Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2021
Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция для лечения никотиновой зависимости: ключевое многоцентровое двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование №03 2021
Номера страниц в выпуске:397-404
Резюме
Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) – это неинвазивный метод стимуляции мозга, который все чаще используется для лечения психических расстройств, в первую очередь депрессии. Первые исследования позволяли предположить, что рТМС может помочь в лечении зависимостей, но необходима оценка в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Мы провели многоцентровое двойное слепое РКИ с участием 262 хронических курильщиков, соответствующих критериям DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением табака, которые ранее предпринимали по крайней мере одну неудачную попытку бросить курить, при этом 68% предприняли не менее трех неудачных попыток. Они получали трехнедельную ежедневную двустороннюю рТМС (активную или фиктивную) в зоне латеральной префронтальной коры и островка, с последующим еженедельным рТМС на протяжении 3 нед. Каждый сеанс рТМС проводился после процедуры стимулирования тяги, за участниками наблюдали в общей сложности 6 нед. Те, кто воздерживались от курения, находились под наблюдением в течение дополнительных 12 нед. Первичным критерием эффективности результата был четырехнедельный показатель непрерывного отказа от курения (CQR) до 18 нед в ITT-популяции (intent-to-treat – т.е. все больные, включенные в испытание. — Прим. переводчика), который определялся по ежедневным дневникам курения и подтверждался измерением котинина в моче. Исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02126124). В ITT-популяция (N=234) CQR до 18 нед составлял: 19,4% после активной рТМС и 8,7% после фиктивной ( c 2 =5,655, p=0,017). Среди завершивших (N=169) CQR до 18 нед составлял 28,0% и 11,7% соответственно ( c 2 =7,219, p=0,007). Снижение потребления сигарет и тяги к сигаретам было значительно больше в активной группе, чем в фиктивной, уже через две недели после начала лечения. Это исследование устанавливает безопасный протокол лечения, который способствует прекращению курения за счет стимуляции соответствующих нейронных сетей. Настоящее исследование представляет собой первое крупное многоцентровое РКИ стимуляции мозга в лечении зависимости. Оно привело к первому разрешению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рТМС в качестве средства для лечения никотиновой зависимости для взрослых.
Ключевые слова: отказ от курения, ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция, потребление сигарет, тяга к сигаретам, латеральная префронтальная кора, островок, лечение зависимости.
Ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция (рТМС) – это неинвазивный метод стимуляции мозга, который все чаще используется для лечения психических расстройств, в первую очередь депрессии. Первые исследования позволяли предположить, что рТМС может помочь в лечении зависимостей, но необходима оценка в многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ). Мы провели многоцентровое двойное слепое РКИ с участием 262 хронических курильщиков, соответствующих критериям DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением табака, которые ранее предпринимали по крайней мере одну неудачную попытку бросить курить, при этом 68% предприняли не менее трех неудачных попыток. Они получали трехнедельную ежедневную двустороннюю рТМС (активную или фиктивную) в зоне латеральной префронтальной коры и островка, с последующим еженедельным рТМС на протяжении 3 нед. Каждый сеанс рТМС проводился после процедуры стимулирования тяги, за участниками наблюдали в общей сложности 6 нед. Те, кто воздерживались от курения, находились под наблюдением в течение дополнительных 12 нед. Первичным критерием эффективности результата был четырехнедельный показатель непрерывного отказа от курения (CQR) до 18 нед в ITT-популяции (intent-to-treat – т.е. все больные, включенные в испытание. — Прим. переводчика), который определялся по ежедневным дневникам курения и подтверждался измерением котинина в моче. Исследование было зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov (NCT02126124). В ITT-популяция (N=234) CQR до 18 нед составлял: 19,4% после активной рТМС и 8,7% после фиктивной ( c 2 =5,655, p=0,017). Среди завершивших (N=169) CQR до 18 нед составлял 28,0% и 11,7% соответственно ( c 2 =7,219, p=0,007). Снижение потребления сигарет и тяги к сигаретам было значительно больше в активной группе, чем в фиктивной, уже через две недели после начала лечения. Это исследование устанавливает безопасный протокол лечения, который способствует прекращению курения за счет стимуляции соответствующих нейронных сетей. Настоящее исследование представляет собой первое крупное многоцентровое РКИ стимуляции мозга в лечении зависимости. Оно привело к первому разрешению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США рТМС в качестве средства для лечения никотиновой зависимости для взрослых.
Ключевые слова: отказ от курения, ритмическая транскраниальная магнитная стимуляция, потребление сигарет, тяга к сигаретам, латеральная префронтальная кора, островок, лечение зависимости.
Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) неинвазивно стимулирует нейроны у людей, находящихся в сознании. ТМС применяется в исследованиях с 1985 г., а в клинической практике с 2008 г. 1 С помощью электромагнитной катушки, расположенной над определенной зоной мозга, генерируются короткие электрические импульсы. Они индуцируют электрические токи в прилегающей области коры и способствуют деполярилазции нейронов 2 .
Ежедневное применение ритмической ТМС (рТМС) может вызвать долгосрочное изменение настроения и поведения 1 . После проведения многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), продемонстрировавших безопасность и эффективность метода, для лечения депрессии и обсессивно-компульсивного расстройства были использованы специальные катушки и протоколы рТМС 3,4,5 . В этих условиях рТМС может служить альтернативой для пациентов с непереносимостью побочных эффектов лекарств, или не достигших удовлетворительного эффекта от психофармакотерапии или психотерапии.
Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, затрагивают сотни миллионов людей во всем мире. И несмотря на достижения в нейробиологии, успешные попытки выявить области мозга, обусловливающие расстройства, возможности лечения на данный момент остаются ограниченными 6,7 . Расстройство, связанное с употреблением табака, является наиболее распространенным во многих странах мира. Для него характерны тяга и абстиненция, компульсивное употребление, несмотря на негативные последствия, а также многочисленные проблемы со здоровьем и неудачные попытки бросить курить 8,9,10,11 .
Исследования на животных и небольших выборках людей показали, что рТМС префронтальной коры влияет на нервный субстрат расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и снижает тягу и потребление веществ, в том числе никотина 12,13,14,15,16,17,18 . Большинство исследований применяли фокальную рТМС в зоне дорсолатеральной префронтальной коры, в то время как предыдущее пилотное исследование нашей группы фокусировалось на более глубоких слоях латеральной префронтальной и островной коры у субъектов с расстройством употребления табака 19,20 . В этом исследовании были проведены 15 сессий рТМС (20 мин по будним дням в течение 3 нед), которые в сравнении с плацебо привели к более высокому проценту отказа от курения и снижению потребления сигарет. В качестве механизмов, объясняющих терапевтический эффект, были предложены: повышенный ингибиторный контроль над компульсивным желанием курить и нарушение работы нейросетей, связанных с влечением 19 .
Здесь мы сообщаем о результатах проспективного многоцентрового двойного слепого РКИ, основанного на нашем пилотном исследовании и рекомендациях консенсусного документа, в котором изложены критерии исследований стимуляции мозга при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ 21 . Испытание привело к первому в истории разрешению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на использование рТМС как средства помощи в отказе от курения для взрослых.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования и участники
Исследование проводилось в США (12 центров) и Израиле (два центра) с августа 2014 г. по август 2019 г. Протокол исследования был одобрен местными наблюдательными советами учреждений и зарегистрирован на сайте Clinicaltrials.gov (NCT02126124).
Мы включали в исследование взрослых в возрасте 22–70 лет, которые были хроническими курильщиками (не менее десяти сигарет в день в течение не менее одного года) и соответствовали критериям DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением табака 8 . У участников также должна была быть мотивация бросить курить (ответ «очень вероятно» или «довольно вероятно» в опроснике по мотивации) и отсутствовать период воздержания более 3 мес в прошлом году. Все субъекты предоставили информированное согласие на участие в исследовании и дали удовлетворительные ответы на опросник для проверки безопасности ТМС 22 .
Критериями исключения были текущее лечение от тобакокурения; употребление никотина не в форме сигарет; любое другое активное психическое расстройство, диагностированное в соответствии с DSM-5; любое другое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение последних 12 мес до включения; использование любых психотропных препаратов на регулярной основе; эпилепсия или припадки в анамнезе (кроме тех, которые терапевтически вызваны электросудорожной терапией) или повышенный риск припадков по любой причине; любое выраженное неврологическое расстройство или инсульт; наличие в анамнезе любой металлической конструкции в голове (вне рта); и известная или подозреваемая беременность или период лактации.
Методология
Испытуемые были рандомизированы и распределены по группам лечения (1:1). Центральная интерактивная веб-система рандомизации присваивала участниками уникальный код, который соответствовал предварительно запрограммированным картам, хранящимся в центрах. Код определял характер рТМС (активный или фиктивный), а участники, операторы и рейтеры таким образом были ослеплены.
Временные рамки лечения и оценок представлены на Рисунке 1. После рандомизации и выбора целевой даты окончания, вместе с первыми 2 нед лечения («льготный период», “grace period”) ежедневно применялась рТМС (активная или фиктивная) в течение 3 нед (5 сеансов в неделю), в то время как субъекты предоставляли ежедневные дневники-отчеты курения и (раз в неделю) образцы мочи для определения уровня котинина. При каждом посещении регистрировалось количество выкуриваемых сигарет в опроснике по употреблению никотина (Nicotine Use Inventory, NUI), и отслеживались побочные эффекты. Опросник пристрастия к табаку (Tobacco Craving Questionnaire, TCQ) 23 и Тест Никотиновой зависимости Фагерстрома (Fagerström Test for Nicotine Dependence, FTND) + проводились еженедельно.
Затем проводились дополнительные 3 нед курса рТМС по одному сеансу в неделю, участники продолжали вести ежедневные дневники курения. Были собраны образцы мочи, отслеживались нежелательные явления, и при каждом посещении проводились TCQ и FTND. Участники, воздержавшиеся от употребления во время последнего посещения (неделя 6), приглашались для долгосрочного наблюдения с дополнительным посещением через 4 мес после «льготного периода» (неделя 18). Воздержание определялось как сообщение об отказе от курения (ноль сигарет в день), подтвержденное уровнем котинина в моче ниже 200 нг/мл 25,26 . В течение длительного периода наблюдения субъекты продолжали вести ежедневные дневники курения. На 18-й неделе были собраны образцы мочи, отслежены нежелательные явления и проведены TCQ и FTND.
Для оценки абстинентного синдрома и когнитивных функций в начале исследования, на 6 и 18-й неделях использовались Миннесотская шкала отмены никотина (The Minnesota Nicotine Withdrawal Scale, MNWS) 27 (как самооценки, так и отчеты наблюдателей), краткое обследование психического состояния (MMSE) 28 и тест Бушке на селективное запоминание (BSRT) 29 .
Лечение проводилось с использованием стимулятора Magstim Rapid2 TMS (Magstim, Великобритания), оснащенного катушкой H4 (BrainsWay, Израиль). Было показано, что спираль H4 билатерально стимулирует нейрональные пути в латеральной префронтальной коре и островке с интенсивностью выше нейронального порога активации 19,30 (см. Дополнительную информацию).
Для каждого участника интенсивность рТМС устанавливалась с использованием индивидуального порога моторного ответа. Порог моторного ответа был получен путем определения оптимального расположения шлема на голове для активации короткой мышцы, отводящей большой палец кисти справа 19 . Затем шлем симметрично выравнивали и сдвигали на 6 см вперед. Для каждого участника была сформирована уникальная магнитная карта, которая при вставке в аппарат ТМС определяла, какая катушка внутри шлема (активная или фиктивная) будет использоваться. Фиктивная катушка (в том же шлеме) вызывала акустические ощущения и ощущения на коже головы, аналогичные тем, которые вызываются активной катушкой, но не генерировала электромагнитное излучение в мозг 4,19 . Интенсивность стимулятора составляла 120% от порога моторного значения. Шестьдесят последовательностей рТМС по 30 импульсов (т.е. всего 1800 импульсов) генерировались с частотой 10 Гц (по 3 с каждая) с 15-секундными интервалами между последовательностями.
Испытуемых проинструктировали воздерживаться от курения как минимум за 2 ч до каждого посещения. Каждому сеансу рТМС предшествовала 5-минутная процедура провокации, когда участники представляли их главный триггер, вызывающий тягу, слушали аудиозапись с инструкциями по обращению с сигаретой и зажигалкой, смотрели изображения курения (см. Дополнительную информацию). Тяга оценивалась трижды: до процедуры провокации, после провокации и после сеанса рТМС (визуальная аналоговая шкала, Visual Analogue Scale, VAS) – соответственно VAS1, VAS2 и VAS3). После каждого сеанса рТМС участникам проводили короткую (~2 мин) мотивационную беседу, основанную на буклете «Очистить воздух» и поддерживающую решение бросить курить 31 (см. Дополнительную информацию).
Критерии оценки
Первичным критерием результата был 4-недельный непрерывный коэффициент отказа от курения (CQR) до 18-й недели среди участников, по которым оценивалась эффективность лечения в ITT-популяции (intent-to-treat, всех участников) (т.е. процент бросивших курить среди всех рандомизированных участников, которые соответствовали критериям отбора и имели хотя бы одно обследование после исходного уровня). Вторичные конечные точки включали CQR до 18-й недели для полного анализа, CQR до 6-й недели, а также изменения в потреблении сигарет и тяге.
Критерии для прекращения участия включали: пропуск трех последовательных сеансов или четырех сеансов суммарно; возникновение серьезного нежелательного явления.
Статистический анализ
Среднее арифметическое взвешенное значение в показателях воздержания от курения между экспериментальной и контрольной группами нашего пилотного исследования и предыдущих фармакологических исследований различается примерно на 20% 19,32,33,34,35 . Нацеленность на такую межгрупповую разницу и 80% мощности при двустороннем уровне значимости 5%, а также потенциальный отсев 40% привела к необходимости обследования 270 участников.
CQR сравнивали между исследуемыми группами с помощью критерия c 2 и моделировали с помощью логистической регрессии. Количество выкуриваемых сигарет и баллы TCQ были представлены в динамике и проанализированы с помощью анализа повторных измерений ковариационной модели. Показатели тяги по VAS были представлены в динамике и проанализированы с помощью анализа повторных измерений.
Для сравнения средних использовался t-критерий для двух выборок или критерий суммы рангов Уилкоксона. Для сравнения пропорций использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, в зависимости от ситуации. Для контроля ошибки I типа использовался иерархический подход в запланированных конечных точках (т.е. анализ в следующей конечной точке в иерархии проводился только в том случае, если результат в предыдущей конечной точке был значимым). Приведены номинальные значения p .
Подробное описание статистического анализа приведено в дополнительной информации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика выборки
В исследовании приняли участие 262 испытуемых, из которых 123 рандомизированы на активную рТМС, и 139 на фиктивную рТМС. Выборка для определения эффективности лечения (ITT-популяция, intent-to-treat – т.е. все больные, включенные в испытание. – Прим. переводчика) включала 234 рандомизированных испытуемых, прошедших по крайней мере одну оценку после исходного уровня. Выборка для полного анализа включала 169 рандомизированных участников, завершивших 3-недельный курс лечения и показателей, относящихся к 4-недельному определению CQR (после «льготного периода») на 6-й неделе. Диаграмма CONSORT представлена в дополнительной информации.
Не было обнаружено статистически значимых различий между исследуемыми группами в отношении исходных демографических или клинических данных, в том числе по шкалам оценки никотиновой зависимости и тяги. Исключение составили баллы от наблюдателей по шкале MNWS (см. Таблицу 1). Участники активной группы курили в среднем 27,1±13,0 года, а участники фиктивной группы – в среднем 26,2±13,7 года. Все участники ранее предприняли как минимум одну неудачную попытку бросить курить различными методами, при этом 68% сделали не менее 3, а 27% сделали более пяти неудачных попыток (см. Таблицу 1).
Анализ эффективности
CQR был значительно выше в активной группе до 6-й и 18-й недели (Рисунок 2). CQR завершивших до 6-й недели составил 25,3% для активной группы и 6,4% для фиктивной группы (c 2 =11,885, p =0,0006). До 18-й недели наблюдались только участники, воздержавшиеся от курения на 6-й неделе. Из них 63% (активная группа) и 50% (фиктивная группа) не курили до 18-й недели (c 2 =8,46, p =0,003).
В ITT-популяции CQR до 18-й недели составлял 19,4% для активной группы и 8,7% для фиктивной группы (c 2 =5,655, p =0,017), в то время как у завершивших лечение он составлял 28,0% и 11,7% соответственно (c 2 =7,219, p =0,007).
Количество выкуриваемых сигарет и общий балл TCQ (показатель тяги) значительнее уменьшались в активной группе, по сравнению с фиктивной, каждую неделю после целевой даты отказа, как в ITT-популяции, так и в группе для полного анализа. Единственное исключение по баллу TCQ на 5-й неделе в ITT-популяции, где статистическая значимость была только приближена (см. Таблицу 2).
Средняя разница в общем количестве выкуриваемых сигарет от исходного уровня до 6-й недели между активной и фиктивной группами составила: в ITT-популяции -79,9 (95% ДИ: от -136,69 до -23,05, p =0,0061), в группе для полного анализа -95,5 (95% ДИ: от -159,16 до -31,91, p =0,0035). Среднее недельное снижение потребления сигарет было значительно больше в активной группе (скорректированная средняя недельная разница между группами=15,01, 95% ДИ: 2,17–27,85, p =0,022).
Среднее недельное снижение общего балла TCQ также было значительно больше в активной группе (скорректированная средняя недельная разница между группами =5,71, 95% ДИ: 0,62–10,81, p =0,028). Изменения во всех четырех категориях TCQ указывают на значительные межгрупповые различия после целевой даты отказа от курения, устойчивые для категорий "ожидание", "компульсивность" и "целеустремленность", но не для категории "эмоциональность" (см. Дополнительную информацию).
Во время первого лечебного визита оценка тяги по VAS после провокации увеличилась в обеих группах (до сеанса рТМС). Однако после рТМС (VAS3 минус VAS2) в активной группе тяга значительно снизилась (F 1253 =4,85, p =0,028) (Рисунок 3). Следует отметить, что это резкое снижение тяги (VAS3 минус VAS2 во время первого посещения лечения) достоверно предсказывало возможное прекращение курения в активной группе, но не в фиктивной (отношение шансов: активная =1,57, p =0,004; фиктивная =0,85, p =0,46). Влияние активной рТМС на тягу также было отмечено при сравнении баллов по шкале VAS1 на второй vs первый день лечения, или во время всех лечебных визитов (Рисунок 4).
Не было обнаружено статистически значимых различий между группами по показателю FTND (зависимость), по самоотчету или отчету наблюдателей MNWS (синдром отмены) (см. Дополнительную информацию).
Анализ безопасности и ослепление
Никаких различий между группами не наблюдалось по физиологическим показателям, весу или когнитивным способностям (измеренных с помощью MMSE и BSRT) в любой момент времени (см. Дополнительную информацию). Оценка ослепления (в которой субъектов просили угадать, получали ли они активное или фиктивное лечение) показала, что большинство субъектов в каждой группе не знали, какое лечение они получали, без существенной разницы между группами ( p =0,65).
Побочные эффекты были типичны для аналогичных систем рТМС и других устройств ТМС и сопоставимы с побочными эффектами лекарств 21,36,37,38 . Наиболее частым нежелательным явлением была головная боль (24,4 и 18,0% в активной и фиктивной группах соответственно). Различные варианты боли или дискомфорта (дискомфорт в месте воздействия, в челюсти; лицевая боль, мышечная боль/спазм/подергивание, боль в шее) обычно характеризовались как легкие или умеренные и исчезали после лечения. У большинства участников дискомфорт или боль исчезали, как только участники привыкали к лечению.
Несмотря на то, что между активной и фиктивной группами была значительная разница в доле участников, сообщивших о каких-либо нежелательных явлениях (53,7% против 36,0%, c 2 =8,274, p =0,004), не было обнаружено межгрупповых различий для конкретных нежелательных явлений, за исключением дискомфорта в месте воздействий (см. Дополнительную информацию).
Было сообщено об одном серьезном нежелательном явлении в виде шума в ушах (которое разрешилось), возможно, связанном с лечением. Участие в исследовании испытуемого было прекращено исследователем. Уровень отсева (на 6-й неделе) составил 39% для активной группы и 32% для фиктивной группы без существенной разницы между группами.
ОБСУЖДЕНИЕ
Это исследование является первым крупным многоцентровым РКИ, посвященным изучению безопасности и эффективности стимуляции мозга для лечения зависимости.
Мы обнаружили, что 3-недельная ежедневная рТМС в зоне латеральной префронтальной коры и островка с опосредованной предъявлением стимулов тяги, с последующей еженедельной рТМС на протяжение 3 нед, является безопасным и эффективным вмешательством для хронических курильщиков с диагнозом DSM-5 расстройства, связанного с употреблением табака, ранее предпринимавших минимум одну неудачную попытку бросить курить (68% сделали не менее трех попыток). Активное лечение более чем вдвое увеличило процент отказа от курения и значительно снизило тягу к сигаретам и их использованию по сравнению с фиктивным контролем.
Поскольку ранее не существовало медицинских устройств, способствующих отказу от курения, безопасность и эффективность этого лечения можно сравнить только с препаратами, которые одобрены FDA: бупропионом и варениклином 38 . Тем не менее у такого сравнения есть ряд ограничений: в фармакологических исследованиях размеры выборки были больше, а период наблюдения дольше, по сравнению с представленным. С другой стороны, подтверждение отказа от курения в большинстве этих исследований проводилось с использованием теста на уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе, а не анализе мочи на уровень котинина, что доказывало воздержание в течение нескольких часов, а не дней.
Профиль безопасности был не хуже, чем у лекарств для прекращения курения, и аналогичен профилю, наблюдаемому в других многоцентровых испытаниях рТМС. Эффективность была по крайней мере аналогична лекарственным средствам с точки зрения относительного улучшения и размера эффекта (активный vs. фиктивного). Например, в исследованиях бупропиона частота прекращения курения в группах лечения (300 мг/сут) составляла 28% vs 16% c плацебо с 4-й по 7-ю неделю 35 или 44% vs 19% на 7 нед 33 . В другом исследовании 32 бупропион, варениклин и плацебо привели к уровню отказа в 29%, 44% и 18% соответственно в период с 9 по 12 нед. Как уже говорилось, в этих исследованиях не использовался анализ мочи на уровень котинина .
Недавнее крупномасштабное исследование, в котором уровни котинина в моче использовались в качестве объективной меры для подтверждения воздержания (как в настоящем исследовании), показало, что наиболее эффективное вмешательство – медикаментозное в сочетании с денежными стимулами – дает 12,7% устойчивого воздержания в течение 6 мес среди активно вовлеченных и мотивированных участников. Показатель воздержания среди тех, кто получал лекарства для прекращения курения без денежных стимулов, составлял всего 2,9% 9 .
Важной особенностью нашего исследования было сочетание провокации до рТМС и мотивационной беседы после (как в активных, так и в фиктивных группах), однако мы не проверяли их необходимость для терапевтического эффекта рТМС. Предыдущие исследования показывают, что активация нейронных сетей зависимости с помощью провокации делает ее более подверженной модуляции, и рТМС может открыть «окно пластичности», потенциально делая поведенческое вмешательство более эффективным 39 .
В нашем исследовании на уровни тяги в обеих группах в равной степени повлияла провокация при первом посещении, но активная рТМС в области латеральной префронтальной коры и островка привела к более резкому снижению показателей тяги по VAS. Степень такого снижения предсказывала вероятное прекращение курения. Возможная интерпретация этого открытия заключается в том, что эффективное вмешательство в активированную нейронную сеть влечения может быть важным элементом в механизме рТМС для лечения зависимости, и что нервная возбудимость индивидуума в этих областях после индукции тяги может повлиять на клинические результаты.
Предполагаемое прямое влияние рТМС на эти области мозга дополнительно подчеркивается приписываемой ролью латеральной префронтальной коры и островка в функциях, измеряемых категориями TCQ. Обе области задействованы в ожидании награждения, положительного исхода (ожидание), намерении курить (целеустремленность) и контроле над курением (компульсивность) 40,41 . В то время как категория эмоциональности больше ограничена островковой корой головного мозга, для которой – из-за ее глубокого расположения – может потребоваться более высокая дозировка рТМС для реализации долгосрочных модификаций 42 . Все эти категории были значительно затронуты активным лечением по сравнению с фиктивным в нашем испытании.
В заключение, это исследование расширяет доказательную базу для использования рТМС в лечении расстройств, связанных с употреблением ПАВ, показывая, что это безопасный и эффективный метод для расстройств, связанных с употреблением табака. Исследование представляет собой первое крупное многоцентровое РКИ по стимуляции мозга для лечения зависимости и привело к первому разрешению FDA на рТМС, как средства для прекращения курения.
Это исследование предполагает, что рТМС напрямую влияет на нейросети, задействованные в формировании тяги, и может быть эффективно при лечении других зависимостей. Клинические преимущества: быстрое начало и незначительные побочные эффекты – перевешивают минимальные риски. Лечение может быть особенно полезным для пациентов с диагнозом расстройства, связанного с употреблением табака по DSM-5, с длительным стажем курения, ранее предпринявших несколько неудачных попыток бросить курить доступными способами.
БЛАГОДАРНОСТИ
Это испытание финансировалось неограниченным грантом от Brainsway Ltd. Эта компания не участвовала в анализе данных, который проводился независимым агентством (A. Stein – Regulatory Affairs Consulting and Biostats). A. Zangen и Y. Roth – изобретатели катушек ТМС для глубокой стимуляции имеют финансовую заинтересованность в компании Brainsway Ltd. A. Tendler – главный врач компании Brainsway Ltd. M.S. George является членом Научно-консультативного совета Brainsway (безвозмездно), и его роль в качестве соруководителя исследования не компенсировалась. A. Zangen и M.S. George являются соавторами данной статьи. Авторы хотели бы поблагодарить K. Brady и K. Hartwell за помощь в первоначальном дизайне исследования и обучение исследователей методам провокации симптомов и мотивационным разговорам. Дополнительная информация об исследовании доступна на сайте https://itonline.co.il/data/.
Перевод: Мамедова Г.Ш. (г. Москва)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (г. Москва)
Zangen A, Moshe H, Martinez D et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for smoking cessation: a pivotal multicenter double-blind randomized controlled trial. World Psychiatry. 2021;20(3):397-404.
DOI:10.1002/wps.20905
Ежедневное применение ритмической ТМС (рТМС) может вызвать долгосрочное изменение настроения и поведения 1 . После проведения многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), продемонстрировавших безопасность и эффективность метода, для лечения депрессии и обсессивно-компульсивного расстройства были использованы специальные катушки и протоколы рТМС 3,4,5 . В этих условиях рТМС может служить альтернативой для пациентов с непереносимостью побочных эффектов лекарств, или не достигших удовлетворительного эффекта от психофармакотерапии или психотерапии.
Расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, затрагивают сотни миллионов людей во всем мире. И несмотря на достижения в нейробиологии, успешные попытки выявить области мозга, обусловливающие расстройства, возможности лечения на данный момент остаются ограниченными 6,7 . Расстройство, связанное с употреблением табака, является наиболее распространенным во многих странах мира. Для него характерны тяга и абстиненция, компульсивное употребление, несмотря на негативные последствия, а также многочисленные проблемы со здоровьем и неудачные попытки бросить курить 8,9,10,11 .
Исследования на животных и небольших выборках людей показали, что рТМС префронтальной коры влияет на нервный субстрат расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ, и снижает тягу и потребление веществ, в том числе никотина 12,13,14,15,16,17,18 . Большинство исследований применяли фокальную рТМС в зоне дорсолатеральной префронтальной коры, в то время как предыдущее пилотное исследование нашей группы фокусировалось на более глубоких слоях латеральной префронтальной и островной коры у субъектов с расстройством употребления табака 19,20 . В этом исследовании были проведены 15 сессий рТМС (20 мин по будним дням в течение 3 нед), которые в сравнении с плацебо привели к более высокому проценту отказа от курения и снижению потребления сигарет. В качестве механизмов, объясняющих терапевтический эффект, были предложены: повышенный ингибиторный контроль над компульсивным желанием курить и нарушение работы нейросетей, связанных с влечением 19 .
Здесь мы сообщаем о результатах проспективного многоцентрового двойного слепого РКИ, основанного на нашем пилотном исследовании и рекомендациях консенсусного документа, в котором изложены критерии исследований стимуляции мозга при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ 21 . Испытание привело к первому в истории разрешению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) на использование рТМС как средства помощи в отказе от курения для взрослых.
МЕТОДЫ
Дизайн исследования и участники
Исследование проводилось в США (12 центров) и Израиле (два центра) с августа 2014 г. по август 2019 г. Протокол исследования был одобрен местными наблюдательными советами учреждений и зарегистрирован на сайте Clinicaltrials.gov (NCT02126124).
Мы включали в исследование взрослых в возрасте 22–70 лет, которые были хроническими курильщиками (не менее десяти сигарет в день в течение не менее одного года) и соответствовали критериям DSM-5 для расстройства, связанного с употреблением табака 8 . У участников также должна была быть мотивация бросить курить (ответ «очень вероятно» или «довольно вероятно» в опроснике по мотивации) и отсутствовать период воздержания более 3 мес в прошлом году. Все субъекты предоставили информированное согласие на участие в исследовании и дали удовлетворительные ответы на опросник для проверки безопасности ТМС 22 .
Критериями исключения были текущее лечение от тобакокурения; употребление никотина не в форме сигарет; любое другое активное психическое расстройство, диагностированное в соответствии с DSM-5; любое другое расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение последних 12 мес до включения; использование любых психотропных препаратов на регулярной основе; эпилепсия или припадки в анамнезе (кроме тех, которые терапевтически вызваны электросудорожной терапией) или повышенный риск припадков по любой причине; любое выраженное неврологическое расстройство или инсульт; наличие в анамнезе любой металлической конструкции в голове (вне рта); и известная или подозреваемая беременность или период лактации.
Методология
Испытуемые были рандомизированы и распределены по группам лечения (1:1). Центральная интерактивная веб-система рандомизации присваивала участниками уникальный код, который соответствовал предварительно запрограммированным картам, хранящимся в центрах. Код определял характер рТМС (активный или фиктивный), а участники, операторы и рейтеры таким образом были ослеплены.
Временные рамки лечения и оценок представлены на Рисунке 1. После рандомизации и выбора целевой даты окончания, вместе с первыми 2 нед лечения («льготный период», “grace period”) ежедневно применялась рТМС (активная или фиктивная) в течение 3 нед (5 сеансов в неделю), в то время как субъекты предоставляли ежедневные дневники-отчеты курения и (раз в неделю) образцы мочи для определения уровня котинина. При каждом посещении регистрировалось количество выкуриваемых сигарет в опроснике по употреблению никотина (Nicotine Use Inventory, NUI), и отслеживались побочные эффекты. Опросник пристрастия к табаку (Tobacco Craving Questionnaire, TCQ) 23 и Тест Никотиновой зависимости Фагерстрома (Fagerström Test for Nicotine Dependence, FTND) + проводились еженедельно.
Затем проводились дополнительные 3 нед курса рТМС по одному сеансу в неделю, участники продолжали вести ежедневные дневники курения. Были собраны образцы мочи, отслеживались нежелательные явления, и при каждом посещении проводились TCQ и FTND. Участники, воздержавшиеся от употребления во время последнего посещения (неделя 6), приглашались для долгосрочного наблюдения с дополнительным посещением через 4 мес после «льготного периода» (неделя 18). Воздержание определялось как сообщение об отказе от курения (ноль сигарет в день), подтвержденное уровнем котинина в моче ниже 200 нг/мл 25,26 . В течение длительного периода наблюдения субъекты продолжали вести ежедневные дневники курения. На 18-й неделе были собраны образцы мочи, отслежены нежелательные явления и проведены TCQ и FTND.
Для оценки абстинентного синдрома и когнитивных функций в начале исследования, на 6 и 18-й неделях использовались Миннесотская шкала отмены никотина (The Minnesota Nicotine Withdrawal Scale, MNWS) 27 (как самооценки, так и отчеты наблюдателей), краткое обследование психического состояния (MMSE) 28 и тест Бушке на селективное запоминание (BSRT) 29 .
Лечение проводилось с использованием стимулятора Magstim Rapid2 TMS (Magstim, Великобритания), оснащенного катушкой H4 (BrainsWay, Израиль). Было показано, что спираль H4 билатерально стимулирует нейрональные пути в латеральной префронтальной коре и островке с интенсивностью выше нейронального порога активации 19,30 (см. Дополнительную информацию).
Для каждого участника интенсивность рТМС устанавливалась с использованием индивидуального порога моторного ответа. Порог моторного ответа был получен путем определения оптимального расположения шлема на голове для активации короткой мышцы, отводящей большой палец кисти справа 19 . Затем шлем симметрично выравнивали и сдвигали на 6 см вперед. Для каждого участника была сформирована уникальная магнитная карта, которая при вставке в аппарат ТМС определяла, какая катушка внутри шлема (активная или фиктивная) будет использоваться. Фиктивная катушка (в том же шлеме) вызывала акустические ощущения и ощущения на коже головы, аналогичные тем, которые вызываются активной катушкой, но не генерировала электромагнитное излучение в мозг 4,19 . Интенсивность стимулятора составляла 120% от порога моторного значения. Шестьдесят последовательностей рТМС по 30 импульсов (т.е. всего 1800 импульсов) генерировались с частотой 10 Гц (по 3 с каждая) с 15-секундными интервалами между последовательностями.
Испытуемых проинструктировали воздерживаться от курения как минимум за 2 ч до каждого посещения. Каждому сеансу рТМС предшествовала 5-минутная процедура провокации, когда участники представляли их главный триггер, вызывающий тягу, слушали аудиозапись с инструкциями по обращению с сигаретой и зажигалкой, смотрели изображения курения (см. Дополнительную информацию). Тяга оценивалась трижды: до процедуры провокации, после провокации и после сеанса рТМС (визуальная аналоговая шкала, Visual Analogue Scale, VAS) – соответственно VAS1, VAS2 и VAS3). После каждого сеанса рТМС участникам проводили короткую (~2 мин) мотивационную беседу, основанную на буклете «Очистить воздух» и поддерживающую решение бросить курить 31 (см. Дополнительную информацию).
Критерии оценки
Первичным критерием результата был 4-недельный непрерывный коэффициент отказа от курения (CQR) до 18-й недели среди участников, по которым оценивалась эффективность лечения в ITT-популяции (intent-to-treat, всех участников) (т.е. процент бросивших курить среди всех рандомизированных участников, которые соответствовали критериям отбора и имели хотя бы одно обследование после исходного уровня). Вторичные конечные точки включали CQR до 18-й недели для полного анализа, CQR до 6-й недели, а также изменения в потреблении сигарет и тяге.
Критерии для прекращения участия включали: пропуск трех последовательных сеансов или четырех сеансов суммарно; возникновение серьезного нежелательного явления.
Статистический анализ
Среднее арифметическое взвешенное значение в показателях воздержания от курения между экспериментальной и контрольной группами нашего пилотного исследования и предыдущих фармакологических исследований различается примерно на 20% 19,32,33,34,35 . Нацеленность на такую межгрупповую разницу и 80% мощности при двустороннем уровне значимости 5%, а также потенциальный отсев 40% привела к необходимости обследования 270 участников.
CQR сравнивали между исследуемыми группами с помощью критерия c 2 и моделировали с помощью логистической регрессии. Количество выкуриваемых сигарет и баллы TCQ были представлены в динамике и проанализированы с помощью анализа повторных измерений ковариационной модели. Показатели тяги по VAS были представлены в динамике и проанализированы с помощью анализа повторных измерений.
Для сравнения средних использовался t-критерий для двух выборок или критерий суммы рангов Уилкоксона. Для сравнения пропорций использовался критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, в зависимости от ситуации. Для контроля ошибки I типа использовался иерархический подход в запланированных конечных точках (т.е. анализ в следующей конечной точке в иерархии проводился только в том случае, если результат в предыдущей конечной точке был значимым). Приведены номинальные значения p .
Подробное описание статистического анализа приведено в дополнительной информации.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика выборки
В исследовании приняли участие 262 испытуемых, из которых 123 рандомизированы на активную рТМС, и 139 на фиктивную рТМС. Выборка для определения эффективности лечения (ITT-популяция, intent-to-treat – т.е. все больные, включенные в испытание. – Прим. переводчика) включала 234 рандомизированных испытуемых, прошедших по крайней мере одну оценку после исходного уровня. Выборка для полного анализа включала 169 рандомизированных участников, завершивших 3-недельный курс лечения и показателей, относящихся к 4-недельному определению CQR (после «льготного периода») на 6-й неделе. Диаграмма CONSORT представлена в дополнительной информации.
Не было обнаружено статистически значимых различий между исследуемыми группами в отношении исходных демографических или клинических данных, в том числе по шкалам оценки никотиновой зависимости и тяги. Исключение составили баллы от наблюдателей по шкале MNWS (см. Таблицу 1). Участники активной группы курили в среднем 27,1±13,0 года, а участники фиктивной группы – в среднем 26,2±13,7 года. Все участники ранее предприняли как минимум одну неудачную попытку бросить курить различными методами, при этом 68% сделали не менее 3, а 27% сделали более пяти неудачных попыток (см. Таблицу 1).
Анализ эффективности
CQR был значительно выше в активной группе до 6-й и 18-й недели (Рисунок 2). CQR завершивших до 6-й недели составил 25,3% для активной группы и 6,4% для фиктивной группы (c 2 =11,885, p =0,0006). До 18-й недели наблюдались только участники, воздержавшиеся от курения на 6-й неделе. Из них 63% (активная группа) и 50% (фиктивная группа) не курили до 18-й недели (c 2 =8,46, p =0,003).
В ITT-популяции CQR до 18-й недели составлял 19,4% для активной группы и 8,7% для фиктивной группы (c 2 =5,655, p =0,017), в то время как у завершивших лечение он составлял 28,0% и 11,7% соответственно (c 2 =7,219, p =0,007).
Количество выкуриваемых сигарет и общий балл TCQ (показатель тяги) значительнее уменьшались в активной группе, по сравнению с фиктивной, каждую неделю после целевой даты отказа, как в ITT-популяции, так и в группе для полного анализа. Единственное исключение по баллу TCQ на 5-й неделе в ITT-популяции, где статистическая значимость была только приближена (см. Таблицу 2).
Средняя разница в общем количестве выкуриваемых сигарет от исходного уровня до 6-й недели между активной и фиктивной группами составила: в ITT-популяции -79,9 (95% ДИ: от -136,69 до -23,05, p =0,0061), в группе для полного анализа -95,5 (95% ДИ: от -159,16 до -31,91, p =0,0035). Среднее недельное снижение потребления сигарет было значительно больше в активной группе (скорректированная средняя недельная разница между группами=15,01, 95% ДИ: 2,17–27,85, p =0,022).
Среднее недельное снижение общего балла TCQ также было значительно больше в активной группе (скорректированная средняя недельная разница между группами =5,71, 95% ДИ: 0,62–10,81, p =0,028). Изменения во всех четырех категориях TCQ указывают на значительные межгрупповые различия после целевой даты отказа от курения, устойчивые для категорий "ожидание", "компульсивность" и "целеустремленность", но не для категории "эмоциональность" (см. Дополнительную информацию).
Во время первого лечебного визита оценка тяги по VAS после провокации увеличилась в обеих группах (до сеанса рТМС). Однако после рТМС (VAS3 минус VAS2) в активной группе тяга значительно снизилась (F 1253 =4,85, p =0,028) (Рисунок 3). Следует отметить, что это резкое снижение тяги (VAS3 минус VAS2 во время первого посещения лечения) достоверно предсказывало возможное прекращение курения в активной группе, но не в фиктивной (отношение шансов: активная =1,57, p =0,004; фиктивная =0,85, p =0,46). Влияние активной рТМС на тягу также было отмечено при сравнении баллов по шкале VAS1 на второй vs первый день лечения, или во время всех лечебных визитов (Рисунок 4).
Не было обнаружено статистически значимых различий между группами по показателю FTND (зависимость), по самоотчету или отчету наблюдателей MNWS (синдром отмены) (см. Дополнительную информацию).
Анализ безопасности и ослепление
Никаких различий между группами не наблюдалось по физиологическим показателям, весу или когнитивным способностям (измеренных с помощью MMSE и BSRT) в любой момент времени (см. Дополнительную информацию). Оценка ослепления (в которой субъектов просили угадать, получали ли они активное или фиктивное лечение) показала, что большинство субъектов в каждой группе не знали, какое лечение они получали, без существенной разницы между группами ( p =0,65).
Побочные эффекты были типичны для аналогичных систем рТМС и других устройств ТМС и сопоставимы с побочными эффектами лекарств 21,36,37,38 . Наиболее частым нежелательным явлением была головная боль (24,4 и 18,0% в активной и фиктивной группах соответственно). Различные варианты боли или дискомфорта (дискомфорт в месте воздействия, в челюсти; лицевая боль, мышечная боль/спазм/подергивание, боль в шее) обычно характеризовались как легкие или умеренные и исчезали после лечения. У большинства участников дискомфорт или боль исчезали, как только участники привыкали к лечению.
Несмотря на то, что между активной и фиктивной группами была значительная разница в доле участников, сообщивших о каких-либо нежелательных явлениях (53,7% против 36,0%, c 2 =8,274, p =0,004), не было обнаружено межгрупповых различий для конкретных нежелательных явлений, за исключением дискомфорта в месте воздействий (см. Дополнительную информацию).
Было сообщено об одном серьезном нежелательном явлении в виде шума в ушах (которое разрешилось), возможно, связанном с лечением. Участие в исследовании испытуемого было прекращено исследователем. Уровень отсева (на 6-й неделе) составил 39% для активной группы и 32% для фиктивной группы без существенной разницы между группами.
ОБСУЖДЕНИЕ
Это исследование является первым крупным многоцентровым РКИ, посвященным изучению безопасности и эффективности стимуляции мозга для лечения зависимости.
Мы обнаружили, что 3-недельная ежедневная рТМС в зоне латеральной префронтальной коры и островка с опосредованной предъявлением стимулов тяги, с последующей еженедельной рТМС на протяжение 3 нед, является безопасным и эффективным вмешательством для хронических курильщиков с диагнозом DSM-5 расстройства, связанного с употреблением табака, ранее предпринимавших минимум одну неудачную попытку бросить курить (68% сделали не менее трех попыток). Активное лечение более чем вдвое увеличило процент отказа от курения и значительно снизило тягу к сигаретам и их использованию по сравнению с фиктивным контролем.
Поскольку ранее не существовало медицинских устройств, способствующих отказу от курения, безопасность и эффективность этого лечения можно сравнить только с препаратами, которые одобрены FDA: бупропионом и варениклином 38 . Тем не менее у такого сравнения есть ряд ограничений: в фармакологических исследованиях размеры выборки были больше, а период наблюдения дольше, по сравнению с представленным. С другой стороны, подтверждение отказа от курения в большинстве этих исследований проводилось с использованием теста на уровень окиси углерода в выдыхаемом воздухе, а не анализе мочи на уровень котинина, что доказывало воздержание в течение нескольких часов, а не дней.
Профиль безопасности был не хуже, чем у лекарств для прекращения курения, и аналогичен профилю, наблюдаемому в других многоцентровых испытаниях рТМС. Эффективность была по крайней мере аналогична лекарственным средствам с точки зрения относительного улучшения и размера эффекта (активный vs. фиктивного). Например, в исследованиях бупропиона частота прекращения курения в группах лечения (300 мг/сут) составляла 28% vs 16% c плацебо с 4-й по 7-ю неделю 35 или 44% vs 19% на 7 нед 33 . В другом исследовании 32 бупропион, варениклин и плацебо привели к уровню отказа в 29%, 44% и 18% соответственно в период с 9 по 12 нед. Как уже говорилось, в этих исследованиях не использовался анализ мочи на уровень котинина .
Недавнее крупномасштабное исследование, в котором уровни котинина в моче использовались в качестве объективной меры для подтверждения воздержания (как в настоящем исследовании), показало, что наиболее эффективное вмешательство – медикаментозное в сочетании с денежными стимулами – дает 12,7% устойчивого воздержания в течение 6 мес среди активно вовлеченных и мотивированных участников. Показатель воздержания среди тех, кто получал лекарства для прекращения курения без денежных стимулов, составлял всего 2,9% 9 .
Важной особенностью нашего исследования было сочетание провокации до рТМС и мотивационной беседы после (как в активных, так и в фиктивных группах), однако мы не проверяли их необходимость для терапевтического эффекта рТМС. Предыдущие исследования показывают, что активация нейронных сетей зависимости с помощью провокации делает ее более подверженной модуляции, и рТМС может открыть «окно пластичности», потенциально делая поведенческое вмешательство более эффективным 39 .
В нашем исследовании на уровни тяги в обеих группах в равной степени повлияла провокация при первом посещении, но активная рТМС в области латеральной префронтальной коры и островка привела к более резкому снижению показателей тяги по VAS. Степень такого снижения предсказывала вероятное прекращение курения. Возможная интерпретация этого открытия заключается в том, что эффективное вмешательство в активированную нейронную сеть влечения может быть важным элементом в механизме рТМС для лечения зависимости, и что нервная возбудимость индивидуума в этих областях после индукции тяги может повлиять на клинические результаты.
Предполагаемое прямое влияние рТМС на эти области мозга дополнительно подчеркивается приписываемой ролью латеральной префронтальной коры и островка в функциях, измеряемых категориями TCQ. Обе области задействованы в ожидании награждения, положительного исхода (ожидание), намерении курить (целеустремленность) и контроле над курением (компульсивность) 40,41 . В то время как категория эмоциональности больше ограничена островковой корой головного мозга, для которой – из-за ее глубокого расположения – может потребоваться более высокая дозировка рТМС для реализации долгосрочных модификаций 42 . Все эти категории были значительно затронуты активным лечением по сравнению с фиктивным в нашем испытании.
В заключение, это исследование расширяет доказательную базу для использования рТМС в лечении расстройств, связанных с употреблением ПАВ, показывая, что это безопасный и эффективный метод для расстройств, связанных с употреблением табака. Исследование представляет собой первое крупное многоцентровое РКИ по стимуляции мозга для лечения зависимости и привело к первому разрешению FDA на рТМС, как средства для прекращения курения.
Это исследование предполагает, что рТМС напрямую влияет на нейросети, задействованные в формировании тяги, и может быть эффективно при лечении других зависимостей. Клинические преимущества: быстрое начало и незначительные побочные эффекты – перевешивают минимальные риски. Лечение может быть особенно полезным для пациентов с диагнозом расстройства, связанного с употреблением табака по DSM-5, с длительным стажем курения, ранее предпринявших несколько неудачных попыток бросить курить доступными способами.
БЛАГОДАРНОСТИ
Это испытание финансировалось неограниченным грантом от Brainsway Ltd. Эта компания не участвовала в анализе данных, который проводился независимым агентством (A. Stein – Regulatory Affairs Consulting and Biostats). A. Zangen и Y. Roth – изобретатели катушек ТМС для глубокой стимуляции имеют финансовую заинтересованность в компании Brainsway Ltd. A. Tendler – главный врач компании Brainsway Ltd. M.S. George является членом Научно-консультативного совета Brainsway (безвозмездно), и его роль в качестве соруководителя исследования не компенсировалась. A. Zangen и M.S. George являются соавторами данной статьи. Авторы хотели бы поблагодарить K. Brady и K. Hartwell за помощь в первоначальном дизайне исследования и обучение исследователей методам провокации симптомов и мотивационным разговорам. Дополнительная информация об исследовании доступна на сайте https://itonline.co.il/data/.
Перевод: Мамедова Г.Ш. (г. Москва)
Редактура: к.м.н. Потанин С.С. (г. Москва)
Zangen A, Moshe H, Martinez D et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for smoking cessation: a pivotal multicenter double-blind randomized controlled trial. World Psychiatry. 2021;20(3):397-404.
DOI:10.1002/wps.20905
1 октября 2021
Количество просмотров: 929