; флуоксетина, комбинации флуоксетина и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ) и интерперсональной терапии при депрессии; арипипразола при мании; флуоксетина и групповой КПТ при тревожных расстройствах; флуоксетина/селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, КПТ и поведенческой терапии с экспозицией и предотвращением реакций при обсессивно-компульсивном расстройстве; КПТ при посттравматическом стрессовом расстройстве; имипрамина и поведенческой аларм-терапии при энурезе; поведенческой терапии при энкопрезе; и семейной терапии при нервной анорексии. Результаты этого зонтичного обзора лечебных вмешательств при психических расстройствах у детей/подростков предоставляют научно обоснованную информацию для принятия решений в клинической практике.
Ключевые слова: дети, подростки, фармакотерапия, психотерапия, психосоциальные вмешательства, стимуляция мозга, СДВГ, аутизм, деструктивные поведенческие расстройства, эффективность, приемлемость.
Многие психические расстройства клинически манифестируют в детском или подростковом возрасте, за чем часто следует хроническое течение заболевания во взрослом возрасте 1,2 . Многие расстройства с более ранним началом впервые диагностируются во взрослом возрасте с задержкой, например, от 6 до 8 лет для расстройств настроения и от 9 до 23 лет для тревожных расстройств 3 . В связи с их влиянием на достижение биопсихосоциальных вех, психические расстройства и расстройства психического развития у детей и подростков являются одной из ведущих причин глобального бремени болезней и лет, прожитых с инвалидностью 4 . Таким образом, надлежащее предоставление научно обоснованных и эффективных методов лечения молодым людям с психическими расстройствами становится приоритетной задачей в области общественного здравоохранения.
Для лечения многих психических расстройств у детей и подростков возможно применение фармакологических, психосоциальных методов и методов стимуляции мозга. Однако для некоторых из них средства первой линии терапии, основываясь на эффективности, приемлемости и переносимости/безопасности, остаются неопределенными.
Для оценки эффективности, приемлемости и переносимости лекарственных препаратов при различных заболеваниях у детей и подростков было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Результаты многих из этих РКИ были объединены в попарные метаанализы (МА) или сетевые метаанализы (СМА) 5-8 . В то время как большинство антидепрессантов превосходят плацебо при лечении депрессии у взрослых 9 , было выявлено, что у детей и подростков с большим депрессивным расстройством большинство из них не превосходят плацебо 7,10 . Аналогичным образом, хотя и в меньшей степени, антидепрессанты могут быть не столь эффективны у детей и подростков с тревожными расстройствами, нежели чем у взрослых 11 .
С другой стороны, РКИ, в которых сравнивались психосоциальные вмешательства с контрольными группами «листа ожидания» или группами без вмешательства, как правило, выявляют большой размер эффекта у молодых людей с депрессией 10 или тревожными расстройствами 12 . Тем не менее, при сравнении с плацебо/фиктивными вмешательствами, наиболее значимые результаты в пользу психосоциальных вмешательств по сравнению с плацебо исчезают 10,12 . Размеры эффекта также варьируются в зависимости от дизайна, ослепления, выборки пациентов (исходная тяжесть состояния) и выбора контрольной группы 13 в исследованиях, оценивающих комбинированное лечение, превосходство которого по сравнению с монотерапией не было окончательно подтверждено среди психических расстройств у детей/подростков.
Различия в критериях включения, исходах и различных характеристиках, определяющих качество среди МА и СМА, ограничивают клиническую значимость такого ценного, но сложного массива фактических данных. Зонтичные обзоры могут в некоторой степени преодолеть эти проблемы, принимая во внимание всю совокупность фактических данных, полученных в существующих МА и СМА, и отбирая высококачественные метааналитические оценки в соответствии с заранее установленными критериями. Крайне важно предоставить клиницистам структурированные и стандартизированные резюме, за счет перевода массивных данных в практическую клиническую информацию.
Насколько нам известно, не существует зонтичного обзора МА и СМА РКИ в отношении эффективности и приемлемости фармакологического, психосоциального лечения и методов стимуляции мозга при психических расстройствах (основных симптомах и связанных с ними нарушениях) у детей и подростков. Настоящее исследование направлено на восполнение этого пробела, как это было сделано ранее в этом журнале в отношении безопасности и переносимости 80 фармакологических средств, используемых для лечения психических расстройств у детей и подростков 14 .
В качестве мер эффективности мы оценивали уменьшение выраженности симптомов заболевания и ответ на лечение, а в качестве мер приемлемости, которые возможно сравнить среди трех методов лечения, оценивали прекращение терапии по любым причинам и прекращение терапии в связи с непереносимостью. Следуя этому подходу, этот зонтичный обзор призван предоставить практикующим врачам основанный на фактических данных атлас терапевтических инструментов для помощи в принятии клинических решений, где необходимо найти баланс между эффективностью, приемлемостью/переносимостью и безопасностью.
МЕТОДЫ
Поиск, критерии включения и исключения
Этот зонтичный обзор проводился в соответствии с априорным протоколом (предоставляется по запросу). Мы провели систематический поиск в базе данных PubMed, PsycINFO и Cochrane до 9 января 2021 года, используя исчерпывающую комбинацию ключевых слов (полная строка поиска доступна по запросу). Мы также вручную проверили библиографии включенных метаанализов. Два независимых автора провели скрининг заголовков/абстрактов, полнотекстовую оценку и извлечение данных в заранее подготовленную электронную таблицу excel. Третий автор проверил извлеченные данные и разрешил спорные моменты.
Были включены: а) СМА или МА РКИ, б) изучавших 48 априори определенных психотропных препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре вмешательства по стимуляции мозга, в) у детей и/или подростков, г) с любым из 52 априори определенных психических расстройств, д) сообщающих о 20 априори определенных результирующих параметрах в рамках конкретного расстройства. Критериями исключения были: а) систематические обзоры без метаанализа, б) объединение исследований, отличных от РКИ, в) вмешательства, не связанные с заранее определенными расстройствами/результатами.
Всякий раз, когда 2 СМА или МА отражали одну и ту же комбинацию расстройства, вмешательства, сравнения и результата, мы рассматривали сравнение с большим количеством РКИ, причем минимальным было по крайней мере одно прямое сравнение для СМА.
Включенные расстройства, вмешательства и показатели сравнения
Изучаемыми психическими расстройствами, согласно МКБ-11 15 , были: а) расстройства нейропсихического развития (расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), нарушения интеллектуального развития, нарушения речевого развития, нарушения развития учебных навыков, нарушения развития координации движений), б) шизофрения и другие первичные психотические расстройства (шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, острые и транзиторные психотические расстройства), в) кататония, г) аффективные расстройства (биполярные или сходные расстройства, депрессивные расстройства),
д) тревожные и связанные со страхом расстройства (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобия, специфическая фобия, социальное тревожное расстройство, сепарационное тревожное расстройство, селективный мутизм), е) обсессивно-компульсивные и сходные расстройства (обсессивно-компульсивное расстройство, дисморфическое расстройство, патологические телесно направленные повторяющиеся действия), ж) двигательные расстройства (синдром Туретта, другие тиковые расстройства), з) расстройства, связанные со стрессом (посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), осложненное ПТСР, затяжная патологическая реакция горя, реактивное расстройство привязанности, расстройство социализации по расторможенному типу), и) диссоциативные расстройства (диссоциативное расстройство с неврологическими симптомами, диссоциативная амнезия, трансовое расстройство, диссоциативное расстройство личностной идентичности), к) расстройства питания и пищевого поведения (нервная анорексия, нервная булимия, патологическое переедание, патологическое избирательно-ограничительное потребление пищи, пика, патологическое пережевывание и срыгивание), л) расстройства естественных отправлений (энурез, энкопрез), м) расстройства телесных ощущений и переживаний (расстройство телесного дистресса, нарушение целостности восприятия собственного тела), н) расстройства вследствие употребления психоактивных веществ или аддиктивного поведения, о) расстройства контроля побуждений (пиромания, клептомания, компульсивное расстройство сексуального поведения, периодическое эксплозивное расстройство), п) деструктивные и диссоциальные поведенческие расстройства (оппозиционно-вызывающее расстройство, диссоциальное поведенческое расстройство).
Вмешательства включали лекарственные препараты, психосоциальные мероприятия и методы стимуляции мозга.
Препараты включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин, нефазодон, вилазодон, дезвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин); антипсихотики (флуфеназин, галоперидол, молиндон, трифлуоперазин, амисульприд, арипипразол, азенапин, клозапин, локсапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, тиоридазин, зипрасидон); препараты для лечения СДВГ (амфетамины, атомоксетин, клонидин, гуанфацин, метилфенидат, модафинил); стабилизаторы настроения (карбамазепин, ламотриджин, литий, окскарбазепин, топирамат, вальпроаты); и другие (оксибутинин, десмопрессин).
Психосоциальные вмешательства включали поведенческую терапию, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), решение проблем, диалектическую поведенческую терапию, семейную терапию, межличностную психотерапию, терапию на основе ментализации, психодинамическую психотерапию, поддерживающую терапию, обучение социальным навыкам, терапию принятия и приверженности, практику осознанности, десенсибилизацию и переработку движениями глаз, нарративную экспозиционную терапию, терапию когнитивной ремедиации, когнитивный тренинг, терапию взаимодействия родителей и детей, игровую терапию, арт-терапию и трудотерапию.
Вмешательства по стимуляции мозга включали транскраниальную магнитную стимуляцию, транскраниальную стимуляцию постоянным током, электросудорожную терапию и нейрофидбэк.
Параметры сравнения были помечены как активный препарат, активное психосоциальное вмешательство, обычное лечение (ОЛ)/психосоциальное вмешательство с низкой интенсивностью, группы «листа ожидания»/без лечения или плацебо/фиктивные вмешательства.
Результирующие параметры
Первичными результирующими данными были уменьшение выраженности специфичных для расстройств симптомов, и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»).
Вторичными непрерывными результатами были показатели агрессивного поведения, тревоги (кроме тревожных расстройств), когнитивных способностей (кроме СДВГ), депрессивных симптомов (кроме депрессивного эпизода/расстройства), раздражительности, суицидальных мыслей, глобальной тяжести заболевания, функционирования (по определению авторов) и качества жизни.
Вторичными категориальными исходами были определенный исследованием ответ на лечение, ремиссия, рецидив, госпитализация, прекращение лечения в связи с неэффективностью, прекращение лечения из-за непереносимости, попытка самоубийства, завершенное самоубийство и смерть. Когда это было возможно, оценки лечения, полученные от врачей, учителей, родителей и детей/подростков, рассматривались отдельно.
Качество данных
Качество МА и СМА оценивалось с помощью шкалы AMSTAR-PLUS (A Measurement Tool for the Assessment of Multiple Systematic Reviews) 16,17 для количественной оценки как методологического качества МА и CМА по первым 11 пунктам (AMSTAR), так и включенных РКИ с помощью шести дополнительных пунктов (AMSTAR- Content).
Методологическое качество расценивалось как низкое (<4), среднее (4–7) и высокое (>7). Качество включенных РКИ оценивалось как низкое (<4), среднее (4–6) и высокое (>6). Самый низкий балл между методологическим качеством и качеством включенных РКИ определял общее качество MA или СMA.
Статистический анализ
Мы конвертировали непрерывные нестандартизированные результаты, такие как средневзвешенная разность средних, в стандартизированную разность средних (СРС), а двоичные результаты в отношение шансов (ОШ) с помощью Comprehensive Meta-Analysis (CMA), версия 3 18 . Затем мы рассчитали среднее значение СРС в качестве первичного результата эффективности фармакологических, психосоциальных методов лечения и методов стимуляции мозга для каждого расстройства по сравнению с плацебо/фиктивным вмешательством и «листом ожидания»/группой без вмешательств, а также для исследований с активным контролем с применением монотерапии и комбинированного лечения, с приоритетом рейтинга клинициста, за которым следуют оценки учителей, родителей, а затем оценки участника. В отношении ответа на лечение, в случае отсутствия непрерывных данных об эффективности, мы преобразовали ОШ в СРС, используя CMA.
Всякий раз, когда преобразование данных было невозможно, мы оставляли исходные размеры эффекта, как сообщалось в работах. Всякий раз, когда мы включали данные из метаанализа, в котором использовались модели с фиксированными эффектами, мы пересчитывали метаанализ, используя модели со случайными эффектами 19 . Для последовательного и легкого сравнения мы согласовали размеры эффекта следующим образом: СРС<0 говорило в пользу вмешательства; ОШ/относительный риск (ОР) <1 в отношении результатов по отказу от лечения, суицидов и рецидивов говорил в пользу вмешательства; в то время как ОШ/ОР>1 для результатов по ответу на лечение и ремиссии говорило в пользу вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты поиска и охват литературы
Процесс поиска описан на Рисунке. Из 5231 первоначальных результатов мы оценили 910 полнотекстовых версий МА и СМА. Из них мы исключили 806 по специфическим причинам (список доступен по запросу). Список всех включенных МА и СМА представлен в Таблице 1, в которой также указано количество включенных РКИ и участников, а также методологическое качество (оценка по шкале AMSTAR) вместе с качеством включенных РКИ (медианная оценка AMSTAR- Content).
В итоге мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 расстройствах или группах расстройств. По СДВГ мы включили 3 СМА 5,20,21 и 21 МА 22-42 ; по аутизму 1 СMA 43 и 21 MA 12,44-63 (в том числе один, посвященный коморбидным тревожным расстройствам и аутизму) 12 ; по депрессивным расстройствам – 2 СMA 7,10 и 7 MA 64-70 ; по обсессивно-компульсивному расстройству 1 СMA 71 и 6 MA 72-77 ; по тревожным расстройствам – 2 СMA 11,78 и 5 MA 12,79-82 (+2 MA, специфично по социальному тревожному расстройству 83,84 ); по энурезу – 1 СMA 85 и 6 MA 86-91 , по деструктивному поведе нию/диссоциальным/поведенческим расстройствам – 5 MA 92-96 (плюс один, ориентированный на молодых людей с коморбидным СДВГ) 25 ; по расстройствам пищевого поведения – 1 СMA 97 и 4 MA 98-101 ; по расстройствам шизофренического спектра – 3 СMA 8,102,103 и 2 MA 104,105 ; по биполярному расстройству – 4 MA 106-109 ; по тикозному расстройству – 2 MA 110,111 ; по синдрому Туретта – 2 MA 112,113 ; по энкопрезу – 2 M A 114,115 ; по расстройствам развития координации движений – 1 MA 116 ; и по ПТСР – 1 MA 117 .
В целом 85,4% априорно выбранных лекарств были охвачены по крайней мере одним из двух первичных результирующих параметров, для психосоциальных вмешательств данное значение составило 55%, а для методов стимуляции мозга – 25%. Кроме того, 70% априорно выбранных результирующих параметров были охвачены лекарственными препаратами в виде монотерапии (лекарства против СДВГ: 65%; антидепрессанты: 55%; антипсихотики: 40%; стабилизаторы настроения: 25%), 80% – психосоциальными вмешательствами и 20% – методами стимуляции мозга.
Среди лекарств в виде монотерапии с данными о первичных результирующих параметрах наиболее освещенными в литературе были атомоксетин (11 результатов), метилфенидат (9 результатов), амфетамины и рисперидон (8 результатов), арипипразол, флуоксетин, гуанфацин, луразидон и кветиапин (7 результатов), а также азенапин, клонидин, оланзапин, палиперидон и сертралин (6 результатов). Психосоциальные вмешательства в виде монотерапии, наиболее освещенные в литературе, включали КПТ (12 результатов), поведенческую терапию (9 результатов), терапию взаимодействия родителей и детей (7 результатов) и ориентированную на КПТ, психодинамическую и семейную терапию (6 результатов). Среди вмешательств по стимуляции мозга нейрофидбэк был единственным методом с данными, которые могли быть включены в этот зонтичный обзор (4 результата).
Качество включенных работ
Среди 14 СМА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9,5 (межквартильный диапазон, IQR: 7-11), а средний балл по AMSTAR-Content составил 4 (IQR: 2,75–5). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 6 СМА (42,9%), умеренным у шести (42,9%), высоким у оставшихся двух (14,2%).
Среди 90 МА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9 (IQR: 7-10), а средний балл по AMSTAR-Content был 2 (IQR: 1–3). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 71 МА (78,9%), умеренным у 19 (21,1%). Высокий балл не получил ни один МА.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении лекарств медиана оценки качества по AMSTAR составила 10 (IQR: 7-11), качество было низким в 0,8%, умеренным в 24,7% и высоким в 74,4% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества AMSTAR-Content составила 4 (IQR: 3–5), качество было низким в 30,1%, умеренным в 58,6% и высоким в 11,3%.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении психосоциальных вмешательств медиана оценки качества по AMSTAR составила 11 (IQR: 10-12), качество было умеренным в 8,2% и высоким в 91,8% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества по AMSTAR-Content составила 2 (IQR: 1–3), качество было низким в 87,4% и умеренным в 12,6%.
Среди работ по методам стимуляции мозга средний балл качества по AMSTAR составил 9 (IQR: 8-10), качество было средним в 16,7% и высоким в 83,3% СМА/МА, в то время как средний балл качества по AMSTAR-Content составил 2 (IQR: 1–4), качество было низким в 66,7% и умеренным в 33,3%.
Эффективность, приемлемость и переносимость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга (Таблицы 2–7)
СДВГ
Результаты по СДВГ приведены в Таблицах 2, 6 и 7. Амфетамины, метилфенидат, дезипрамин и модафинил имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности.
Среди двух наилучших вариантов вмешательств, амфетамины имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности на основе оценок клиницистов по сравнению с плацебо (большой размер эффекта), и превосходили плацебо также в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), агрессивного поведения (большой размер эффекта), способности к обучению (средний размер эффекта), глобальной тяжести болезни (большой размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (большой размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения по всем причинам («приемлемость») или прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Для метилфенидата отмечались от среднего до большого размеры эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с плацебо по разным показателям. Метилфенидат превосходил плацебо в отношении когнитивных способностей, исключая внимание (от малого до среднего размера эффекта), глобального улучшения состояния (большой размер эффекта), качества жизни (средний размер эффекта), приемлемости (малый размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (средний размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения из-за непереносимости. Эффективность метилфенидата была также подтверждена у людей молодого возраста с сопутствующей умственной отсталостью (см. Таблицу 2).
Клонидин, гуанфацин и атомоксетин также были эффективны, оценивая по первичным результатам эффективности, но с менее однородными результатами среди рейтеров. Среди психосоциальных вмешательств обучение социальным навыкам имело положительный эффект на первичные результаты эффективности и функционирования (от малого до среднего размера эффекта); однако контрольная группа была представлена испытуемыми в «листе ожидания»/не получавшими лечения. Только поведенческая терапия превзошла плацебо по ответу на лечение (малый размер эффекта), влиянию на глобальную тяжесть болезни (малый размер эффекта) и приемлемости (малый размер эффекта). Нейрофидбэк не показал каких-либо существенных результатов по эффективности, равно как и не выявил каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 2).
Альфа-2 агонисты были эффективны в качестве аугментации терапии стимуляторами по сравнению с плацебо (малый размер эффекта). Важно отметить, что комбинированные вмешательства, и, в частности, метилфенидат в сочетании с обучением родителей или применением клонидина, и атомоксетин в сочетании с обучением родителей, показали большие размеры эффекта в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Кроме того, поведенческая терапия в сочетании со стимуляторами превосходили как только поведенческую терапию, так и исключительно медикаментозную терапию стимуляторами в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), без каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 6).
В прямых сравнениях амфетамины превзошли метилфенидат, который превзошел бупропион (большие размеры эффекта) и атомоксетин (малый размер эффекта) по первичному результату эффективности. Амфетамины превосходили атомоксетин в отношении прекращения терапии из-за неэффективности и метилфенидат в отношении агрессивного поведения (малый размер эффекта), в то время как метилфенидат превосходил атомоксетин в отношении приемлемости (средний размер эффекта) и гуанфацин в отношении прекращения терапии из-за непереносимости (средний размер эффекта). Стимуляторы превосходили нейрофидбэк в отношении когнитивных способностей, а нейрофидбэк превосходил когнитивные тренинги по приемлемости (см. Таблицу 6).
Расстройства аутистического спектра
Результаты в отношении расстройств аутистического спектра показаны в таблицах 2, 5–7.
Арипипразол превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, а также в отношении ответа на лечение, агрессивного поведения, глобальной тяжести заболевания и приемлемости (небольшие размеры эффекта). Рисперидон имел схожий профиль, но с большим размером эффекта в отношении ответа на лечение. Арипипразол и рисперидон не отличались от плацебо в отношении прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств обучение соци альным навыкам имело от небольшого до большого размера эффекта в отношении первичного результата эффективности и функционирования, а КПТ была значительно эффективнее в отношении тревожности среди разных контрольных групп (см. Таблицу 2). Терапия взаимодействия родителей и детей и другие смешанные психосоциальные вмешательства имели небольшой или средний размер эффекта в отношении основного результата эффективности по сравнению с обычным лечением, а также небольшой эффект в отношении когниций. Терапия взаимодействия родителей и детей также положительно влияла на агрессию (средний размер эффекта), раздражительность (средний размер эффекта) и функционирование (большой размер эффекта). Наконец, поведенческая терапия с имитационным компонентом имела большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с другими активными психосоциальными вмешательствами без имитационного компонента (см. Таблицы 5–7).
Депрессивные расстройства
Результаты в отношении депрессивных расстройств показаны в Таблицах 3, 5–7.
Флуоксетин был единственным фармакологическим средством, которое превосходило плацебо по первичному результату эффективности (средний размер эффекта), а также по ответу на лечение и достижению ремиссии (небольшие размеры эффекта). Нортриптилин ухудшил первичный результат эффективности (большой размер эффекта), имипрамин увеличивал показатель отказа от лечения по всем причинам (малый размер эффекта), а имипрамин, венлафаксин и дулоксетин увеличивали показатель отказа от лечения из-за непереносимости (от малого до среднего размера эффекта). Венлафаксин повышал суицидальность (большой размер эффекта) (см. Таблицу 3).
Среди психосоциальных вмешательств большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности отмечался для интерперсональной терапии, терапии решения проблем, семейной терапии и КПТ по сравнению с контрольными группами листа ожидания/без лечения. Однако эти результаты не были подтверждены в сравнениях с плацебо или с обычным лечением, за исключением интерперсональной терапии, которая превосходила плацебо и обычное лечение (средний размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 5).
КПТ также превосходила смешанные вмешательства в отношении результата первичной эффективности (средний размер эффекта) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в отношении суицидальности (малый размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 6). Психодинамически ориентированная психотерапия имела небольшое преимущество в отношении ответа на терапию, но не оказала существенного влияния на первичный результат эффективности по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3).
Комбинированное лечение КПТ плюс флуоксетин имело преимущество в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3), а КПТ плюс СИОЗС были более эффективны в отношении достижения ремиссии по сравнению с монотерапией КПТ и функционирования по сравнению с монотерапией антидепрессантами (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Энурез
Результаты в отношении энуреза показаны в Таблицах 4 и 6.
Среди фармакологических средств имипрамин превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности и ответа на лечение (малый размер эффекта), а амитриптилин превосходил плацебо в отношении ответа на лечение (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4).
Поведенческая аларм-терапия превосходила контрольные группы листа ожидания по результатам первичной эффективности (малый размер эффекта) и ответу на лечение (большой размер эффекта), небольшой эффект также сохранялся в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 4).
При прямых сравнениях монотерапии значительных отличий между вмешательствами не было выявлено. Комбинация десмопрессина с поведенческой аларм-терапией превосходила монотерапию десмопрессином в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), в то время как комбинация оксибутинина с имипрамином превосходила монотерапию имипрамином или оксибутинином (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Обсессивно-компульсивное расстройство
Результаты лечения обсессивно-компульсивного расстройства показаны в Таблицах 4 и 5.
Флуоксетин был фармакологическим средством с наибольшей эффективностью как в отношении первичного результата эффективности, так и показателей ответа на лечение и глобальной тяжести заболевания по сравнению с плацебо (небольшие размеры эффекта). СИОЗС как класс также были эффективны в отношении ответа на лечение, достижения ремиссии и общей тяжести заболевания, но характеризовались более высокой частотой прекращения лечения из-за непереносимости, чем плацебо (см. Таблицу 4).
Среди психосоциальных вмешательств в виде монотерапии КПТ превосходила контрольные группы листа ожидания в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), ответа на лечение (малый размер эффекта), ремиссии (малый размер эффекта), качества жизни (малый размер эффекта) и функционирования (большой размер эффекта), а также группы плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций превзошла группы «обычного лечения» как по показателям ответа на лечение, так и по приемлемости (малый размер эффекта) (см. Таблицу 5).
В качестве комбинированного лечения КПТ и сертралин превзошли плацебо (средний размер эффекта) (см. Таблицу 4). При прямых сравнениях существенных различий выявлено не было.
Тревожные расстройства
Результаты по лечению тревожных расстройств показаны в Таблицах 4–6.
СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) превосходили плацебо по показателю первичной эффективности и ответу на лечение (от небольшого до среднего размера эффекта). Флуоксетин также превосходил плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Сертралин снижал суицидальность по сравнению с плацебо, но пароксетин увеличивал ее.
КПТ превосходила группы листа ожидания в различных форматах (т.е. индивидуальная, интернет, групповая) в отношении первичного результата эффективности (от малого до большого размеры эффекта), депрессивных симптомов (малый размер эффекта), ремиссии (от малого до большого размеры эффекта) и качества жизни (большой размер эффекта). КПТ также превосходила плацебо по показателю качества жизни (большой размер эффекта) и группы обычного лечения в отношении первичного результата эффективности, ремиссии и функционирования (большой размер эффекта). Групповая КПТ превосходила индивидуальную КПТ при прямых сравнениях (малый размер эффекта) (см. Таблицы 4, 5 и 6).
Ни в одном метаанализе не сравнивались фармакологические средства с психосоциальными вмешательствами или комбинированным лечением.
Деструктивное поведение/диссоциальные/ поведенческие расстройства
Результаты лечения в отношении деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств показаны в Таблицах 2 и 7.
Среди фармакологических средств рисперидон превзошел плацебо вне зависимости от рейтеров в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), агрессивного поведения (средний размер эффекта, в том числе у лиц с умственной отсталостью) и глобальной тяжести заболевания (средний размер эффекта). Агрессивное поведение также поддавалось коррекции литием и вальпроатами (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств комбинация поведенческих вмешательств как в отношении родителей, так и детей превосходила по первичному результату эффективности группы листа ожидания (большой размер эффекта) и смешанные контрольные группы (средний размер эффекта) (см. Таблицы 2 и 7).
Расстройства пищевого поведения
Результаты по лечению расстройств пищевого поведения приведены в Таблице 6.
Ни один метаанализ фармакологических вмешательства не соответствовал критериям включения в этот зонтичный обзор. Среди психосоциальных вмешательств семейная терапия превзошла другие вмешательства при нервной анорексии в отношении первичного результата эффективности (масса тела, малый размер эффекта).
Расстройства шизофренического спектра
Результаты по лечению расстройств шизофренического спектра показаны в Таблицах 3 и 6.
Только фармакологические вмешательства рассматривались в отношении шизофрении. Все исследованные антипсихотики, кроме зипрасидона, превосходили плацебо с небольшим размером эффекта, за исключением оланзапина и рисперидона, для которых отмечался большой размер эффекта. Небольшие размеры эффекта выявлены в отношении ответа на терапию (за исключением азенапина), а также все антипсихотики улучшали показатель глобальной тяжести заболевания. В сравнении с плацебо приемлемость была лучше для палиперидона, рисперидона и оланзапина, без значимых различий для других антипсихотиков. Палиперидон и оланзапин были связаны с более частым прекращением приема терапии из-за непереносимости, чем плацебо, в то время как прекращение приема терапии из-за неэффективности было более редким для палиперидона, оланзапина, рисперидона и зипрасидона (см. Таблицу 3).
В прямых сравнениях рисперидон и антипсихотики второго поколения превзошли антипсихотики первого поколения (большой размер эффекта), а клозапин превзошел оланзапин по результатам первичной эффективности (большой размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Биполярное аффективное расстройство
Результаты лечения биполярного аффективного расстройства показаны в Таблицах 3 и 6.
При биполярной депрессии кветиапин не превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, отличаясь только по показателю глобальной тяжести заболевания (малый размер эффекта). При мании арипипразол был более эффективным, чем плацебо, в отношении первичного результата эффективности (большой размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), без существенных различий по сравнению с плацебо в отношении приемлемости, в то же время превосходя плацебо в отношении меньшей частоты отказа от лечения из-за неэффективности (см. Таблицу 3).
Другие расстройства
Результаты при тикозном расстройстве показаны в Таблицах 2 и 6. Дезипрамин и метилфенидат значимо не отличались от плацебо, но топирамат превосходил галоперидол в отношении первичного результата эффективности.
Результаты лечения синдрома Туретта показаны в Таблицах 2 и 7. Антипсихотики (включая галоперидол, пимозид, рисперидон и зипрасидон) и гуанфацин превосходили плацебо в отношении показателя первичной эффективности (средний размер эффекта). Для метилфенидата не было выявлено существенных различий по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Среди психосоциальных вмешательств поведенческая терапия превосходила группы листа ожидания или низкоинтенсивное психосоциальное вмешательство (средний размер эффекта) в отношении первичного результата эффективности (см. Таблицу 7).
Результаты по лечению энкопреза приведены в Таблице 5. Ни одно из фармакологических вмешательств не подходило по критериям. Поведенческая терапия превосходила группы «обычного лечения» в отношении первичного результата эффективности и ответа на терапию (малый размер эффекта).
Результаты по лечению расстройств развития координации движений показаны в Таблице 2. В единственном метаанализе, отвечающем критериям включения, тренинг навыков в сравнении с группой листа ожидания не имел существенных различий в отношении влияния на координацию движений.
Результаты по лечению ПТСР показаны в Таблице 4. Ни одно фармакологическое вмешательство не соответствовало критериям включения. КПТ превосходила группы листа ожидания по показателям первичной эффективности, ответа на лечение и депрессивных симптомов (большие размеры эффекта).
ОБСУЖДЕНИЕ
Этот зонтичный обзор объединяет данные высшего уровня из 104 MA/СМА РКИ, сообщающих о влиянии фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга, оценивая 20 различных результатов при 15 психических расстройствах или группах психических расстройств, и дает всестороннее метааналитическое представление доказательной базы в отношении эффективности, приемлемости и других соответствующих результатов психиатрического лечения у детей и подростков (см. дополнительную информацию).
Рассматривая текущий обзор вместе с работо,й опубликованной в этом журнале ранее 14 , целью которой была детальная оценка переносимости и безопасности фармакологических вмешательств, текущая работа предоставляет информацию для клиницистов, молодых людей и их семей, а также других заинтересованных сторон, необходимую для принятия основанных на доказательствах решений относительно выбора и использования фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей/подростков как в качестве монотерапии, так и в виде комбинаций. На основе этих обзоров можно вынести некоторые рекомендации в соответствии с принципами доказательной медицины.
При СДВГ амфетамины и метилфенидат являются наиболее эффективными средствами для достижения широкого спектра результатов. В то время как амфетамины превосходят метилфенидат по первичной эффективности, метилфенидат является лекарством, наименее отличающимся от плацебо в отношении безопасности 14 . Некоторые доказательства также имеются в отношении поведенческой терапии, которые охватывают меньший спектр результатов эффективности лечения и имеют небольшие размеры эффекта по сравнению с таковыми для лекарств. Важно отметить, что, хотя тренинг социальных навыков показывал многообещающие результаты по сравнению с группой листа ожидания, нет аналогичных данных в сравнении с группой плацебо. Следовательно, амфетамины или метилфенидат можно рассматривать в качестве терапии первой линии с возможностью аугментации альфа-2 агонистами при необходимости, а также в сочетании с поведенческой терапией в качестве наилучшей схемы лечения. Поведенческая терапия может также рассматриваться при наличии противопоказаний к применению фармакологических средств.
При аутизме предпочтительными вариантами фармакологического лечения являются арипипразол и рисперидон. Тем не менее эффективность различных психосоциальных вмешательств доказана в отношении широкого спектра результатов, включая тревогу (КПТ), раздражительность, агрессивное поведение и функционирование (терапия взаимодействия родителей и детей), а также в отношении первичного результата эффективности и функционирования (тренинг социальных навыков и поведенческая терапия с имитационным компонентом). Эффективность данных вмешательств наблюдается не только по сравнению с группами листа ожидания, но и по сравнению с другими активными вмешательствами. Учитывая различия в результатах, на которые нацелены эти методы лечения, можно использовать терапевтические инструменты в зависимости от возможностей, потребностей и выбора пациента и его семьи, а также течения заболевания и наличия стрессовых факторов в окружающей среде.
При депрессивных расстройствах у молодых людей флуоксетин является единственным фармакологическим средством, обладающим достаточной доказательной базой. В отношении всех других лекарств не отмечается улучшения состояния по сравнению с плацебо, однако эффекты плацебо значительны. Следует избегать применения имипрамина, нортриптилина и, вероятно, венлафаксина, учитывая плохую приемлемость, переносимость и безопасность. В качестве альт ернативы лекарственным средствам межличностная терапия является единственным психосоциальным вмешательством, превосходящим по эффекту плацебо. Комбинация КПТ с флуоксетином превосходит плацебо по первичной эффективности, а также любую монотерапию.
При энурезе имипрамин является наиболее эффективным фармакологическим средством. Возможно сочетание с оксибутинином для повышения эффективности. Однако из-за потенциальных проблем с переносимостью этого препарата у молодых людей в первую очередь следует попробовать психосоциальные вмешательства, в том числе поведенческую аларм-терапию, которая имеет наибольшую доказательную базу. Не выявлено различий между разными типами сигналов, и эффективность сигнала сохраняется после прекращения вмешательства 86 .
При обсессивно-компульсивном расстройстве флуоксетин и СИОЗС как класс следует рассматривать в качестве первой линии терапии. Среди психосоциальных вмешательств эффективными вариантами являются КПТ и поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций. Если флуоксетин/СИОЗС неэффективны, следует перейти к психосоциальным вмешательствам, и наоборот 71 .
При тревожных расстройствах доказательную базу имеет применение флуоксетина и флувоксамина. Среди психосоциальных вмешательств КПТ – и, в частности, групповая КПТ – должна предлагаться в качестве лечения первой линии, вероятно, до применения фармакологических средств, учитывая большой размер эффекта и широкий спектр преимуществ даже в сравнении с плацебо у детей и подростков.
Для деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств рисперидон является наиболее эффективным фармакологическим средством, но различные варианты поведенческой терапии (включая обучение родителей) должны рассматриваться в качестве терапии первой линии 118,119 .
При нервной анорексии у детей и подростков семейная терапия является вмешательством, имеющим наиболее значимые доказательства.
При расстройствах шизофренического спектра антипсихотическое лечение является краеугольным камнем терапии. Все протестированные антипсихотики, за исключением зипрасидона, обладают в целом аналогичной эффективностью по сравнению с плацебо, при этом оланзапин и рисперидон являются наиболее эффективными, а луразидон/арипипразол – вариантами с лучшей переносимостью 102 . В идеале рекомендуется начинать с более безопасных лекарств, минимизирующих риск нежелательных явлений и максимизирующих приверженность терапии 14 .
В отношении биполярного расстройства в целом имеется мало метааналитических доказательств. Для лечения мании имеются достаточные данные только в отношении арипипразола, однако литий также является препаратом с доказательными данными на основании РКИ 120 . При биполярной депрессии только кветиапин превосходил по эффективности плацебо, и только по одному из результатов – глобальная тяжесть заболевания, но не первичным результатам в отношении симптоматики. Эти данные отличаются от таковых, полученных у взрослых, что частично связано с более выраженными эффектами плацебо у молодых людей. В наш зонтичный обзор не были включены луразидон и комбинация оланзапина/флуоксетина, поскольку метаанализов в их отношении не проводилось. Однако эти препараты являются доказательными вариантами лечения биполярной депрессии у молодых людей на основе единичных РКИ 122,123 , которые привели к их одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения биполярной депрессии у детей и подростков.
Имеющиеся данные, представленные в этом зонтичном обзоре, не одинаково велики для отдельных расстройств, а также для монотерапии отдельными фармакологическими или психосоциальными вмешательствами. Еще меньше метааналитических данных доступно в отношении прямых сравнений, в рамках и между методами лечения, а также в отношении комбинированного лечения. Кроме того, существует мало метааналитических данных о резистентности при психических расстройствах у молодых людей. Это вызывает беспокойство, поскольку раннее начало заболевания и нарушения развития могут предвещать менее удовлетворительный ответ на терапию и исходы, что требует информации о резистентных состояниях после того, как были опробованы методы лечения первой и второй линии.
Среди 104 включенных метаанализов практически ни в одном не было данных о долгосрочном лечении или профилактике рецидивов. Это большой недостаток, так как большинство из этих расстройств являются хроническими и требуют длительного лечения.
Этот зонтичный обзор показывает, что большие размеры эффекта при психосоциальных вмешательствах наблюдаются, когда их сравнивают с группами листа ожидания или пациентов без лечения, когда отсутствие плацебо или ожидания эффекта от исследования не уменьшает размер эффекта. Однако, когда эти методы лечения сравниваются с «психологическим» плацебо или группами контроля с минимально активными вмешательствами, эффекты либо становятся меньше, либо исчезают. Это открытие важно для косвенных сравнений с фармакологическими исследованиями, в которых применение плацебо уменьшает размер эффекта. Следует также учитывать гораздо большую трудность ослепления в психосоциальных исследованиях. Риск завышения размеров эффекта из-за слабых и методологически ошибочных групп сравнения (например, лист ожидания, отсутствие вмешательства) заключается в том, что предпочтение может быть отдано таким вмешательствам, вместо более эффективных, тем самым будет задерживаться достижение ответа на лечение и ремиссии 121 .
Результаты этого зонтичного обзора следует рассматривать в рамках его ограничений. Во-первых, мы рассматривали только данные, которые были оценены количественно с помощью МА/СМА. Таким образом, в обзор не попали данные из РКИ, которые еще не были включены в метаанализы. В частности, недостаточно освещены психосоциальные вмешательства с использованием интернета, развитие которых началось недавно и которым, возможно, особенно благоприятствуют молодые люди 125,126 .
Во-вторых, мы сосредоточились в основном на результатах эффективности, в то время как решения должны приниматься с учетом как эффективности, так и переносимости/безопасности. Тем не менее мы включили отказ от лечения по всем причинам в качестве глобальной меры приемлемости, а также прекращение лечения из-за непереносимости в качестве основного результата переносимости, поскольку эти два показателя обычно оцениваются и отражаются как в исследованиях фармакологических, так и нефармакологических вмешательств. Подробные результаты по переносимости фармакологических вмешательств у молодых людей с психическими расстройствами, которые могут использоваться в дополнение к настоящей работе по эффективности вмешательств, недавно были опубликованы в этом журнале 14 . Такие подробные данные, как правило, не отражены в исследованиях психосоциальных вмешательств, что в настоящее время является основной нереализованной потребностью 127 .
В-третьих, как упоминалось выше, большинство мета-аналитических данных касается краткосрочных эффектов лечения. Требуется гораздо больше данных об эффективности и безопасности вмешательств в долгосрочной перспективе и в отношении предотвращения рецидивов психических расстройств у молодых людей. В-четвертых, большинство доказательств доступно для монотерапии и по сравнению с плацебо/группами без лечения, хотя комбинация вмешательств, их аугментация в рамках и среди фармакологических и психосоциальных методов лечения используются в клинической практике, как у молодых людей, так и у взрослых 128 . В-пятых, хотя 14 из 104 включенных метаанализов были СМА, которые позволяют проводить прямые и косвенные прямые сравнения, большинство данных не были получены в результате прямых сравнений активных методов лечения, что уменьшает степень достоверности для выбора вмешательств таких сравнений.
В-шестых, поскольку дизайн, характеристики выборки и заболеваний, а также выбор контрольных групп и методов ослепления влияют на размеры эффекта, и эти характеристики часто существенно различаются в фармакологических и нефармакологических исследованиях, косвенные сравнения размеров эффекта среди этих методов лечения необходимо интерпретировать с осторожностью. Чтобы преодолеть эти ограничения, необходимо проведение большего числа прямых сравнений и комбинированных исследований как внутри, так и между различными модальностями вмешательств. Наконец, мы сосредоточились на тех расстройствах, которые наиболее распространены и изучены у молодых людей, чтобы максимизировать возможность найти метааналитические доказательства, хотя другие психические нарушения также представляют интерес.
Несмотря на эти ограничения, присущие методологии зонтичного обзора и имеющимся данным РКИ, это исследование обеспечивает наиболее полный учет имеющихся данных РКИ, касающихся фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга при основных психических расстройствах в детском и подростковом возрасте. Большой объем литературы, рассмотренный здесь, может послужить основой для будущих исследований, направленных на устранение выявленных недостатков, а также для клинической практики и рекомендаций по выбору вмешательств для лечения психических расстройств у молодых людей благодаря объединению современных данных об эффективности и приемлемости с данными по переносимости и безопасности.
БЛАГОДАРНОСТИ
E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility и NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант BRC121520005). Дополнительная информация об этом исследовании доступна на сайте https://osf.io/2awu4/.
Перевод: Мурашко А.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)
Correll C, Cortese S, Croatto G, et al. Efficacy and acceptability of pharmacological, psychosocial, and brain stimulation interventions in children and adolescents with mental disorders: an umbrella review. World Psychiatry. 2021;20(2):244-275.
DOI:10.1002/wps.20881
Для лечения многих психических расстройств у детей и подростков возможно применение фармакологических, психосоциальных методов и методов стимуляции мозга. Однако для некоторых из них средства первой линии терапии, основываясь на эффективности, приемлемости и переносимости/безопасности, остаются неопределенными.
Для оценки эффективности, приемлемости и переносимости лекарственных препаратов при различных заболеваниях у детей и подростков было проведено множество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ). Результаты многих из этих РКИ были объединены в попарные метаанализы (МА) или сетевые метаанализы (СМА) 5-8 . В то время как большинство антидепрессантов превосходят плацебо при лечении депрессии у взрослых 9 , было выявлено, что у детей и подростков с большим депрессивным расстройством большинство из них не превосходят плацебо 7,10 . Аналогичным образом, хотя и в меньшей степени, антидепрессанты могут быть не столь эффективны у детей и подростков с тревожными расстройствами, нежели чем у взрослых 11 .
С другой стороны, РКИ, в которых сравнивались психосоциальные вмешательства с контрольными группами «листа ожидания» или группами без вмешательства, как правило, выявляют большой размер эффекта у молодых людей с депрессией 10 или тревожными расстройствами 12 . Тем не менее, при сравнении с плацебо/фиктивными вмешательствами, наиболее значимые результаты в пользу психосоциальных вмешательств по сравнению с плацебо исчезают 10,12 . Размеры эффекта также варьируются в зависимости от дизайна, ослепления, выборки пациентов (исходная тяжесть состояния) и выбора контрольной группы 13 в исследованиях, оценивающих комбинированное лечение, превосходство которого по сравнению с монотерапией не было окончательно подтверждено среди психических расстройств у детей/подростков.
Различия в критериях включения, исходах и различных характеристиках, определяющих качество среди МА и СМА, ограничивают клиническую значимость такого ценного, но сложного массива фактических данных. Зонтичные обзоры могут в некоторой степени преодолеть эти проблемы, принимая во внимание всю совокупность фактических данных, полученных в существующих МА и СМА, и отбирая высококачественные метааналитические оценки в соответствии с заранее установленными критериями. Крайне важно предоставить клиницистам структурированные и стандартизированные резюме, за счет перевода массивных данных в практическую клиническую информацию.
Насколько нам известно, не существует зонтичного обзора МА и СМА РКИ в отношении эффективности и приемлемости фармакологического, психосоциального лечения и методов стимуляции мозга при психических расстройствах (основных симптомах и связанных с ними нарушениях) у детей и подростков. Настоящее исследование направлено на восполнение этого пробела, как это было сделано ранее в этом журнале в отношении безопасности и переносимости 80 фармакологических средств, используемых для лечения психических расстройств у детей и подростков 14 .
В качестве мер эффективности мы оценивали уменьшение выраженности симптомов заболевания и ответ на лечение, а в качестве мер приемлемости, которые возможно сравнить среди трех методов лечения, оценивали прекращение терапии по любым причинам и прекращение терапии в связи с непереносимостью. Следуя этому подходу, этот зонтичный обзор призван предоставить практикующим врачам основанный на фактических данных атлас терапевтических инструментов для помощи в принятии клинических решений, где необходимо найти баланс между эффективностью, приемлемостью/переносимостью и безопасностью.
МЕТОДЫ
Поиск, критерии включения и исключения
Этот зонтичный обзор проводился в соответствии с априорным протоколом (предоставляется по запросу). Мы провели систематический поиск в базе данных PubMed, PsycINFO и Cochrane до 9 января 2021 года, используя исчерпывающую комбинацию ключевых слов (полная строка поиска доступна по запросу). Мы также вручную проверили библиографии включенных метаанализов. Два независимых автора провели скрининг заголовков/абстрактов, полнотекстовую оценку и извлечение данных в заранее подготовленную электронную таблицу excel. Третий автор проверил извлеченные данные и разрешил спорные моменты.
Были включены: а) СМА или МА РКИ, б) изучавших 48 априори определенных психотропных препаратов, 20 психосоциальных вмешательств и четыре вмешательства по стимуляции мозга, в) у детей и/или подростков, г) с любым из 52 априори определенных психических расстройств, д) сообщающих о 20 априори определенных результирующих параметрах в рамках конкретного расстройства. Критериями исключения были: а) систематические обзоры без метаанализа, б) объединение исследований, отличных от РКИ, в) вмешательства, не связанные с заранее определенными расстройствами/результатами.
Всякий раз, когда 2 СМА или МА отражали одну и ту же комбинацию расстройства, вмешательства, сравнения и результата, мы рассматривали сравнение с большим количеством РКИ, причем минимальным было по крайней мере одно прямое сравнение для СМА.
Включенные расстройства, вмешательства и показатели сравнения
Изучаемыми психическими расстройствами, согласно МКБ-11 15 , были: а) расстройства нейропсихического развития (расстройства аутистического спектра, синдром дефицита внимания/гиперактивности (СДВГ), нарушения интеллектуального развития, нарушения речевого развития, нарушения развития учебных навыков, нарушения развития координации движений), б) шизофрения и другие первичные психотические расстройства (шизофрения, шизоаффективное расстройство, шизотипическое расстройство, острые и транзиторные психотические расстройства), в) кататония, г) аффективные расстройства (биполярные или сходные расстройства, депрессивные расстройства),
д) тревожные и связанные со страхом расстройства (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство, агорафобия, специфическая фобия, социальное тревожное расстройство, сепарационное тревожное расстройство, селективный мутизм), е) обсессивно-компульсивные и сходные расстройства (обсессивно-компульсивное расстройство, дисморфическое расстройство, патологические телесно направленные повторяющиеся действия), ж) двигательные расстройства (синдром Туретта, другие тиковые расстройства), з) расстройства, связанные со стрессом (посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), осложненное ПТСР, затяжная патологическая реакция горя, реактивное расстройство привязанности, расстройство социализации по расторможенному типу), и) диссоциативные расстройства (диссоциативное расстройство с неврологическими симптомами, диссоциативная амнезия, трансовое расстройство, диссоциативное расстройство личностной идентичности), к) расстройства питания и пищевого поведения (нервная анорексия, нервная булимия, патологическое переедание, патологическое избирательно-ограничительное потребление пищи, пика, патологическое пережевывание и срыгивание), л) расстройства естественных отправлений (энурез, энкопрез), м) расстройства телесных ощущений и переживаний (расстройство телесного дистресса, нарушение целостности восприятия собственного тела), н) расстройства вследствие употребления психоактивных веществ или аддиктивного поведения, о) расстройства контроля побуждений (пиромания, клептомания, компульсивное расстройство сексуального поведения, периодическое эксплозивное расстройство), п) деструктивные и диссоциальные поведенческие расстройства (оппозиционно-вызывающее расстройство, диссоциальное поведенческое расстройство).
Вмешательства включали лекарственные препараты, психосоциальные мероприятия и методы стимуляции мозга.
Препараты включали антидепрессанты (бупропион, миртазапин, нефазодон, вилазодон, дезвенлафаксин, дулоксетин, венлафаксин, циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, кломипрамин, дезипрамин, имипрамин, нортриптилин, амитриптилин); антипсихотики (флуфеназин, галоперидол, молиндон, трифлуоперазин, амисульприд, арипипразол, азенапин, клозапин, локсапин, луразидон, оланзапин, палиперидон, кветиапин, рисперидон, тиоридазин, зипрасидон); препараты для лечения СДВГ (амфетамины, атомоксетин, клонидин, гуанфацин, метилфенидат, модафинил); стабилизаторы настроения (карбамазепин, ламотриджин, литий, окскарбазепин, топирамат, вальпроаты); и другие (оксибутинин, десмопрессин).
Психосоциальные вмешательства включали поведенческую терапию, когнитивно-поведенческую терапию (КПТ), решение проблем, диалектическую поведенческую терапию, семейную терапию, межличностную психотерапию, терапию на основе ментализации, психодинамическую психотерапию, поддерживающую терапию, обучение социальным навыкам, терапию принятия и приверженности, практику осознанности, десенсибилизацию и переработку движениями глаз, нарративную экспозиционную терапию, терапию когнитивной ремедиации, когнитивный тренинг, терапию взаимодействия родителей и детей, игровую терапию, арт-терапию и трудотерапию.
Вмешательства по стимуляции мозга включали транскраниальную магнитную стимуляцию, транскраниальную стимуляцию постоянным током, электросудорожную терапию и нейрофидбэк.
Параметры сравнения были помечены как активный препарат, активное психосоциальное вмешательство, обычное лечение (ОЛ)/психосоциальное вмешательство с низкой интенсивностью, группы «листа ожидания»/без лечения или плацебо/фиктивные вмешательства.
Результирующие параметры
Первичными результирующими данными были уменьшение выраженности специфичных для расстройств симптомов, и прекращение лечения по всем причинам («приемлемость»).
Вторичными непрерывными результатами были показатели агрессивного поведения, тревоги (кроме тревожных расстройств), когнитивных способностей (кроме СДВГ), депрессивных симптомов (кроме депрессивного эпизода/расстройства), раздражительности, суицидальных мыслей, глобальной тяжести заболевания, функционирования (по определению авторов) и качества жизни.
Вторичными категориальными исходами были определенный исследованием ответ на лечение, ремиссия, рецидив, госпитализация, прекращение лечения в связи с неэффективностью, прекращение лечения из-за непереносимости, попытка самоубийства, завершенное самоубийство и смерть. Когда это было возможно, оценки лечения, полученные от врачей, учителей, родителей и детей/подростков, рассматривались отдельно.
Качество данных
Качество МА и СМА оценивалось с помощью шкалы AMSTAR-PLUS (A Measurement Tool for the Assessment of Multiple Systematic Reviews) 16,17 для количественной оценки как методологического качества МА и CМА по первым 11 пунктам (AMSTAR), так и включенных РКИ с помощью шести дополнительных пунктов (AMSTAR- Content).
Методологическое качество расценивалось как низкое (<4), среднее (4–7) и высокое (>7). Качество включенных РКИ оценивалось как низкое (<4), среднее (4–6) и высокое (>6). Самый низкий балл между методологическим качеством и качеством включенных РКИ определял общее качество MA или СMA.
Статистический анализ
Мы конвертировали непрерывные нестандартизированные результаты, такие как средневзвешенная разность средних, в стандартизированную разность средних (СРС), а двоичные результаты в отношение шансов (ОШ) с помощью Comprehensive Meta-Analysis (CMA), версия 3 18 . Затем мы рассчитали среднее значение СРС в качестве первичного результата эффективности фармакологических, психосоциальных методов лечения и методов стимуляции мозга для каждого расстройства по сравнению с плацебо/фиктивным вмешательством и «листом ожидания»/группой без вмешательств, а также для исследований с активным контролем с применением монотерапии и комбинированного лечения, с приоритетом рейтинга клинициста, за которым следуют оценки учителей, родителей, а затем оценки участника. В отношении ответа на лечение, в случае отсутствия непрерывных данных об эффективности, мы преобразовали ОШ в СРС, используя CMA.
Всякий раз, когда преобразование данных было невозможно, мы оставляли исходные размеры эффекта, как сообщалось в работах. Всякий раз, когда мы включали данные из метаанализа, в котором использовались модели с фиксированными эффектами, мы пересчитывали метаанализ, используя модели со случайными эффектами 19 . Для последовательного и легкого сравнения мы согласовали размеры эффекта следующим образом: СРС<0 говорило в пользу вмешательства; ОШ/относительный риск (ОР) <1 в отношении результатов по отказу от лечения, суицидов и рецидивов говорил в пользу вмешательства; в то время как ОШ/ОР>1 для результатов по ответу на лечение и ремиссии говорило в пользу вмешательства.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты поиска и охват литературы
Процесс поиска описан на Рисунке. Из 5231 первоначальных результатов мы оценили 910 полнотекстовых версий МА и СМА. Из них мы исключили 806 по специфическим причинам (список доступен по запросу). Список всех включенных МА и СМА представлен в Таблице 1, в которой также указано количество включенных РКИ и участников, а также методологическое качество (оценка по шкале AMSTAR) вместе с качеством включенных РКИ (медианная оценка AMSTAR- Content).
В итоге мы включили 14 СМА и 90 МА, сообщающих о 15 расстройствах или группах расстройств. По СДВГ мы включили 3 СМА 5,20,21 и 21 МА 22-42 ; по аутизму 1 СMA 43 и 21 MA 12,44-63 (в том числе один, посвященный коморбидным тревожным расстройствам и аутизму) 12 ; по депрессивным расстройствам – 2 СMA 7,10 и 7 MA 64-70 ; по обсессивно-компульсивному расстройству 1 СMA 71 и 6 MA 72-77 ; по тревожным расстройствам – 2 СMA 11,78 и 5 MA 12,79-82 (+2 MA, специфично по социальному тревожному расстройству 83,84 ); по энурезу – 1 СMA 85 и 6 MA 86-91 , по деструктивному поведе нию/диссоциальным/поведенческим расстройствам – 5 MA 92-96 (плюс один, ориентированный на молодых людей с коморбидным СДВГ) 25 ; по расстройствам пищевого поведения – 1 СMA 97 и 4 MA 98-101 ; по расстройствам шизофренического спектра – 3 СMA 8,102,103 и 2 MA 104,105 ; по биполярному расстройству – 4 MA 106-109 ; по тикозному расстройству – 2 MA 110,111 ; по синдрому Туретта – 2 MA 112,113 ; по энкопрезу – 2 M A 114,115 ; по расстройствам развития координации движений – 1 MA 116 ; и по ПТСР – 1 MA 117 .
В целом 85,4% априорно выбранных лекарств были охвачены по крайней мере одним из двух первичных результирующих параметров, для психосоциальных вмешательств данное значение составило 55%, а для методов стимуляции мозга – 25%. Кроме того, 70% априорно выбранных результирующих параметров были охвачены лекарственными препаратами в виде монотерапии (лекарства против СДВГ: 65%; антидепрессанты: 55%; антипсихотики: 40%; стабилизаторы настроения: 25%), 80% – психосоциальными вмешательствами и 20% – методами стимуляции мозга.
Среди лекарств в виде монотерапии с данными о первичных результирующих параметрах наиболее освещенными в литературе были атомоксетин (11 результатов), метилфенидат (9 результатов), амфетамины и рисперидон (8 результатов), арипипразол, флуоксетин, гуанфацин, луразидон и кветиапин (7 результатов), а также азенапин, клонидин, оланзапин, палиперидон и сертралин (6 результатов). Психосоциальные вмешательства в виде монотерапии, наиболее освещенные в литературе, включали КПТ (12 результатов), поведенческую терапию (9 результатов), терапию взаимодействия родителей и детей (7 результатов) и ориентированную на КПТ, психодинамическую и семейную терапию (6 результатов). Среди вмешательств по стимуляции мозга нейрофидбэк был единственным методом с данными, которые могли быть включены в этот зонтичный обзор (4 результата).
Качество включенных работ
Среди 14 СМА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9,5 (межквартильный диапазон, IQR: 7-11), а средний балл по AMSTAR-Content составил 4 (IQR: 2,75–5). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 6 СМА (42,9%), умеренным у шести (42,9%), высоким у оставшихся двух (14,2%).
Среди 90 МА РКИ средний балл по AMSTAR составил 9 (IQR: 7-10), а средний балл по AMSTAR-Content был 2 (IQR: 1–3). Средний общий балл качества по всем размерам эффекта был низким у 71 МА (78,9%), умеренным у 19 (21,1%). Высокий балл не получил ни один МА.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении лекарств медиана оценки качества по AMSTAR составила 10 (IQR: 7-11), качество было низким в 0,8%, умеренным в 24,7% и высоким в 74,4% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества AMSTAR-Content составила 4 (IQR: 3–5), качество было низким в 30,1%, умеренным в 58,6% и высоким в 11,3%.
Среди всех СМА и МА РКИ в отношении психосоциальных вмешательств медиана оценки качества по AMSTAR составила 11 (IQR: 10-12), качество было умеренным в 8,2% и высоким в 91,8% СМА/МА, в то время как медиана оценки качества по AMSTAR-Content составила 2 (IQR: 1–3), качество было низким в 87,4% и умеренным в 12,6%.
Среди работ по методам стимуляции мозга средний балл качества по AMSTAR составил 9 (IQR: 8-10), качество было средним в 16,7% и высоким в 83,3% СМА/МА, в то время как средний балл качества по AMSTAR-Content составил 2 (IQR: 1–4), качество было низким в 66,7% и умеренным в 33,3%.
Эффективность, приемлемость и переносимость фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга (Таблицы 2–7)
СДВГ
Результаты по СДВГ приведены в Таблицах 2, 6 и 7. Амфетамины, метилфенидат, дезипрамин и модафинил имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности.
Среди двух наилучших вариантов вмешательств, амфетамины имели наибольший размер эффекта в качестве первичного результата эффективности на основе оценок клиницистов по сравнению с плацебо (большой размер эффекта), и превосходили плацебо также в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), агрессивного поведения (большой размер эффекта), способности к обучению (средний размер эффекта), глобальной тяжести болезни (большой размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (большой размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения по всем причинам («приемлемость») или прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Для метилфенидата отмечались от среднего до большого размеры эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с плацебо по разным показателям. Метилфенидат превосходил плацебо в отношении когнитивных способностей, исключая внимание (от малого до среднего размера эффекта), глобального улучшения состояния (большой размер эффекта), качества жизни (средний размер эффекта), приемлемости (малый размер эффекта) и более редкого прекращения лечения из-за неэффективности (средний размер эффекта), без существенных различий в отношении прекращения лечения из-за непереносимости. Эффективность метилфенидата была также подтверждена у людей молодого возраста с сопутствующей умственной отсталостью (см. Таблицу 2).
Клонидин, гуанфацин и атомоксетин также были эффективны, оценивая по первичным результатам эффективности, но с менее однородными результатами среди рейтеров. Среди психосоциальных вмешательств обучение социальным навыкам имело положительный эффект на первичные результаты эффективности и функционирования (от малого до среднего размера эффекта); однако контрольная группа была представлена испытуемыми в «листе ожидания»/не получавшими лечения. Только поведенческая терапия превзошла плацебо по ответу на лечение (малый размер эффекта), влиянию на глобальную тяжесть болезни (малый размер эффекта) и приемлемости (малый размер эффекта). Нейрофидбэк не показал каких-либо существенных результатов по эффективности, равно как и не выявил каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 2).
Альфа-2 агонисты были эффективны в качестве аугментации терапии стимуляторами по сравнению с плацебо (малый размер эффекта). Важно отметить, что комбинированные вмешательства, и, в частности, метилфенидат в сочетании с обучением родителей или применением клонидина, и атомоксетин в сочетании с обучением родителей, показали большие размеры эффекта в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Кроме того, поведенческая терапия в сочетании со стимуляторами превосходили как только поведенческую терапию, так и исключительно медикаментозную терапию стимуляторами в отношении ответа на лечение (большой размер эффекта), без каких-либо различий в приемлемости (см. Таблицу 6).
В прямых сравнениях амфетамины превзошли метилфенидат, который превзошел бупропион (большие размеры эффекта) и атомоксетин (малый размер эффекта) по первичному результату эффективности. Амфетамины превосходили атомоксетин в отношении прекращения терапии из-за неэффективности и метилфенидат в отношении агрессивного поведения (малый размер эффекта), в то время как метилфенидат превосходил атомоксетин в отношении приемлемости (средний размер эффекта) и гуанфацин в отношении прекращения терапии из-за непереносимости (средний размер эффекта). Стимуляторы превосходили нейрофидбэк в отношении когнитивных способностей, а нейрофидбэк превосходил когнитивные тренинги по приемлемости (см. Таблицу 6).
Расстройства аутистического спектра
Результаты в отношении расстройств аутистического спектра показаны в таблицах 2, 5–7.
Арипипразол превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, а также в отношении ответа на лечение, агрессивного поведения, глобальной тяжести заболевания и приемлемости (небольшие размеры эффекта). Рисперидон имел схожий профиль, но с большим размером эффекта в отношении ответа на лечение. Арипипразол и рисперидон не отличались от плацебо в отношении прекращения лечения из-за непереносимости (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств обучение соци альным навыкам имело от небольшого до большого размера эффекта в отношении первичного результата эффективности и функционирования, а КПТ была значительно эффективнее в отношении тревожности среди разных контрольных групп (см. Таблицу 2). Терапия взаимодействия родителей и детей и другие смешанные психосоциальные вмешательства имели небольшой или средний размер эффекта в отношении основного результата эффективности по сравнению с обычным лечением, а также небольшой эффект в отношении когниций. Терапия взаимодействия родителей и детей также положительно влияла на агрессию (средний размер эффекта), раздражительность (средний размер эффекта) и функционирование (большой размер эффекта). Наконец, поведенческая терапия с имитационным компонентом имела большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности по сравнению с другими активными психосоциальными вмешательствами без имитационного компонента (см. Таблицы 5–7).
Депрессивные расстройства
Результаты в отношении депрессивных расстройств показаны в Таблицах 3, 5–7.
Флуоксетин был единственным фармакологическим средством, которое превосходило плацебо по первичному результату эффективности (средний размер эффекта), а также по ответу на лечение и достижению ремиссии (небольшие размеры эффекта). Нортриптилин ухудшил первичный результат эффективности (большой размер эффекта), имипрамин увеличивал показатель отказа от лечения по всем причинам (малый размер эффекта), а имипрамин, венлафаксин и дулоксетин увеличивали показатель отказа от лечения из-за непереносимости (от малого до среднего размера эффекта). Венлафаксин повышал суицидальность (большой размер эффекта) (см. Таблицу 3).
Среди психосоциальных вмешательств большой размер эффекта в отношении первичного результата эффективности отмечался для интерперсональной терапии, терапии решения проблем, семейной терапии и КПТ по сравнению с контрольными группами листа ожидания/без лечения. Однако эти результаты не были подтверждены в сравнениях с плацебо или с обычным лечением, за исключением интерперсональной терапии, которая превосходила плацебо и обычное лечение (средний размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 5).
КПТ также превосходила смешанные вмешательства в отношении результата первичной эффективности (средний размер эффекта) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) в отношении суицидальности (малый размер эффекта) (см. Таблицы 3 и 6). Психодинамически ориентированная психотерапия имела небольшое преимущество в отношении ответа на терапию, но не оказала существенного влияния на первичный результат эффективности по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3).
Комбинированное лечение КПТ плюс флуоксетин имело преимущество в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) по сравнению с плацебо (см. Таблицу 3), а КПТ плюс СИОЗС были более эффективны в отношении достижения ремиссии по сравнению с монотерапией КПТ и функционирования по сравнению с монотерапией антидепрессантами (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Энурез
Результаты в отношении энуреза показаны в Таблицах 4 и 6.
Среди фармакологических средств имипрамин превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности и ответа на лечение (малый размер эффекта), а амитриптилин превосходил плацебо в отношении ответа на лечение (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4).
Поведенческая аларм-терапия превосходила контрольные группы листа ожидания по результатам первичной эффективности (малый размер эффекта) и ответу на лечение (большой размер эффекта), небольшой эффект также сохранялся в отношении ответа на лечение по сравнению с плацебо (см. Таблицу 4).
При прямых сравнениях монотерапии значительных отличий между вмешательствами не было выявлено. Комбинация десмопрессина с поведенческой аларм-терапией превосходила монотерапию десмопрессином в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), в то время как комбинация оксибутинина с имипрамином превосходила монотерапию имипрамином или оксибутинином (малый размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Обсессивно-компульсивное расстройство
Результаты лечения обсессивно-компульсивного расстройства показаны в Таблицах 4 и 5.
Флуоксетин был фармакологическим средством с наибольшей эффективностью как в отношении первичного результата эффективности, так и показателей ответа на лечение и глобальной тяжести заболевания по сравнению с плацебо (небольшие размеры эффекта). СИОЗС как класс также были эффективны в отношении ответа на лечение, достижения ремиссии и общей тяжести заболевания, но характеризовались более высокой частотой прекращения лечения из-за непереносимости, чем плацебо (см. Таблицу 4).
Среди психосоциальных вмешательств в виде монотерапии КПТ превосходила контрольные группы листа ожидания в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), ответа на лечение (малый размер эффекта), ремиссии (малый размер эффекта), качества жизни (малый размер эффекта) и функционирования (большой размер эффекта), а также группы плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций превзошла группы «обычного лечения» как по показателям ответа на лечение, так и по приемлемости (малый размер эффекта) (см. Таблицу 5).
В качестве комбинированного лечения КПТ и сертралин превзошли плацебо (средний размер эффекта) (см. Таблицу 4). При прямых сравнениях существенных различий выявлено не было.
Тревожные расстройства
Результаты по лечению тревожных расстройств показаны в Таблицах 4–6.
СИОЗС (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин) превосходили плацебо по показателю первичной эффективности и ответу на лечение (от небольшого до среднего размера эффекта). Флуоксетин также превосходил плацебо в отношении ремиссии (малый размер эффекта) (см. Таблицу 4). Сертралин снижал суицидальность по сравнению с плацебо, но пароксетин увеличивал ее.
КПТ превосходила группы листа ожидания в различных форматах (т.е. индивидуальная, интернет, групповая) в отношении первичного результата эффективности (от малого до большого размеры эффекта), депрессивных симптомов (малый размер эффекта), ремиссии (от малого до большого размеры эффекта) и качества жизни (большой размер эффекта). КПТ также превосходила плацебо по показателю качества жизни (большой размер эффекта) и группы обычного лечения в отношении первичного результата эффективности, ремиссии и функционирования (большой размер эффекта). Групповая КПТ превосходила индивидуальную КПТ при прямых сравнениях (малый размер эффекта) (см. Таблицы 4, 5 и 6).
Ни в одном метаанализе не сравнивались фармакологические средства с психосоциальными вмешательствами или комбинированным лечением.
Деструктивное поведение/диссоциальные/ поведенческие расстройства
Результаты лечения в отношении деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств показаны в Таблицах 2 и 7.
Среди фармакологических средств рисперидон превзошел плацебо вне зависимости от рейтеров в отношении первичного результата эффективности (средний размер эффекта), агрессивного поведения (средний размер эффекта, в том числе у лиц с умственной отсталостью) и глобальной тяжести заболевания (средний размер эффекта). Агрессивное поведение также поддавалось коррекции литием и вальпроатами (см. Таблицу 2).
Среди психосоциальных вмешательств комбинация поведенческих вмешательств как в отношении родителей, так и детей превосходила по первичному результату эффективности группы листа ожидания (большой размер эффекта) и смешанные контрольные группы (средний размер эффекта) (см. Таблицы 2 и 7).
Расстройства пищевого поведения
Результаты по лечению расстройств пищевого поведения приведены в Таблице 6.
Ни один метаанализ фармакологических вмешательства не соответствовал критериям включения в этот зонтичный обзор. Среди психосоциальных вмешательств семейная терапия превзошла другие вмешательства при нервной анорексии в отношении первичного результата эффективности (масса тела, малый размер эффекта).
Расстройства шизофренического спектра
Результаты по лечению расстройств шизофренического спектра показаны в Таблицах 3 и 6.
Только фармакологические вмешательства рассматривались в отношении шизофрении. Все исследованные антипсихотики, кроме зипрасидона, превосходили плацебо с небольшим размером эффекта, за исключением оланзапина и рисперидона, для которых отмечался большой размер эффекта. Небольшие размеры эффекта выявлены в отношении ответа на терапию (за исключением азенапина), а также все антипсихотики улучшали показатель глобальной тяжести заболевания. В сравнении с плацебо приемлемость была лучше для палиперидона, рисперидона и оланзапина, без значимых различий для других антипсихотиков. Палиперидон и оланзапин были связаны с более частым прекращением приема терапии из-за непереносимости, чем плацебо, в то время как прекращение приема терапии из-за неэффективности было более редким для палиперидона, оланзапина, рисперидона и зипрасидона (см. Таблицу 3).
В прямых сравнениях рисперидон и антипсихотики второго поколения превзошли антипсихотики первого поколения (большой размер эффекта), а клозапин превзошел оланзапин по результатам первичной эффективности (большой размер эффекта) (см. Таблицу 6).
Биполярное аффективное расстройство
Результаты лечения биполярного аффективного расстройства показаны в Таблицах 3 и 6.
При биполярной депрессии кветиапин не превосходил плацебо в отношении первичного результата эффективности, отличаясь только по показателю глобальной тяжести заболевания (малый размер эффекта). При мании арипипразол был более эффективным, чем плацебо, в отношении первичного результата эффективности (большой размер эффекта) и ответа на лечение (малый размер эффекта), без существенных различий по сравнению с плацебо в отношении приемлемости, в то же время превосходя плацебо в отношении меньшей частоты отказа от лечения из-за неэффективности (см. Таблицу 3).
Другие расстройства
Результаты при тикозном расстройстве показаны в Таблицах 2 и 6. Дезипрамин и метилфенидат значимо не отличались от плацебо, но топирамат превосходил галоперидол в отношении первичного результата эффективности.
Результаты лечения синдрома Туретта показаны в Таблицах 2 и 7. Антипсихотики (включая галоперидол, пимозид, рисперидон и зипрасидон) и гуанфацин превосходили плацебо в отношении показателя первичной эффективности (средний размер эффекта). Для метилфенидата не было выявлено существенных различий по сравнению с плацебо (см. Таблицу 2). Среди психосоциальных вмешательств поведенческая терапия превосходила группы листа ожидания или низкоинтенсивное психосоциальное вмешательство (средний размер эффекта) в отношении первичного результата эффективности (см. Таблицу 7).
Результаты по лечению энкопреза приведены в Таблице 5. Ни одно из фармакологических вмешательств не подходило по критериям. Поведенческая терапия превосходила группы «обычного лечения» в отношении первичного результата эффективности и ответа на терапию (малый размер эффекта).
Результаты по лечению расстройств развития координации движений показаны в Таблице 2. В единственном метаанализе, отвечающем критериям включения, тренинг навыков в сравнении с группой листа ожидания не имел существенных различий в отношении влияния на координацию движений.
Результаты по лечению ПТСР показаны в Таблице 4. Ни одно фармакологическое вмешательство не соответствовало критериям включения. КПТ превосходила группы листа ожидания по показателям первичной эффективности, ответа на лечение и депрессивных симптомов (большие размеры эффекта).
ОБСУЖДЕНИЕ
Этот зонтичный обзор объединяет данные высшего уровня из 104 MA/СМА РКИ, сообщающих о влиянии фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга, оценивая 20 различных результатов при 15 психических расстройствах или группах психических расстройств, и дает всестороннее метааналитическое представление доказательной базы в отношении эффективности, приемлемости и других соответствующих результатов психиатрического лечения у детей и подростков (см. дополнительную информацию).
Рассматривая текущий обзор вместе с работо,й опубликованной в этом журнале ранее 14 , целью которой была детальная оценка переносимости и безопасности фармакологических вмешательств, текущая работа предоставляет информацию для клиницистов, молодых людей и их семей, а также других заинтересованных сторон, необходимую для принятия основанных на доказательствах решений относительно выбора и использования фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга у детей/подростков как в качестве монотерапии, так и в виде комбинаций. На основе этих обзоров можно вынести некоторые рекомендации в соответствии с принципами доказательной медицины.
При СДВГ амфетамины и метилфенидат являются наиболее эффективными средствами для достижения широкого спектра результатов. В то время как амфетамины превосходят метилфенидат по первичной эффективности, метилфенидат является лекарством, наименее отличающимся от плацебо в отношении безопасности 14 . Некоторые доказательства также имеются в отношении поведенческой терапии, которые охватывают меньший спектр результатов эффективности лечения и имеют небольшие размеры эффекта по сравнению с таковыми для лекарств. Важно отметить, что, хотя тренинг социальных навыков показывал многообещающие результаты по сравнению с группой листа ожидания, нет аналогичных данных в сравнении с группой плацебо. Следовательно, амфетамины или метилфенидат можно рассматривать в качестве терапии первой линии с возможностью аугментации альфа-2 агонистами при необходимости, а также в сочетании с поведенческой терапией в качестве наилучшей схемы лечения. Поведенческая терапия может также рассматриваться при наличии противопоказаний к применению фармакологических средств.
При аутизме предпочтительными вариантами фармакологического лечения являются арипипразол и рисперидон. Тем не менее эффективность различных психосоциальных вмешательств доказана в отношении широкого спектра результатов, включая тревогу (КПТ), раздражительность, агрессивное поведение и функционирование (терапия взаимодействия родителей и детей), а также в отношении первичного результата эффективности и функционирования (тренинг социальных навыков и поведенческая терапия с имитационным компонентом). Эффективность данных вмешательств наблюдается не только по сравнению с группами листа ожидания, но и по сравнению с другими активными вмешательствами. Учитывая различия в результатах, на которые нацелены эти методы лечения, можно использовать терапевтические инструменты в зависимости от возможностей, потребностей и выбора пациента и его семьи, а также течения заболевания и наличия стрессовых факторов в окружающей среде.
При депрессивных расстройствах у молодых людей флуоксетин является единственным фармакологическим средством, обладающим достаточной доказательной базой. В отношении всех других лекарств не отмечается улучшения состояния по сравнению с плацебо, однако эффекты плацебо значительны. Следует избегать применения имипрамина, нортриптилина и, вероятно, венлафаксина, учитывая плохую приемлемость, переносимость и безопасность. В качестве альт ернативы лекарственным средствам межличностная терапия является единственным психосоциальным вмешательством, превосходящим по эффекту плацебо. Комбинация КПТ с флуоксетином превосходит плацебо по первичной эффективности, а также любую монотерапию.
При энурезе имипрамин является наиболее эффективным фармакологическим средством. Возможно сочетание с оксибутинином для повышения эффективности. Однако из-за потенциальных проблем с переносимостью этого препарата у молодых людей в первую очередь следует попробовать психосоциальные вмешательства, в том числе поведенческую аларм-терапию, которая имеет наибольшую доказательную базу. Не выявлено различий между разными типами сигналов, и эффективность сигнала сохраняется после прекращения вмешательства 86 .
При обсессивно-компульсивном расстройстве флуоксетин и СИОЗС как класс следует рассматривать в качестве первой линии терапии. Среди психосоциальных вмешательств эффективными вариантами являются КПТ и поведенческая терапия с экспозицией и предотвращением реакций. Если флуоксетин/СИОЗС неэффективны, следует перейти к психосоциальным вмешательствам, и наоборот 71 .
При тревожных расстройствах доказательную базу имеет применение флуоксетина и флувоксамина. Среди психосоциальных вмешательств КПТ – и, в частности, групповая КПТ – должна предлагаться в качестве лечения первой линии, вероятно, до применения фармакологических средств, учитывая большой размер эффекта и широкий спектр преимуществ даже в сравнении с плацебо у детей и подростков.
Для деструктивного поведения/диссоциальных/поведенческих расстройств рисперидон является наиболее эффективным фармакологическим средством, но различные варианты поведенческой терапии (включая обучение родителей) должны рассматриваться в качестве терапии первой линии 118,119 .
При нервной анорексии у детей и подростков семейная терапия является вмешательством, имеющим наиболее значимые доказательства.
При расстройствах шизофренического спектра антипсихотическое лечение является краеугольным камнем терапии. Все протестированные антипсихотики, за исключением зипрасидона, обладают в целом аналогичной эффективностью по сравнению с плацебо, при этом оланзапин и рисперидон являются наиболее эффективными, а луразидон/арипипразол – вариантами с лучшей переносимостью 102 . В идеале рекомендуется начинать с более безопасных лекарств, минимизирующих риск нежелательных явлений и максимизирующих приверженность терапии 14 .
В отношении биполярного расстройства в целом имеется мало метааналитических доказательств. Для лечения мании имеются достаточные данные только в отношении арипипразола, однако литий также является препаратом с доказательными данными на основании РКИ 120 . При биполярной депрессии только кветиапин превосходил по эффективности плацебо, и только по одному из результатов – глобальная тяжесть заболевания, но не первичным результатам в отношении симптоматики. Эти данные отличаются от таковых, полученных у взрослых, что частично связано с более выраженными эффектами плацебо у молодых людей. В наш зонтичный обзор не были включены луразидон и комбинация оланзапина/флуоксетина, поскольку метаанализов в их отношении не проводилось. Однако эти препараты являются доказательными вариантами лечения биполярной депрессии у молодых людей на основе единичных РКИ 122,123 , которые привели к их одобрению Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения биполярной депрессии у детей и подростков.
Имеющиеся данные, представленные в этом зонтичном обзоре, не одинаково велики для отдельных расстройств, а также для монотерапии отдельными фармакологическими или психосоциальными вмешательствами. Еще меньше метааналитических данных доступно в отношении прямых сравнений, в рамках и между методами лечения, а также в отношении комбинированного лечения. Кроме того, существует мало метааналитических данных о резистентности при психических расстройствах у молодых людей. Это вызывает беспокойство, поскольку раннее начало заболевания и нарушения развития могут предвещать менее удовлетворительный ответ на терапию и исходы, что требует информации о резистентных состояниях после того, как были опробованы методы лечения первой и второй линии.
Среди 104 включенных метаанализов практически ни в одном не было данных о долгосрочном лечении или профилактике рецидивов. Это большой недостаток, так как большинство из этих расстройств являются хроническими и требуют длительного лечения.
Этот зонтичный обзор показывает, что большие размеры эффекта при психосоциальных вмешательствах наблюдаются, когда их сравнивают с группами листа ожидания или пациентов без лечения, когда отсутствие плацебо или ожидания эффекта от исследования не уменьшает размер эффекта. Однако, когда эти методы лечения сравниваются с «психологическим» плацебо или группами контроля с минимально активными вмешательствами, эффекты либо становятся меньше, либо исчезают. Это открытие важно для косвенных сравнений с фармакологическими исследованиями, в которых применение плацебо уменьшает размер эффекта. Следует также учитывать гораздо большую трудность ослепления в психосоциальных исследованиях. Риск завышения размеров эффекта из-за слабых и методологически ошибочных групп сравнения (например, лист ожидания, отсутствие вмешательства) заключается в том, что предпочтение может быть отдано таким вмешательствам, вместо более эффективных, тем самым будет задерживаться достижение ответа на лечение и ремиссии 121 .
Результаты этого зонтичного обзора следует рассматривать в рамках его ограничений. Во-первых, мы рассматривали только данные, которые были оценены количественно с помощью МА/СМА. Таким образом, в обзор не попали данные из РКИ, которые еще не были включены в метаанализы. В частности, недостаточно освещены психосоциальные вмешательства с использованием интернета, развитие которых началось недавно и которым, возможно, особенно благоприятствуют молодые люди 125,126 .
Во-вторых, мы сосредоточились в основном на результатах эффективности, в то время как решения должны приниматься с учетом как эффективности, так и переносимости/безопасности. Тем не менее мы включили отказ от лечения по всем причинам в качестве глобальной меры приемлемости, а также прекращение лечения из-за непереносимости в качестве основного результата переносимости, поскольку эти два показателя обычно оцениваются и отражаются как в исследованиях фармакологических, так и нефармакологических вмешательств. Подробные результаты по переносимости фармакологических вмешательств у молодых людей с психическими расстройствами, которые могут использоваться в дополнение к настоящей работе по эффективности вмешательств, недавно были опубликованы в этом журнале 14 . Такие подробные данные, как правило, не отражены в исследованиях психосоциальных вмешательств, что в настоящее время является основной нереализованной потребностью 127 .
В-третьих, как упоминалось выше, большинство мета-аналитических данных касается краткосрочных эффектов лечения. Требуется гораздо больше данных об эффективности и безопасности вмешательств в долгосрочной перспективе и в отношении предотвращения рецидивов психических расстройств у молодых людей. В-четвертых, большинство доказательств доступно для монотерапии и по сравнению с плацебо/группами без лечения, хотя комбинация вмешательств, их аугментация в рамках и среди фармакологических и психосоциальных методов лечения используются в клинической практике, как у молодых людей, так и у взрослых 128 . В-пятых, хотя 14 из 104 включенных метаанализов были СМА, которые позволяют проводить прямые и косвенные прямые сравнения, большинство данных не были получены в результате прямых сравнений активных методов лечения, что уменьшает степень достоверности для выбора вмешательств таких сравнений.
В-шестых, поскольку дизайн, характеристики выборки и заболеваний, а также выбор контрольных групп и методов ослепления влияют на размеры эффекта, и эти характеристики часто существенно различаются в фармакологических и нефармакологических исследованиях, косвенные сравнения размеров эффекта среди этих методов лечения необходимо интерпретировать с осторожностью. Чтобы преодолеть эти ограничения, необходимо проведение большего числа прямых сравнений и комбинированных исследований как внутри, так и между различными модальностями вмешательств. Наконец, мы сосредоточились на тех расстройствах, которые наиболее распространены и изучены у молодых людей, чтобы максимизировать возможность найти метааналитические доказательства, хотя другие психические нарушения также представляют интерес.
Несмотря на эти ограничения, присущие методологии зонтичного обзора и имеющимся данным РКИ, это исследование обеспечивает наиболее полный учет имеющихся данных РКИ, касающихся фармакологических, психосоциальных вмешательств и методов стимуляции мозга при основных психических расстройствах в детском и подростковом возрасте. Большой объем литературы, рассмотренный здесь, может послужить основой для будущих исследований, направленных на устранение выявленных недостатков, а также для клинической практики и рекомендаций по выбору вмешательств для лечения психических расстройств у молодых людей благодаря объединению современных данных об эффективности и приемлемости с данными по переносимости и безопасности.
БЛАГОДАРНОСТИ
E.G. Ostinelli поддерживается National Institute for Health Research (NIHR) Oxford Cognitive Health Clinical Research Facility и NIHR Oxford Health Biomedical Research Centre (грант BRC121520005). Дополнительная информация об этом исследовании доступна на сайте https://osf.io/2awu4/.
Перевод: Мурашко А.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Чумаков Е.М. (Санкт-Петербург)
Correll C, Cortese S, Croatto G, et al. Efficacy and acceptability of pharmacological, psychosocial, and brain stimulation interventions in children and adolescents with mental disorders: an umbrella review. World Psychiatry. 2021;20(2):244-275.
DOI:10.1002/wps.20881