Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2019

Традиционно этиологию психических расстройств связывают с сочетанным влиянием генетических факторов риска и факторов окружающей среды. Поскольку влияние окружающей среды трудно детально оценить, большое внимание уделяется генетике. Однако, несмотря на возрастающие масштабы генетических исследований психических расстройств, очевидно, что структурные различия ДНК не могут объяснить все аспекты этих заболеваний.
Начало XXI века в психиатрических исследованиях ознаменовалось развитием эпигенетики и в последующем – эпигеномики1. Быстрорастущая популярность эпигенетических подходов в исследовании психических заболеваний и патологии человека в целом может быть объяснена несколькими факторами. Ряд исследований в области клеточной биологии показал, что гистоны – не просто пассивный каркас для упаковки двух наборов нитей ДНК длиной 2 метра в ядро клетки размером в микрометр. Ацетилирование, метилирование, фосфорилирование и другие виды химических модификаций гистонов определяют доступность локального хроматина, который, в свою очередь, регулирует связывание факторов транскрипции и активацию генов. Обнаруженные регуляторные функции модификаций гистонов сходны с функциями ДНК модификаций, которые включают метилирование и другие ковалентные соединения с цитозинами. К этому времени уже было установлено, что модификации ДНК объясняют моноаллельную экспрессию импринтированных генов, супрессию геномных ретроэлементов и инактивацию Х-хромосомы2. За некоторыми исключениями, плотность модифицированных цитозинов в регуляторных элементах генов коррелирует с транскрипционной активностью.
Осознание того, что эпигенетические факторы играют ключевую роль в регуляции генов и геномов, ставит их в один ряд с вариациями последовательности ДНК. Стало очевидно, что сбой эпигенетического “программного обеспечения” может быть столь же пагубным, как и изменения в последовательности ДНК (“аппаратном обеспечении”). Кроме того, чувствительность эпигенетического кода к окружающей среде позволяет ему быть “интерфейсом” между генами и окружающей средой. Это дает основания высказать новые идеи о взаимодействии ДНК и окружающей среды в определении сложных фенотипов посредством эпигенетических исследований3. Например, одной из главных загадок в патологической биологии человека является то, почему однояйцевые близнецы часто не имеют общих фенотипов. Из исследований изогенных растений и инбредных животных известно, что генетически идентичные организмы могут иметь многочисленные эпигенетические различия, некоторые из которых могут приводить к формированию различных фенотипов4. Важно, что не все эпигенетические изменения вызываются факторами окружающей среды. Случайные ошибки в эпигенетических профилях могут накапливаться с течением времени, приводя к значительным молекулярным и, как следствие, фенотипическим различиям.
Эпигенетика определила некоторые «слепые пятна» в психиатрических исследованиях. К наиболее значимым из них относятся возрастные и временные фенотипические изменения в организмах. Появляется все больше доказательств того, что эпигеномы “стареют” частично детерминированным образом. Лучшей иллюстрацией запрограммированного старения являются эпигенетические «часы»: возраст-зависимые изменения метилирования нескольких сотен цитозинов, которые позволяют точно предсказать хронологический возраст индивидуума5. Медленное отклонение от здорового эпигенетического старения может не вызвать проблем со здоровьем ни в конкретный момент, ни даже в течение длительного периода времени. Подобный механизм может объяснить, почему люди, имеющие наследственные факторы риска развития заболевания, остаются здоровыми в течение нескольких десятилетий после рождения. После начала заболевания эпигеномы способны также флюктуировать, что может привести к ремиссиям и рецидивам заболевания. Наконец, накопление характерных для старения эпигенетических изменений у пожилых людей может превзойти эффекты эпигеномов болезни, что приводит к частичному восстановлению и уменьшению выраженности симптомов психических расстройств в позднем возрасте.
Быстрорастущий интерес к психиатрической эпигенетике и эпигеномике лучше всего иллюстрируется статистикой PubMed. За последние 18 лет ежегодное количество публикаций с ключевыми словами «эпигенетика и психиатрия» увеличилось почти в 80 раз (6 и 478 статей в 2000 и 2018 годах соответственно). Большинство исследований сосредоточено на анализе метилирования ДНК. В типичном исследовании изучаются образцы периферической крови, собранные от сотен, в редких случаях тысяч пациентов с психическими расстройствами и участников контрольных групп с использованием микрочипов Illumina, которые определяют ~450 000 цитозиновых сайтов в регуляторных и кодирующих областях генов. Стоит отметить, что микрочипы Illumina содержат лишь небольшую долю цитозинов, подверженных эпигенетическим изменениям, связанным с заболеваниями головного мозга. Анализ всего метилома у многих людей в популяционных исследованиях до сих пор был крайне дорогим, оставляя большие части эпигенома неисследованными.
Несмотря на значительные усилия, результаты эпигенетических и эпигеномных исследований в психиатрии скромны, и их интерпретация затруднена6. Большинство подобных исследований было проведено с использованием белых кровяных телец. На сегодняшний день до сих пор не ясно, могут ли такие “суррогатные” ткани быть полезны для изучения психических расстройств, учитывая, что эпигенетические статус и динамика нейронов и глиальных клеток отличаются от таковых у белых кровяных телец. Исследования, в которых мозг изучался посмертно, представляют особый интерес, но они также сталкиваются с проблемой отделения подлинных эпигенетических сигналов, вызывающих заболевание, от тех, которые возникают в процессе жизни человека с болезнью или не связанных с ней обостоятельств. Другой проблемой является гетерогенность типов клеток головного мозга – сочетание множества различных подтипов нейронов и глиальных клеток. Если пропорции клеточных подтипов изменялись, обнаруженные эпигенетические различия могут отражать клеточные различия, а не искомые эпигенетические изменения, связанные с болезнью. Наконец, даже в крупных и хорошо продуманных исследованиях средние различия в метилировании ДНК между пациентами с психическими расстройствами и группами контроля редко превышали 1%7, что затрудняло биологическую интерпретацию, особенно учитывая вариабельность, проявляемую эпигенетическими метками у разных людей.
В то же время, быстро развивается изучение основ эпигенетики. Недавние крупные эпигеномные исследования, такие как PsychENCODE, выявили многочисленные новые слои в эпигенетической и хроматиновой организации мозга8. Список эпигенетических меток увеличивается, и недавно было обнаружено, что основные моноаминергические нейромедиаторы, такие как серотонин, могут присоединяться к гистонам и облегчать экспрессию генов в нейронах9.
Экспериментальные подходы также стали более сложными и информативными. Несколько лабораторных инноваций представляют особый интерес для психиатрической эпигеномики. Во-первых, одноклеточные подходы меняют значение эпигенетической стохастичности и непосредственно затрагивают вопросы различий типов клеток в головном мозге. Во-вторых, легко доступные соматические клетки, такие как фибробласты, могут быть перепрограммированы в нейроны, частично отражая характеристики мозговой ткани. В-третьих, технология CRISPR-Cas9 может быть использована не только для редактирования геномов, но и эпигеномов, что представляет значительный интерес для моделирования компонентов болезни в культуре тканей и на животных. В-четвертых, прогресс в вычислительных методиках позволил интегрировать эпигеномные данные с геномикой, транскриптомикой и метаболомикой. Комплексные междисциплинарные подходы позволяют выявлять узловые элементы и клеточные пути, вовлеченные в заболевание. Учитывая стремительное развитие молекулярной биологии и технологий визуализации мозга, идеальный эксперимент – проспективное эпигеномное исследование на живом мозге предрасположенных к психозу индивидов – в ближайшем будущем может перестать быть научной фантастикой.
Несмотря на существующие проблемы, эпигенетика и эпигеномика остаются важной частью психиатрических исследований. До сих пор нет лучших способов понять многочисленные динамические особенности сложных заболеваний, которые по определению не могут быть объяснены стабильной последовательностью ДНК. Раскрытие механизмов появления различий фенотипа у монозиготных близнецов или отсроченного возраста развития психоза имело бы большое значение для персонализированной психиатрии. Успех и прогресс психиатрической эпигенетики зависит от постоянно совершенствующихся экспериментальных и вычислительных инструментов и, что еще более важно, от усердия и изобретательности ученых, работающих над этой очень интересной, но и крайне сложной областью биологии человека.

Перевод: Мурашко А.А. (Москва)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (Санкт-Петербург)

Petronis A, Labrie V. The crossroads of psychiatric epigenomics. World Psychiatry. 2019;18(3):353–354

При поддержке грантов: A. Petronis – National Institutes of Health, Canadian Institutes for Health Research, Brain Canada и Krembil Foundation; V. Labrie – US Department of Defense (W81XWH-18-1-0512) и Gibby & Friends vs. Parky Award.

DOI:10.1002/wps.20675