Клинический разбор в общей медицине №5 2022

Vitamin and mineral complexes in prevention, treatment  and rehabilitation after acute respiratory viral infections  and new coronavirus infection (COVID-19)

Dmitry I. Trukhan, Darya S. Ivanova

Abstract
The presented review considers the issues of non-specific prevention of acute respiratory viral infections, with an emphasis on a new coronavirus infection (COVID-19) using vitamin and mineral complexes. Data are presented on the capabilities of selenium and zinc trace elements, vitamins A, C, E in the prevention and treatment of patients with acute respiratory viral infections and COVID-19 infection. The possible use of vitamin-mineral complexes in the rehabilitation period, with the development of chronic fatigue syndrome as part of the post-COVID syndrome, is discussed.
Key words: acute respiratory viral infections, novel coronavirus infection, COVID-19, prevention, treatment, rehabilitation, post-COVID syndrome, chronic fatigue syndrome, nutraceuticals, selenium, zinc, vitamin A, vitamin C, vitamin E.
For citation: Trukhan D.I., Ivanova D.S. Vitamin and mineral complexes in prevention, treatment and rehabilitation after acute respiratory viral infections and new coronavirus infection (COVID-19). Clinical review for general practice. 2022; 5: 33–46. DOI: 10.47407/kr2022.3.5.00160

Введение
Общеизвестно, что острые респираторные заболевания, в первую очередь острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), относятся к массовым заболеваниям, которыми, по данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ежегодно заболевает каждый третий-четвертый житель планеты. Острые респираторные инфекции являются плохо контролируемыми инфекциями и характеризуются умеренно выраженным постоянным ростом [1]. Известно около 300 возбудителей респираторных инфекций, более 200 из них – вирусы – представители 5 семейств РНК-содержащих вирусов (ортомиксовирусы, парамиксовирусы, пневмовирусы, пикорнавирусы и коронавирусы) и 3 семейств ДНК-содержащих вирусов (аденовирусы, герпесвирусы и бокавирус, относящийся к парвовирусам) [2].
В XXI в. значимое место в структуре респираторных заболеваний стали занимать коронавирусы: SARS-CoV – возбудитель тяжелого острого респираторного синдрома, первый случай заболевания которым был зарегистрирован в 2002 г.; MERS-CoV – возбудитель ближневосточного респираторного синдрома, вспышка которого произошла в 2015 г. [2]; SARS-CoV-2 (вспышка впервые была зафиксирована в китайской провинции Ухань в декабре 2019 г.) – вызвавший пандемию пневмонии нового типа COVID-19 и к весне 2020 г. ставший всемирной проблемой.
В марте 2020 г. ВОЗ объявила о пандемии инфекции COVID-19, вызванной коронавирусом SARS-CoV-2 [3]. Наиболее частым проявлением COVID-19 является поражение дыхательной системы – интерстициальная вирусная пневмония, нередко приводящая к тяжелому респираторному дистресс-синдрому и прогрессирующей дыхательной недостаточности [3–5]. Однако для этого заболевания характерны высокая активность воспаления и тромботические осложнения, приводящие к полиорганным поражениям. Ведение пациента с COVID-19 подразумевает не только лечение пневмонии и дыхательной недостаточности, но и своевременное распознавание и лечение поражения других органов-мишеней [3].
Многообразие возбудителей ОРВИ делает практически невозможным проведение столь масштабных профилактических мероприятий, как это делается в отношении вируса гриппа [6, 7]. Исключением является новая коронавирусная инфекция COVID-19. Так, в настоящее время в Российской Федерации для вакцинации против новой коронавирусной инфекции зарегистрированы 10 различных вакцин [3].
Исследования иммунопатогенеза ОРВИ и гриппа последних десятилетий убедительно показали, что респираторные вирусы грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов. От адекватности последующих иммунологических реакций зависят характер клинического течения и исход заболевания. В организме первый эшелон антиинфекционной защиты обеспечивается клетками врожденного иммунитета (моноциты/макрофаги, дендритные клетки и естественные киллеры), которые формируют реакции адаптивного иммунитета в ответ на внедрение патогена. При этом запускаются пролиферация и дифференцировка лимфоцитов, активируются макрофаги, в дальнейшем подключаются вспомогательные или антигенпрезентирующие клетки. В итоге наблюдается выброс цитокинов иммунокомпетентными клетками, запускающих как местные, так и системные воспалительные реакции [8]. 
Современный подход к неспецифической профилактике и лечению ОРВИ заключается в применении препаратов, повышающих защитные силы организма, способствующих созданию барьера на пути проникновения вируса [9, 10]. Традиционно с этой целью используются нутрицевтики, прежде всего витаминно-минеральные комплексы, а также ряд других препаратов различных групп, обладающих иммуномодулирующими эффектами. Они проявляют неспецифическое действие при ОРВИ, что позволяет применять их против различных типов респираторных вирусов без точной лабораторной диагностики и расширяет клинические возможности [9]. Обоснованием применению препаратов с иммуномодулирующим действием при ОРВИ и гриппе служат полученные данные о патогенетической роли цитокиновых реакций, которые запускают каскад иммунологических реакций клеточного и гуморального типа [1].
Пандемия новой коронавирусной инфекции (COVID-19), распространяемая вирусом SARS-CoV-2, стала вызовом системам здравоохранения всех стран мира [11] и стала наиболее изучаемой респираторной вирусной инфекцией. В базе данных MEDLINE на запросы от 26.10.2022 получены следующие результаты: influenza – 151 085 источников, grippe – 72 721, COVID-19 – 306 997 источников.
После двух лет преодоления пандемии коронавирусной болезни 19 (COVID-19) мы сейчас наблюдаем переломный момент. Сокращение тяжелых случаев и смертей от COVID-19 привело к увеличению значения нового заболевания, обозначаемого как постковидный синдром (пост-COVID-синдром). Термин «пост-COVID» используется для обозначения перманентности симптомов у пациентов, выздоровевших от тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2 (SARS-CoV-2). Итальянские ученые отмечают, что пандемия COVID-19 вовсе не закончилась, учитывая появление новых штаммов SARS-CoV-2. Необходимы новые терапевтические стратегии в профилактике и/или лечении заболевания COVID-19 и постковидного синдрома [12]. 
Приобретенный мировой клинический опыт ведения пациентов с новой коронавирусной инфекцией позволяет отметить определенную позитивную роль нутрицевтиков (витаминно-минеральных комплексов) в профилактике, в комплексной терапии инфекции COVID-19 и в комплексе реабилитационных мероприятий.

Нутрицевтики в профилактике ОРВИ и COVID-19
Скептическому отношению к применению нутрицевтиков при ОРВИ и COVID-19 противостоит проведенный литературный поиск в базе данных MEDLINE. Год назад (18.07.2021) на запрос «nutrition covid-19» найдено 3088 источников, «diet covid-19» – 930, «nutrient covid-19» – 540, «nutraceuticals covid-19» – 440 источников [13]. 
На аналогичные запросы, выполненные 21.10.2022, отмечается более чем двукратное увеличение количества литературных источников: «nutrition covid-19» найдено 6832 источника, «diet covid-19» – 2002, «nutrient covid-19» – 1329, «nutraceuticals covid-19» – 886 источников.
Внедрение оптимального питания с добавлением питательных микроэлементов и омега-3-жирных кислот является рентабельной и эффективной стратегией, помогающей снизить бремя инфекционных заболеваний во всем мире, прежде всего ОРВИ, включая новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) [14, 15].
Нутрицевтики могут проявлять противовирусную способность, либо напрямую вступая в защитный механизм, вмешиваясь в вирусы-мишени, либо косвенно, активируя клетки, связанные с адаптивной иммунной системой. В текущей ситуации с пандемией COVID-19 (отсутствие надлежащего оптимального лечебного противовирусного препарата) повышение иммунитета организма человека путем предложения соответствующей диеты (богатой как макро-, так и микроэлементами) является одной из немногих практических профилактических мер [16].
Европейское управление по безопасности пищевых продуктов (EFSA) оценило и считает шесть витаминов (A, C, D, B6, В9, B12) и четыре минерала – цинк (Zn), селен (Se), железо (Fe) и медь (Cu) необходимыми для нормального функционирования иммунной системы и роли этих питательных веществ в контексте пандемии COVID-19 [17, 18]. 
Ключевые диетические компоненты, такие как витамины (C, D, E), Zn, Se и жирные кислоты омега-3, обладают хорошо зарекомендовавшим себя иммуномодулирующим действием, которое помогает при ОРВИ и других инфекционных заболеваниях [19–21], и могут иметь потенциальную терапевтическую эффективность в борьбе с угрозой пандемии COVID-19 [22]. Многочисленные функциональные нутриенты могут помочь организму бороться с COVID-19 с помощью нескольких механизмов, таких как снижение высвобождения провоспалительных цитокинов, снижение экспрессии рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2) в клетках и ингибирование основных ферментов при SARS-CoV-2 [23].
К числу наиболее изученных в рамках стратегии улучшения иммунной системы для борьбы с болезнью COVID-19 относятся микроэлементы Zn и Se, витамины C и D [18, 24]. В нескольких клинических исследованиях подтвердили, что недостаточность Se, Zn и Cu изменяет иммунную систему и увеличивает уязвимость к ОРВИ и другим вирусным инфекциям [25]. Достаточное количество Zn и Se необходимо для устойчивости к другим вирусным инфекциям, иммунной функции и уменьшения воспаления. 
В ряде исследований показаны прямые доказательства связи между Zn и Se с COVID-19 [26]. Низкий статус витаминов и микроэлементов, например, таких как витамин А или Zn, связан с повышенным риском инфицирования [27]. Госпитализированные пациенты с COVID-19 имеют недостаточность питания и дефицит витаминов C, D, B12, Se, Zn, Fe, омега-3, а также средне- и длинноцепочечных жирных кислот [28].
Дефицит питательных микроэлементов, особенно витаминов (A, B, C и D), Se, Zn и Fe, широко распространен среди населения в группах риска как в целом, так и в частности среди пациентов с COVID-19 и может значительно повысить риск неблагоприятного исхода [29]. За счет мощного иммуномодулирующего действия нутрицевтики способны изменить восприимчивость к инфекции COVID-19, прогрессирование симптомов, вероятность тяжелого заболевания и выживаемость [30]. Некоторые нутрицевтики обладают доказанной иммуностимулирующей, противовирусной, противовоспалительной и антиоксидантной способностью [31, 32]. Ряд из них может взаимодействовать с факторами транскрипции, такими как Nrf-2 и NF-κB, что обусловлено соответственно с антиоксидантным и противовоспалительным действием [27].
В систематическом обзоре [33] британских исследователей подчеркивается потенциально полезная роль витаминов от A до E в борьбе с COVID-19 за счет антиоксидантных эффектов, иммуномодуляции, усиления естественных барьеров и локальной паракринной передачи сигналов. Для запуска клеток Th1 и цитокин-опосредованного иммунного ответа для значимого производства провоспалительных цитокинов жизненно важны Zn, Se и другие микроэлементы. Противовирусная активность некоторых микроэлементов объясняется их ингибирующим действием на проникновение вирусов, репликацию и другие последующие процессы. Микроэлементы, обладающие антиоксидантной активностью, не только регулируют иммунные ответы хозяина, но также способны модифицировать вирусный геном [34].
В анализе диетических рекомендаций [35], представленных диетологами и специалистами в области здравоохранения в разных странах, отмечено, что добавление Se, Zn, витаминов С и D рассматривается как потенциально полезное для людей с ОРВИ, или находящихся в группе риска, или для тех, у кого обнаружен дефицит питательных веществ. На отечественном сайте «Стопкоронавирус. РФ» указано, что среди пожилых людей с сахарным диабетом (СД), ожирением, частыми простудами и хроническими болезнями легких, печени или злоупотребляющих алкоголем дефицит Zn и Se наблюдается у 60–80%, и в этой связи рекомендуется для профилактики инфицирования и тяжелого течения COVID-19 принимать в течение 3 мес в умеренных дозах микроэлементы Zn (5–10 мг/сут) и Se (50 мкг) [36]. 

Витаминно-минеральные комплексы
В базе данных MEDLINE по запросам по микроэлементам и витаминам на 19.07.2021 получены следующие результаты: «zinc covid-19» – 363, «selenium covid-19» – 99, «ferrum/iron covid-19» – 213, «vitamin A covid-19» – 55, «vitamin C covid-19» – 223, «vitamin D covid-19» – 
714, «vitamin E covid-19» – 27 источников [13]. Спустя чуть более года (на 21.10.2022) отмечается увеличение источников более чем в 2 раза: «zinc covid-19» – 751, «selenium covid-19» – 192, «ferrum/iron covid-19» – 505, «vitamin A covid-19» – 113, «vitamin C covid-19» – 430, «vitamin D covid-19 – 1380», «vitamin E covid-19» – 59 источников.
Рассмотрим основные микроэлементы и витамины, как в рамках их свойств, предполагающих их потенциальную связь с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), так и с учетом имеющегося опыта их применения для профилактики и лечения COVID-19.
Цинк. Известно, что Zn играет центральную роль в иммунной системе, а люди с дефицитом цинка испытывают повышенную восприимчивость к различным патогенам. Иммунологические механизмы, с помощью которых цинк модулирует повышенную восприимчивость к инфекциям, изучались в течение нескольких десятилетий. Установлено, что Zn влияет на множество аспектов иммунной системы, от кожного барьера до регуляции генов в лимфоцитах. Цинк имеет решающее значение для нормального развития и функционирования клеток, опосредующих неспецифический иммунитет, таких как нейтрофилы и естественные клетки-киллеры. Дефицит Zn также влияет на развитие приобретенного иммунитета, препятствуя как росту, так и некоторым функциям Т-лимфоцитов, таким как активация, выработка Th1-цитокинов и помощь В-лимфоцитам. Точно так же нарушаются развитие В-лимфоцитов и выработка антител, особенно иммуноглобулина G. Дефицит Zn отрицательно влияет на макрофаги, ключевые клетки многих иммунологических функций, что может привести к нарушению регуляции внутриклеточного уничтожения, продукции цитокинов и фагоцитоза. Влияние Zn на эти ключевые иммунологические медиаторы коренится в бесчисленных ролях Zn в основных клеточных функциях, таких как репликация ДНК, транскрипция РНК, клеточное деление и активация клеток. Апоптоз потенцируется дефицитом Zn. Также Zn действует как антиоксидант и участвует в метаболизме и стабилизации клеточных мембран [37, 38]. 
Более ранние исследования документально подтвердили, что дефицит Zn предрасполагает пациентов к вирусной инфекции, такой как простой герпес, простуда, гепатит C, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-1), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) из-за снижения противовирусного иммунитета [39].
Установлено, что добавки Zn существенно сокращают продолжительность симптомов ОРВИ (на 47%). При приеме элементарного Zn в дозе 50 мг в день отмечены положительные результаты в отношении уровня С-реактивного белка [40].
Zn обладает множеством прямых и косвенных противовирусных свойств, которые реализуются посредством различных механизмов. Введение добавки Zn может усилить противовирусный иммунитет, как врожденный, так и гуморальный, а также восстановить истощенную функцию иммунных клеток или улучшить нормальную функцию иммунных клеток, в частности у пациентов с ослабленным иммунитетом или пожилых пациентов [41]. 
Установлено, что Zn синергетически действует при совместном применении со стандартной противовирусной терапией, что продемонстрировано на пациентах с гепатитом C, ВИЧ и SARS-CoV-1. Эффективность Zn против ряда видов вирусов в основном реализуется через физические процессы, такие как прикрепление вируса, инфицирование и снятие оболочки. Zn может также защищать или стабилизировать клеточную мембрану, что может способствовать блокированию проникновения вируса в клетку. С другой стороны, было продемонстрировано, что Zn может ингибировать вирусную репликацию путем изменения протеолитического процессинга полипротеинов репликазы и РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) в риновирусах, вирусах гепатита С и гриппа, а также снижать РНК-синтезирующую активность нидовирусов, к которым относится SARS-CoV-2 [42, 43].
Zn модулирует противовирусный и антибактериальный иммунитет, а также регулирует воспалительный ответ. Эксперименты in vitro демонстрируют, что Zn2+ обладает противовирусной активностью за счет ингибирования РНК-полимеразы SARS-CoV. Косвенные данные также указывают на то, что Zn2+ может снижать активность АПФ2, который, как известно, является рецептором SARS-CoV-2 [44].
Ион Zn и его конъюгаты сильно ингибируют ферментативную активность PLP2 (папаиноподобной протеазы 2) SARS-CoV-1, которая необходима для патогенеза и вирулентности коронавируса [45]. Папаиноподобная протеаза участвует и в протеолитическом процессинге SARS-CoV-2, при этом является одной из основных мишеней, изучаемых для фармакологического вмешательства [46].
Повышение противовирусного иммунитета за счет Zn также может происходить за счет усиления выработки интерферона α и увеличения его противовирусной активности. Цинк обладает противовоспалительной активностью, подавляя передачу сигналов NF-κB и модулируя функции регуляторных Т-клеток, которые могут ограничивать цитокиновый шторм при COVID-19. Улучшение статуса Zn может также снизить риск сочетанной бактериальной инфекции за счет улучшения мукоцилиарного клиренса и барьерной функции респираторного эпителия, а также прямого антибактериального действия против Streptococcus pneumoniae [44]. 
Статус Zn также тесно связан с факторами риска тяжелой формы COVID-19, включая старение, иммунную недостаточность, ожирение, диабет и атеросклероз, поскольку они являются известными группами риска дефицита Zn [44, 47, 48]. 
У многих пациентов с COVID-19, поступивших в больницы, часто диагностируется дефицит Zn [39]. Индийские исследователи [47] у пациентов с COVID-19 отметили низкие уровни Zn по сравнению со здоровыми людьми. Дефицит Zn был отмечен у 57,4% пациентов с COVID-19, у которых по сравнению с пациентами с нормальным содержанием Zn были выше частота осложнений (p=0,009), развития острого респираторного дистресс-синдрома (p=0,06), необходимости терапии глюкокортикостероидами (p=0,02), длительность пребывания в больнице (p=0,05) и повышенная смертность (p=0,06). На наличие дефицита Zn у госпитализированных пациентов с COVID-19 указывают и австралийские ученые [42]. Немецкие исследователи предполагают, что статус Zn дает прогностическую информацию [49]. Тяжелый ранее существовавший дефицит цинка может предрасполагать пациентов к тяжелому прогрессированию COVID-19 [50]. 
Бразильские ученые подчеркивают необходимость контроля дефицита Zn, а также поддержания его гомеостаза в организме для укрепления иммунной системы в период пандемии COVID-19 [51].
За счет уменьшения воспаления, улучшения мукоцилиарного клиренса, предотвращения повреждения легких, вызванного искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), модуляция противовирусного и антибактериального иммунитета Zn может обладать защитным действием в качестве профилактической и адъювантной терапии COVID-19 [44]. Способность Zn повышать врожденный и адаптивный иммунитет в ходе вирусной инфекции [52] и, соответственно, добавление Zn могут  быть полезной стратегией для снижения глобального бремени инфекции среди пожилых людей, коморбидных пациентов и других групп риска [53, 54]. 
К настоящему времени установлено, что Zn предотвращает проникновение SARS-CoV-2 в клетки за счет снижения экспрессии рецепторов АПФ2 и ингибирования РНК-зависимой РНК-полимеразы SARS-CoV-2. Цинк также предотвращает цитокиновый шторм, который возникает после проникновения SARS-CoV-2 в клетку, благодаря своей противовоспалительной активности [55–57]. Цинк оказывает положительное влияние на предотвращение острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и повреждений легких, вызванных ИВЛ [58]. В одном из последних метаанализов [59] показано, что добавки цинка связаны с более низким уровнем смертности (отношение шансов – ОШ 0,57; 95% доверительный интервал – ДИ 0,43–0,77, р<0,001) у пациентов с COVID-19. Добавки цинка рассматриваются в рамках метаанализа как простой и экономически выгодный подход к снижению смертности у пациентов с COVID-19.
Селен. Se замедляет процессы старения, обладает цитопротекторными свойствами, участвует в регуляции эластичности тканей, способствует повышению активности факторов неспецифической защиты организма и препятствует развитию вторичных инфекций у пациентов. Является существенной частью ферментной системы глутатионпероксидазы, влияет на активность фермента. Глутатионпероксидаза защищает внутриклеточные структуры от повреждающего действия свободных кислородных радикалов, которые образуются как при обмене веществ, так и под влиянием внешних факторов, в том числе ионизирующего излучения. Se является важным микроэлементом, имеющим большое значение для здоровья человека и особенно для сбалансированного иммунного ответа [60, 61]. 
Риск смерти от тяжелого заболевания, такого как сепсис или политравма, обратно пропорционален статусу Se [62]. Se усиливает функцию цитотоксических эффекторных клеток. Кроме того, Se важен для поддержания созревания и функций Т-клеток, а также для производства антител, зависимых от Т-клеток [63]. 
Результаты экспериментальных и клинических исследований показывают, что статус Se является ключевым фактором, определяющим реакцию хозяина на вирусные инфекции. Предполагается, что Se влияет на реакцию хозяина на РНК-вирусы, а также на молекулярные механизмы, с помощью которых Se и селенопротеины модулируют взаимосвязанный окислительно-восстановительный гомеостаз, стрессовую реакцию и воспалительную реакцию. Таким образом, статус Se является важным фактором в определении ответа хозяина на вирусные инфекции [64]. В период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) статус Se предлагается рассматривать как один (из нескольких) факторов риска, которые могут повлиять на исход инфекции, вызванной SARS-CoV-2, особенно в тех группах населения, где потребление селена неоптимально или низко [64].
Окислительный стресс является характерной чертой заболевания COVID-19, которое связано с иммунопатологическим расстройством, наблюдаемым у людей с тяжелой формой COVID-19 [65]. Нарушение антиоксидантной защиты было продемонстрировано при тяжелом остром респираторном синдроме из-за инфекции SARS-CoV. Важную роль играет Se в снижении активных форм кислорода (АФК), продуцируемых в ответ на различные вирусные инфекции [66]. При COVID-19 в большинстве случаев дефицит Se был связан с неблагоприятными исходами, а уровень Se у пациентов с COVID-19 был ниже, чем у здоровых людей [67, 68]. 
Селенопротеиновые ферменты необходимы для борьбы с окислительным стрессом, вызванным чрезмерным образованием АФК. Участие Se в ингибировании активации NF-κB способствует уменьшению интенсивности воспаления. При вирусных инфекциях селенопротеины ингибируют ответы интерферона I типа, модулируют пролиферацию Т-клеток и окислительный взрыв в макрофагах, а также ингибируют вирусные активаторы транскрипции [69, 70]. Потенциально кодируемые вирусами селенопротеины были идентифицированы с помощью компьютерного анализа в различных вирусных геномах, таких как ВИЧ-1, вирус японского энцефалита (JEV) и вирус гепатита С [66]. Таким образом, адекватное потребление Se помогает предотвратить некоторые нарушения обмена веществ и обеспечивает защиту от вирусных инфекций [71].
Исследования, проведенные в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19), показали наличие дефицита Se почти у половины пациентов с COVID-19 [63, 72, 73]. 
Немецкие исследователи [62] указывают на диагностическую и прогностическую информативность определения содержания Se и селенопротеина P (SELENOP) при COVID-19. Так, статус Se был значительно выше в образцах от выживших пациентов с COVID-19 по сравнению с умершими (Se; 53,3±16,2 мкг/л против 40,8 ± 8,1 мкг/л, SELENOP; 3,3±1,3 мкг/л против 2,1±0,9 мкг/л). Низкая концентрация Se, селенопротеина Р подтверждает более интенсивное формирование свободных радикалов в организме [74].
Обнаружена значимая положительная линейная связь между частотой излечения китайских пациентов с COVID-19 и региональным селеновым статусом [75]. Бразильские ученые [76] отмечают, что добавление Se имеет полезные доказательства при острых респираторных заболеваниях (снижение воспалительных цитокинов, снижение риска развития вентилятор-ассоциированной пневмонии), сокращении времени госпитализации и смертности при COVID-19, и должно рассматриваться как жизнеспособный вариант в качестве адъювантной терапии ОРВИ и COVID-19.
Дефицит селена связан с окислительным стрессом и гипервоспалением, наблюдаемыми при критических состояниях,  и с тяжестью заболевания COVID-19 [77]. 
В обзоре ученых из Индии и США обращается внимание на важность добавок селена для снижения восприимчивости и тяжести инфекции SARS-CoV-2 [78].
Международная группа ученых отметила, что применение Se ослабляет вызванный вирусом окислительный стресс, гиперергические воспалительные реакции и дисфункцию иммунной системы, что улучшает исход инфекции SARS-CoV-2 [79].
В систематическом обзоре ученых из Саудовской Аравии [68] рассмотрены клинические исследования, композиции и патентная литература по Se для профилактики/лечения COVID-19. Авторы отмечают, что селен оказывает свое действие против COVID-19, уменьшая окислительный стресс, снижая экспрессию рецептора АПФ2, снижая выделение провоспалительных веществ и ингибируя ферменты 3CLPro (основная протеаза) и PLpro SARS-CoV-2.
Хотя повышенная концентрация Se в крови может быть достигнута с помощью различных фармакологических препаратов, только одна химическая форма (селенит натрия) может обеспечить истинную защиту. Селенит натрия, но не селенат, может окислять тиоловые группы в дисульфидизомеразе вирусного белка, делая его неспособным проникнуть через мембрану здоровой клетки. Таким образом, именно селенит препятствует проникновению вирусов в здоровые клетки и снижает их инфекционность [80].
Комбинация Se и Zn, как было обнаружено, оказывает наиболее выраженное положительное влияние на иммуномодуляцию при ОРВИ среди микроэлементов [81]. 
В обзоре турецких ученых [82] отмечается, что при тяжелом течении COVID-19 уровни Zn и Se не только регулируют иммунный ответ макроорганизма, но и изменяют вирусный геном. При этом, дефицит Zn ассоциируется с худшим прогнозом, а уровни Se значительно выше у выживших пациентов с COVID-19. Как Zn, так и Se подавляют репликацию SARS-CoV-2. Поскольку баланс между дефицитом и избытком этих металлов благодаря взаимной зависимости оказывает решающее влияние на прогноз инфекции SARS-CoV-2, мониторинг их концентраций может способствовать улучшению исходов у пациентов, страдающих COVID-19.

Витамины
Витамины (A, D, E и C) могут сдвигать провоспалительный Th17-опосредованный иммунный ответ, возникающий при аутоиммунных заболеваниях, в сторону регуляторного фенотипа Т-клеток. Возможная активность витаминов A, D, E и C в восстановлении нормальной функции противовирусной иммунной системы предполагает их потенциальную терапевтическую роль в рамках терапевтической стратегии против инфекции SARS-CoV-2 [83].
Витамин С. Витамин С участвует в окислительно-восстановительных реакциях, способствует повышению устойчивости организма к инфекциям; улучшает абсорбцию железа. Обладает антиоксидантными свойствами. В метаанализе учеными из США показано, что добавки витамина С снижают риск ОРВИ (ОР 0,96; 95% ДИ  0,93–0,99; p=0,01) и сокращают продолжительность симптомов (разница в процентах: -9% (95% ДИ от -16% до -2%; р=0,014) [84].
Витамин С уменьшает обострение инфекций дыхательных путей, восстанавливая дисфункциональный эпителиальный барьер легких [85]. Пациенты с гиповитаминозом С, ОРВИ, такими тяжелыми респираторными инфекциями, как COVID-19, могут получить пользу от приема витамина С из-за его хорошего профиля безопасности, простоты использования [86]. 
Введение витамина С увеличивало выживаемость пациентов с COVID-19 за счет ослабления чрезмерной активации иммунного ответа. Витамин С увеличивает противовирусные цитокины и образование свободных радикалов, снижая выход вирусов. Он также ослабляет чрезмерные воспалительные реакции и гиперактивацию иммунных клеток [87]. Кроме того, прием витамина C помогает нормализовать уровень витамина C как в сыворотке крови, так и в лейкоцитах. 
Витамин C обладает множеством фармакологических характеристик, противовирусным, антиоксидантным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, что делает его потенциальным терапевтическим вариантом при лечении COVID-19, это обосновывает целесообразность его добавления в протоколы ведения пациентов с COVID-19 [86, 88, 89].
Исследователи из Новой Зеландии и США в систематическом обзоре [90] указывают на многоуровневую поддержку иммунитета при использовании витамина С, 
заключающуюся в профилактике респираторной инфекции; ослаблении симптомов и тяжести инфекции; дополнительной терапии при тяжелых заболеваниях; ослаблении продолжающихся осложнений (длительный COVID); и поддержке иммунизации. 
Внутривенное введение витамина С может улучшить параметры оксигенации, уменьшить маркеры воспаления, сократить количество дней пребывания в больнице и снизить смертность, особенно у более тяжелобольных пациентов [91]. 
При внутривенном введении витамина С у пациентов с тяжелым течением COVID-19 отмечены снижение уровня летальности, потребности в ИВЛ, значительное снижение маркеров воспаления, включая ферритин и D-димер [92]. Внутрибольничная смертность с добавлением витамина С и без него составила 24,1% против 33,9% (ОШ 0,59; 95% ДИ 0,37–0,95; р=0,03) соответственно. Применение витамина С снижает госпитальную смертность [93]. Поддерживающий внутривенный прием витамина С при остром COVID-19 может снизить риск тяжелого течения, а также развития длительного COVID-19 [94].
Высокие дозы пероральных добавок витамина С также могут улучшить скорость выздоровления в менее тяжелых случаях [91]. Добавки с витамином С и цинком могут быть полезны для смягчения симптомов COVID-19 [95].
Витамин А. Витамин А относится к жирорастворимым витаминам. Оказывает многообразное влияние на жизнедеятельность организма. Играет важную роль в окислительно-восстановительных процессах (вследствие большого количества ненасыщенных связей), участвует в синтезе мукополисахаридов, белков, липидов. Витамин А поддерживает фагоцитарную активность макрофагов [85]
При кори связанный с ней дефицит витамина A (VA) увеличивает тяжесть заболевания, а своевременное введение добавок во время выздоровления снижает смертность и ускоряет выздоровление [96].
Витамин А может играть аналогичную роль в COVID-19. Во-первых, VA важен для поддержания врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя избавлению от первичной инфекции, а также минимизируя риски вторичных инфекций. Во-вторых, VA играет уникальную роль в дыхательных путях, сводя к минимуму повреждающее воспаление, поддерживая восстановление респираторного эпителия и предотвращая фиброз. 
В-третьих, дефицит VA может развиться во время COVID-19 из-за специфического воздействия на запасы легких и печени, вызванного воспалением и нарушением функции почек, это позволяет предположить, что для восстановления адекватного статуса могут потребоваться добавки. В-четвертых, добавка VA может противодействовать побочным эффектам SARS-CoV2 на ангиотензиновую систему, а также сводить к минимуму побочные эффекты некоторых методов лечения COVID-19. Таким образом, оценка взаимодействия инфекции SARS-CoV2 с метаболизмом VA может обеспечить более эффективную терапию COVID-19 [96].
Китайскими и японскими исследователями проведен биоинформатический анализ и вычислительные анализы с использованием метода сетевой фармакологии для изучения и раскрытия терапевтических целей и механизмов VA для лечения COVID-19. Полученные результаты показывают, что механизмы действия VA против SARS-CoV-2 включают усиление иммунореакции, ингибирование воспалительной реакции и биологические процессы, связанные с активными формами кислорода. Кроме того, были идентифицированы семь основных мишеней VA против COVID-19, включая MAPK1, IL10, EGFR, ICAM1, MAPK14, CAT и PRKCB [97].
В немецком проспективном многоцентровом наблюдательном перекрестном исследовании анализировались уровни витамина А в плазме у лиц, инфицированных SARS-CoV-2. Авторы показали, что уровни витамина А в плазме у пациентов с COVID-19 снижаются во время острого воспаления, а значительно сниженные уровни витамина А в плазме в значительной степени связаны с ОРДС и смертностью [98].
Витамин Е. Витамин Е оказывает антиоксидантное действие и взаимодействует с фактором транскрипции Nrf-2, участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании, других важнейших процессах тканевого метаболизма, предупреждает гемолиз эритроцитов, препятствует повышенной проницаемости и ломкости капилляров; стимулирует синтез белков и коллагена [27]. Витамин E играет важную роль в иммуномодуляции и ингибировании продукции провоспалительных цитокинов [85].
Для поддержания иммунитета в период пандемии новой коронавирусной инфекции необходим и прием витамина Е [99, 100].

Выбор витаминно-минерального комплекса
В обзоре ученых из Тайваня [101] отмечается, что микронутриенты участвуют в иммунитете от вируса, проникающего в человека, к врожденному иммунному ответу и адаптивному иммунному ответу. Кроме этого, микронутриенты являются необходимым звеном для адекватного иммунного ответа на вакцинацию. Связь между витамином А и инфекцией заключается в его роли в целостности эпителия слизистых оболочек (кожи и слизистых оболочек), добавка может быть вариантом вспомогательного лечения при SARS-CoV-2 и возможной профилактикой инфекции легких. Витамин C/ 
аскорбиновая кислота стимулирует активность кожи по удалению кислородных радикалов и усиливает барьерную функцию эпителия. Витамин Е поддерживает функции, опосредованные Т-клетками, оптимизацию ответа Th1 и подавление ответа Th2. Добавка витамина Е может снизить выработку супероксидов и способствовать антиоксидантам в прогрессе лечения COVID-19. Цинк играет важную роль как во врожденной, так и в адаптивной иммунной системе и производстве цитокинов, а цинк-зависимые вирусные ферменты, запускающие инфекционный процесс, доказали, что уровни цинка напрямую связаны с облегчением симптомов COVID-19. Селен участвует в адаптивном иммунном ответе, поддерживая выработку и развитие антител. Дефицит микронутриентов, особенно селена [102] и витамина А [96, 103], может привести к снижению концентрации антител, снижению цитотоксичности NK-клеток, нарушению клеточного иммунитета и ослаблению ответа на вакцинацию [101].
В качестве препарата выбора среди нутрицевтиков можно рассмотреть комбинированный витаминно-минеральный комплекс Селцинк Плюс® (PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic) [104–107], в состав таблетки которого входит комплекс микроэлементов и витаминов, обладающий антиоксидантной активностью, в частности: Se – 0,05 мг; Zn – 8 мг; β-каротин – 4,8 мг; витамин Е – 31,5 мг; витамин С – 180 мг. Эффекты Селцинк Плюс® обусловлены свойствами входящих в состав препарата микроэлементов: Se и Zn, а также важных витаминов А, С и Е. 
Селцинк Плюс® – источник ключевых микроэлементов и витаминов, он содержит 8 мг Zn и 50 мкг Se, т.е. именно те дозы, которые рекомендованы для защиты организма в период пандемии: для снижения вероятности заражения и снижения вероятности тяжелого течения, если заражение произошло [36]. Основными полезными эффектами Se и Zn в период пандемии являются: прямое противовирусное действие, иммуномодулирующее действие, противовоспалительный эффект, антиоксидантные эффекты.
Селцинк Плюс® более 20 лет присутствует на фармацевтическом рынке РФ. Селцинк Плюс® длительное время успешно применяется в составе комплексной терапии в гинекологии и урологии [108, 109]. Селцинк Плюс® также востребован в эндокринологической [110], гастроэнтерологической [111, 112] и пульмонологической [113] практике.
В Национальном Консенсусе 2020 г. «Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [11] отмечается, что считается целесообразным назначение пациентам с СД «антиоксидантных комплексов», содержащих микроэлементы (например, селен, цинк и др.) и витамины А, Е, С [11]. Сходная рекомендация приводится и в метаанализе статей, посвященных нутритивной поддержке пациентов с СД, в котором указывается, что адекватное потребление диетического белка, клетчатки, незаменимых жирных кислот и некоторых питательных компонентов, особенно Zn и Se, витаминов C, D, B12, фолиевой кислоты, оказывает благотворное влияние на профилактику и лечение COVID-19 у пациентов с СД за счет модуляции врожденных и адаптивных иммунных ответов или прямого воздействия на вирусные ферменты или скорость проникновения вируса в клетки [114].

Пост-COVID-синдром
После перенесенного COVID-19 происходит постепенное восстановление нарушений, вызванных коронавирусом SARS-CoV-2, со стороны иммунной системы, других органов и систем, что клинически у части пациентов сопровождается рядом симптомов (как наблюдавшихся ранее, так и впервые возникших) и недостаточным восстановлением состояния здоровья. Для большинства пациентов, переболевших COVID-19, выздоровление полностью происходит в течение нескольких недель. 
Британский национальный институт здравоохранения (NICE) представил два определения «пост-острого» (или «длительного») COVID-19: 1) продолжающийся симптоматический COVID-19 для пациентов, у которых все еще есть симптомы в период между 4 и 12-й неделями после начала острых симптомов; 2) пост-COVID-19-синдром для людей, симптомы которых сохраняются более 12 нед после появления острых симптомов [115]. Международная классификация болезней 
10-го пересмотра дополнена кодом U09.9 – «Состояние после COVID-19 неуточненное». 
Постковидный синдром представляет собой патологическое состояние, с выраженными физическими, медицинскими и когнитивными последствиями после COVID-19, включая стойкую иммуносупрессию, фиброз легких, сердца и сосудов, неврологические и психические симптомы [116, 117]. 

Синдром хронической усталости
У большинства пациентов, выздоровевших после COVID-пневмонии, наиболее часто наблюдается синдром хронической усталости (СХУ) [118–121]. Для СХУ характерна крайняя степень усталости, при этом состояние ухудшается при физической или умственной активности, но не отмечается улучшения после отдыха. Усталость и одышка были наиболее распространенными симптомами при остром постковидном синдроме (37% и 35%), а утомляемость и нарушение сна при хроническом постковидном синдроме (48% и 44%) соответственно [122]. Ключевой симптом усталости показывает наложение симптомов и коморбидность с психическими расстройствами. Визуальные исследования указывают на органическую корреляцию усталости у пациентов после COVID-19 [123, 124].
СХУ, или миалгический энцефаломиелит, известен как полисистемное и сложное заболевание, вызывающее усталость и длительную нетрудоспособность в образовательной, профессиональной, социальной или личной деятельности. Диагностика этого заболевания затруднена из-за отсутствия надлежащего и подходящего диагностического лабораторного теста, помимо его многогранных симптомов [125–127].
В качестве разновидности СХУ можно рассматривать синдром поствирусной усталости, представляющий собой широко распространенное хроническое неврологическое заболевание без определенного этиологического фактора (факторов), фактических диагностических тестов и одобренных фармакологических методов лечения [128]. 
В качестве основного патогенетического механизма предлагается рассматривать роль окислительного стресса [129]. Важную роль могут играть аномальные или чрезмерные аутоиммунные и воспалительные реакции [130]. Немецкие ученые в многоцентровом исследовании отметили одинаковое повышение антител к рецепторам нейротрансмиттеров против ß-адренергических и мускариновых рецепторов в рамках постковидного синдрома и СХУ [131]. 
Ученые из США предполагают сходный патогенез 
постковидного синдрома и СХУ [132]. Греческие ученые отмечают вклад воспаления, опосредованного сигнальными путями хемокинов и цитокинов, а также путями активации Т-клеток и сигнальными путями рецептора Toll, связанными с определенными HLA-антигенами в патогенезе иммунной дисфункции при COVID-19 и СХУ в рамках постковидного синдрома [133].
Канадские ученые отмечают, что хотя СХУ не считается исключительно постинфекционным заболеванием, он был связан с несколькими инфекционными агентами, включая вирус Эпштейна–Барр, Ку-лихорадку, грипп, другие респираторные вирусы, в том числе и коронавирусы. Между постострыми симптомами COVID-19 и СХУ есть много общего, поэтому предлагается рассматривать COVID-19 в качестве инфекционного триггера для СХУ [134].
Известно, что дефицит ряда питательных веществ (витамина С, Se, Zn, комплекса витаминов группы В, фолиевой кислоты, незаменимых аминокислот и жирных кислот) играет важную роль в тяжести и обострении симптомов СХУ [125, 126]. 
В систематическом обзоре австралийских ученых отмечается, что нутрицевтические вмешательства приводят к улучшению уровня усталости у пациентов с СХУ [127].
Роль окислительного стресса в СХУ является важной областью для текущих и будущих исследований, поскольку она предполагает использование антиоксидантов в лечении СХУ [129, 135, 136], включая добавки цинка [137]. Испанские ученые показали, что пероральный прием цинка в течение 16 нед безопасен и потенциально эффективен для снижения утомляемости и улучшения качества жизни при СХУ [138].
В других исследованиях отмечается эффективность при СХУ селена [139, 140], витамина Е [141–143] и витамина С [144].
Отмечено, что при пост-COVID-синдроме микроэлементы, прежде всего Zn, позитивно влияют на баланс между продолжающимся плохим здоровьем («недомогание») или восстановлением оптимального физического и психического благополучия [145]. Отмечена и возможность применения витамина С при поствирусной, особенно при длительной COVID-усталости. В систематическом обзоре немецких ученых [146] указывается не только на уменьшение усталости, но и на улучшение сопутствующих симптомов (нарушение сна, отсутствие концентрации, депрессия и боль).
В состав витаминно-минерального комплекса Селцинк Плюс® входят важнейшие витамины С, E и А, наравне с Zn и Se необходимые для восстановления организма при СХУ, как в рамках пост-COVID-синдрома, так и после других ОРВИ. Дополнительный прием комплекса Селцинк Плюс® в период реабилитации после перенесенной новой коронавирусной инфекции позволяет уменьшить явления постковидной астении и повысить уровень естественной иммунной защиты организма.
Возвращаясь к вопросам неспецифической профилактики COVID-19, целесообразно отметить, что клиническая практика свидетельствует о возможности повторного заражения SARS-CoV-2, в частности его другими штаммами. Так, международная группа ученых [147] проанализировала результаты 54 исследований из 18 стран с участием около 12 млн человек, которые наблюдались в течение 8 мес после выздоровления, и отметила наличие риска повторного заражения SARS-CoV-2, несмотря на то, что у лиц, ранее инфицированных SARS-CoV-2, вероятность повторного заражения снизилась на 81%. 

В систематическом обзоре иранских ученых дана сводная оценка повторного заражения, рецидива и повторной госпитализации среди выздоровевших пациентов с COVID-19, которая соответственно составила 3, 133 и 75 на 1 тыс. пациентов [148]. В метаанализе китайских ученых [149], в который были включены 19 исследований и 1096 пациентов с реинфекцией, суммарная частота повторного заражения составила 0,65% (95% ДИ 0,39–0,98%). При этом уровень повторного заражения был намного выше в группах высокого риска – 1,59% (95% ДИ 0,30–3,88%). 
В метаанализе итальянских ученых [140], в который включено 91 исследование с участием боле 15 млн человек, авторы отметили, что в целом было зарегистрировано более 158 тыс. повторных инфекций, что соответствует объединенной частоте 0,97% (95% ДИ 0,71–1,27%). Однако за первые 3 мес волны штамма Омикрон частота повторного заражения достигла 3,31% [150].
Заболеваемость сезонными ОРВИ и гриппом стала постепенно повышаться с января 2021 г., хотя ее уровень ниже, чем в предыдущие годы [10]. В связи с этим сохраняется актуальность проблемы профилактики и лечения ОРВИ и гриппа в текущем осенне-зимнем сезоне 2022–2023 гг.

Заключение
Представленные в обзоре данные демонстрируют позитивную роль нутрицевтиков в неспецифической профилактике и лечении ОРВИ на примере новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Витаминно-минеральные комплексы востребованы и на этапе реабилитации после перенесенной новой коронавирусной инфекции, и при развитии пост-COVID-синдрома и СХУ. Наличие в арсенале практического врача витаминно-минерального комплекса Селцинк Плюс® на амбулаторно-поликлиническом этапе оказания медицинской помощи позволит повысить эффективность профилактики, лечения и реабилитации пациентов с ОРВИ и новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
В комплексном лечении сезонных ОРВИ и гриппа перспективно применение новой формы препарата Селцинк® компании PRO.MED.CS Praha a. s. (Чехия) – Селцинк Ультра Флю®, которая характеризуется повышенным содержанием Zn (20 мг) и витамина С (225 мг), и появится на отечественном фармацевтическом рынке в декабре 2022 г.

Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО 
ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – D. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876

Иванова Дарья Сергеевна – канд. мед. наук, доц. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней ФГБОУ ВО ОмГМУ. 
E-mail: darja.ordinator@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4145-7969
Darya S. Ivanova – Сand. Sci. (Med.), Omsk State Medical University. E-mail: darja.ordinator@mail.ru; ORCID 0000-0002-4145-7969

Статья поступила в редакцию / The article received: 27.10.2022
Статья принята к печати / The article approved for publication: 24.11.2022