Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2007
Острые психотические состояния приводят к увеличению вариабельности интервала QT у пациентов, страдающих шизофренией* №04 2007
У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы резкое увеличение частоты внезапной коронарной смерти и желудочковых тахиаритмий связано со снижением вариабельности сердечного ритма, барорефлекторной чувствительностью и пролонгацией интервала QT [14, 24, 27, 36]. Некоторые из этих состояний являются маркером дисфункции регуляторных систем организма при психических заболеваниях. Так, увеличение функции симпатической системы при одновременном снижении парасимпатической отмечается при паническом расстройстве [40, 42], депрессии [4] и алкогольной зависимости [6]. Хотя патофизиологические механизмы, лежащие в основе панического расстройства (центральные, например, дисфункция миндалины мозга) и алкогольной зависимости (центральные и периферические механизмы) различны, в том и в другом случаях развивающийся дисбаланс автономных регуляторных систем может приводить к повышению показателей смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.
В литературе имеются сведения о повышении частоты внезапной коронарной смерти среди больных шизофренией более чем в 3 раза, по сравнению с лицами без данного заболевания [35]. Показано, что основную роль в снижении ожидаемой продолжительности жизни у больных шизофренией играют сочетание ишемической болезни сердца (ИБС; например, инфаркт миокарда) с курением и проявлениями метаболического синдрома [15, 23]. Так, S.Curkendall и соавт. (2004 г.) показали, что сочетание желудочковых тахиаритмий и сердечной недостаточности приводит к повышению риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у этого контингента пациентов. Соответственно, важно выявить особенности функционирования автономных регуляторных систем и возможные последствия их дисфункции среди пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
В ранее проведенном исследовании показано, что острый психотический эпизод может сопровождаться снижением парасимпатической модуляции [5, 8, 28, 38]. Это приводит к неконтролируемой симпатической стимуляции сердечной деятельности и, возможно, к формированию тахикардии или других тяжелых жизнеопасных аритмий. Потеря защитной вагусной модуляции миокарда тесно связана с выраженностью психотических симптомов и длительностью заболевания [5] и чаще наблюдается в ночное время [11].
Некоторые антипсихотики способны блокировать быстрый компонент обращения калиевого канала, что повышает вероятность развития аритмий. Пролонгация интервала QT, вызванная приемом таких препаратов, актуализирует вопрос об обязательном учете индивидуальной предрасположенности пациентов к развитию этого побочного эффекта. Важно также выяснить, способно ли снижение вагусной модуляции, показанное при измерении вариабельности сердечного ритма [5, 7], и предполагаемое усиление симпатической иннервации во время острого психотического эпизода привести к изменению реполяризации миокарда (повышение вариабельности интервала QT), что делает миокард особо подверженным фатальным аритмиям. В то время как изменения вариабельности сердечного ритма отражают воздействие симпатически-парасимпатической модуляции главным образом на уровне синусового узла, вариабельность интервала QT между сердечными сокращениями отражает временные колебания реполяризации желудочков и дает информацию о той фазе сердечного цикла, в которой сердце наиболее подвержено опасности развития аритмий. Можно предположить связь между аномальной вариабельностью интервала QT и желудочковыми аритмиями с внезапной коронарной смертью пациентов с ИМ [12, 20, 39], а также с дилатационной кардиомиопатией [3, 10].
В более ранних исследованиях показана важность индекса вариабельности интервала QT (QTvi), нормализующего вариабельность QT (QTv) по вариабельности сердечного ритма (HRV) и отражающего особенности реполяризации миокарда [2, 10]. Увеличение QTvi, вызванное как ростом QTv, так и снижением HRV, связано с наличием заболеваний сердечно-сосудистой системы [17, 19, 20], возрастом [30], ростом активности симпатической системы [31, 33, 41], а также со снижением концентрации ионов калия в плазме крови у пациентов с алкогольной зависимостью [9].
В настоящем исследовании мы обследовали 25 нелеченых больных шизофренией, для того чтобы выяснить, связано ли наличие острого психотического состояния с изменениями QTv. Параметры вариабельности QT рассчитывали с использованием линейных и нелинейных методов. Выраженность психопатологических проявлений оценивали с помощью опросников позитивных (SAPS) и негативных (SANS) симптомов. Для выявления влияния психоза на вариабельность QT все полученные показатели включали в корреляционный анализ.
Методы
Участники. В исследование включили 25 нелеченых больных параноидной шизофренией и 25 здоровых добровольцев (контрольная группа), сопоставимых по возрасту, полу, массе тела, уровню образования и отношению к курению. Контрольную группу сформировали из персонала клиник и студентов-медиков. Все включенные в контрольную группу прошли тщательное психиатрическое и клиническое обследование для исключения возможных соматических и психических заболеваний, которые могли бы повлиять на результат исследования. Никто из участников исследования не получал медикаментозной терапии, оказывающей влияние на показатели сердечной деятельности (транквилизаторы и кардиотропные препараты; пациенты на протяжении минимум 8 нед перед исследованием). Более того, показатели ЭКГ всех участников исследования экспертом-кардиологом были расценены как нормальные. Пациентов просили воздержаться от курения, чрезмерного употребления пищи и интенсивных физических нагрузок за 2 ч до исследования. Диагноз “параноидная шизофрения” штатный психиатр ставил, если пациент при оценке с помощью структурированного клинического опросника (SCID) [18] соответствовал критериям DSM-IV. Пациенты, перенесшие первый психотический эпизод, для подтверждения правильности диагноза наблюдались не менее 6 мес. Выраженность психотических симптомов оценивали с помощью шкал оценки позитивных (SAPS) и негативных (SANS) симптомов [1]. Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники были полностью информированы об особенностях предстоящего исследования, после чего дали письменное информированное согласие на участие в исследовании, протокол которого был одобрен Этическим комитетом германского Университета Фридриха Шиллера в Йене. Пациентам сообщили, что отказ от участия в исследовании не отразится на их лечении. Организаторы прилагали усилия для достижения добровольного участия пациентов и предотвращения возможного дополнительного дистресса.
Сбор и предварительная обработка данных. Процедуры исследования проводили в тихом помещении с комфортной температурой (22–24°C) между 15:00 и 18:00. Испытуемых просили расслабиться, регулярно дышать и по возможности не двигаться. ЭКГ снимали с помощью двух независимых самоклеящихся электродов (“CNSystems”, “Medizintechnik GmbH”, Austria) с частотой семплирования 1000 Гц на протяжении 30 мин. Электроды были закреплены на грудной стенке таким образом, чтобы амплитуда зубца R была максимальной.
Анализ данных
Изменения вариабельности интервалов RR и QT. Величину интервалов QT и RR измеряли в течение 256 с от всего измерения, в боковом между 5 и 15-й минутами каждого измерения.
Вариабельность интервала QT. Использованный в исследовании алгоритм оценки вариабельности интервала QT был детально разработан и описан Berger и применялся в других исследованиях [10, 42]. Мы использовали графический интерфейс цифрового кардиографа (частота семплирования 1000 Гц; оценка продолжительности интервалов RR и QT с точностью 1 мс), где время зубца R определялось с использованием специального алгоритма. Затем оператор запускал программу, вычленяющую интервал QT с помощью специального шаблона. Длительность интервала QT определяли для каждого сердечного сокращения с использованием модели временного растяжения. Если оператор выбирает более длительный шаблон QT, все интервалы QT получают соответствующее смещение. На выходе этого алгоритма получаются показатели длительности интервалов RR и QT для каждого сердечного сокращения.
Длительность интервалов RR и QT (в мс) семплировалась с частотой 4 Гц с использованием линейной интерполяции. Частота семплирования обоих сигналов в 4 Гц гарантировала, что для анализа будет использован тот же самый промежуток времени. Использовали серии интервалов RR без помех и желудочковых экстрасистол. Данные об интервалах RR и QT перед проведением спектрального анализа подвергали процедуре исключения тренда с использованием метода оптимального приближения.
На материале последовательных 1024 измерений (256 с) продолжительности интервалов RR и QT вычисляли: среднюю длительность RR (RRmean), дисперсию RR с исключенным трендом (RRv), средняя длительность QT (QTm) и дисперсия интервала QT с исключенным трендом (QTv). Средние интервалы RR и QT измеряли в миллисекундах. Мощность показателей представлена соответствующими квадратами значений.
Нормализованный индекс вариабельности интервала QT вычисляли по методу, предложенному Berger и соавт. [1997]:
QTvi=Log10[QTv/QTmean2)/(RRv/RRmean2)].
Этот индекс представляет собой логарифмическую зависимость между вариабельностями интервалов QT и RR (с исключенным трендом), нормализованными по соответствующим средним.
Спектральный анализ. Спектральному анализу с последующим вычислением мощности спектра с использованием прямоугольного окна подвергли 1024 последовательных измерения продолжительности интервалов RR. Когерентность между сериями измерений интервалов RR и QT рассчитывали с использованием сходной техники в диапазоне частот от 0 до 0,5 Гц [42].
Приблизительная энтропия (ApEn). В силу нерегулярности интервалов QT механизмы классической статистики, такие как средние и стандартные отклонения, в полной мере не описывают нелинейную природу этих комплексных изменений. Для более полного описания регулярности с использованием нелинейных параметров дополнительно рассчитывали приблизительную энтропию для продолжительности интервалов QT и RR. Мы применяли технику, впервые предложенную S.Pincus (1991 г.) и использованную нами ранее. Для вычисления ApEn для \'N\' точек данных u(1), u(2) ..., u(N) , необходимо задать два ряда входных параметров: длину окна \'m\' и допустимое отклонение \'r\'. По данным предыдущих исследований для получения достоверных результатов использовали значение \'m\', равное 2, и значение \'r\', равное 0,2. Вначале формируются векторные последовательности для соответствующих точек данных, представляющих \'m\' последовательных значений \'u\', с \'i\'-той точки. Соответственно, расстояние между векторами и определяется как максимальное различие их соответствующих скалярных компонент.
Полученную последовательность x (1), x(2) ..., x(N–m+1) используют для получения lnCim(r) = {количество x(j) так, чтобы d[x(i), x(j)]≤r}/(N–m+1) для каждого \'i\'≤N–m+1. С помощью показателя Cim(r) оценивают регулярность или частоту паттернов, сходных с заданным паттерном длины окна \'m\' в пределах допустимого отклонения \'r\'. Здесь ApEn определяется как ApЕn (m, r, N)=fm(r)–fm+1(r). В этой формуле fm(r) является средним значением lnCim(r) , где ln – натуральный логарифм.
Значение \'N\' является фиксированным и обычно находится между 100–5000 точками. Однако было показано, что можно достигнуть высокой точности оценки ApEn, даже основываясь менее чем на 50 исходных точках, что особенно проявляется в эндокринологических исследованиях. С помощью ApEn оценивают логарифмическую вероятность нахождения последующих инкрементных проекций показателя в пределах структур, близких друг к другу для предыдущих \'m\' измерений. При высокой вероятности регулярности показателя и нахождения проекции измерений вблизи друг друга величина ApEn становится меньше.
Статистический анализ. Для выявления различий между показателями больных шизофренией и лиц из контрольной группы в исходной точке исследования (без медикации) использовали метод MANOVA. Последующий одновариантный анализ дисперсии показателей сердечного ритма (ANOVA) проводили с учетом принадлежности к основной или контрольной группе исследования. Ковариантный анализ не применяли, поскольку группы исследования были сопоставимы по полу и возрасту. Для проведения описательного анализа показателей, мы также вычислили значение критерия t. Концентрация ионов калия и значения психопатологических шкал (SANS и SAPS) были скоррелированы с QTvi. Для достоверности использовали уровень вероятности 0,05, а все статистические тесты были двусторонними.
Результаты исследования
На основании этих данных рассчитывали параметры вариабельности. Хотя временные изменения интервалов RR в контрольной группе были более выраженными, что указывает на больший уровень изменчивости сердечного ритма, временные изменения интервалов QT были более выраженными у больных шизофренией.
Мультивариантный тест ANOVA показал наличие достоверного группового эффекта [Wilks\' L=0,50; F (11,38)=3,52; p<0,01]. В последующих одновариантных тестах ANOVA для индивидуальных переменных был выявлен высокодостоверный групповой эффект для RRmean [F(1,50)=20,17, p<0,001], что отражает повышенную частоту сердечных сокращений (ЧСС) у больных шизофренией. Приблизительная энтропия (ApEn) интервалов RR, показатель, с помощью которого оценивают регулярность серии измерений, отражающий активность парасимпатической модуляции сердечной деятельности, у больных шизофренией был достоверно ниже, чем в контрольной группе [F(1,50)=6,37, p<0,05). Такое же соотношение определялось и для ln detrendRR [F(1,50)= 7,19, p<0,01].
Выявлены также достоверные различия для среднего QT (QTmean) [F(1,50)=5,24, p<0,05], QTvm [F(1,50)=5,48, p<0,05], QTvi [F(1,50)=15,64, p=0,001]. Значения QTvi и QTvm у больных шизофренией были достоверно выше, что отражало различия в вариабельности интервала QT в основной и контрольной группах. ApEnQT/ApEnRR [F(1,50)=7,01, p<0,01], а также ln detrendQT [F(1,50)=5,73, p<0,05] были достоверно выше в основной группе. В показателях общей когеренции и ApEnQT значимых различий не обнаружено.
Выявлена достоверная отрицательная корреляция между ln detrendRR и показателями подшкал бреда r=-0,44, p<0,03) и галлюцинаций (r=-0,47, p<0,022), а также достоверная корреляция между QTvi и показателями подшкал бреда (r=-0,601, p<0,002) и галлюцинаций (r=-0,64, p<0,001) шкалы SAPS. Также выявлена достоверная корреляция между QTvi и длительностью заболевания (r=-0,51, p<0,017) . Между концентрацией ионов калия в плазме крови и QTvi или QTmean достоверных корреляций не выявлено.
У больных шизофренией средний интервал RR (RRmean) был достоверно ниже, чем в контрольной, что свидетельствует об увеличении ЧСС (a). У больных шизофренией средняя продолжительность интервала QT (QTmean) также была достоверно меньше (б). Приблизительная энтропия интервалов RR (ApEnRR, в) в контрольной группе была достоверно ниже, что указывает на снижение комплексности сердечного ритма у больных шизофренией. Комплексность приблизительной энтропии соотношения времени интервалов QT (ApEnQT) была примерно одинаковой в обеих группах (г). Нормализованный показатель вариабельности QT – индекс вариабельности QT (QTvi) – у больных шизофренией был достоверно выше (д). Соотношение между ApEnQT и ApEnRR также было выше, что указывает на различия в показателях комплексности ЧСС и интервала QT в группах (е). Данные представлены в виде диаграмм разброса данных; идентичные данные сгруппированы в неналагающемся виде; горизонтальные линии – среднее значение.
Обсуждение
Среди больных шизофренией высока сердечно-сосудистая заболеваемость и повышен риск внезапной кардиальной смерти [13]. В связи с большой распространенностью нездорового образа жизни, а также побочных эффектов антипсихотиков необходимо постоянно контролировать не только психическое, но и соматическое состояние этих пациентов. Мы проанализировали показатели вариабельности интервала QT (QTV) у нелеченых пациентов, поскольку аномальное увеличение интервала QT приводит к развитию реентерабельных аритмий, приводящих к внезапной кардиальной смерти [37].
Мы выявили повышенную вариабельность QT у больных с острыми формами шизофрении , что отражает индекс вариабельности QT (QTvi) и вариабельность среднего интервала QT (QTvm). Первый показатель является нормализованным соотношением продолжительности QTv к таковой RR (Berger и соавт., 1997) и считается зависимым от ЧСС, второй только соотносит вариабельность QT со средней длительностью этого интервала, что указывает на сложную зависимость от ЧСС при разных ЧСС. Увеличение QTv означает, что некоторые интервалы QT становятся аномально продолжительными и свидетельствуют о неустойчивости процессов реполяризации. Важно отметить, что предъявление симпатического стресса (например, постоянное поддержание прямой осанки или наклона вбок) способно увеличивать QTvi [29, 31, 41]. Прием пемолина, кокаина и симпатомиметиков обладает сходным действием на показатель QTv [20, 33].
Результаты позволяют предположить, что продемонстрированная ранее сниженная вагусная активность при шизофрении [5, 38], вероятнее всего, сопровождается повышением симпатической активности. Более того, имеющиеся данные показывают, что интенсивность бреда и галлюцинаций коррелирует с индексом вариабельности QT (QTvi). По нашему мнению, пациенты с тяжелыми психотическими расстройствами имеют повышенный риск развития аритмий, хотя нельзя не учитывать различия между психопатологическими показателями и данными ЭКГ, а также то, что эти наблюдения нуждаются в перепроверке на больших выборках больных шизофренией.
Мы также выявили, что приблизительная энтропия (ApEn) интервалов RR, тесно связанная с активностью блуждающего нерва [43], у больных шизофренией достоверно снижена. ApEn определяет временную регулярность показателя: энтропия тем выше, чем выше разброс между измерениями [26, 43]. Соответственно, малые значения энтропии, наблюдавшиеся у больных шизофренией, указывают на более высокий уровень регулярности сердечного ритма и снижение активности парасимпатической регуляции. Это соотносится с результатами предыдущего исследования, в котором было продемонстрировано снижение вагусной модуляции у больных с острыми формами шизофрении [5].
Увеличение QTvi (симпатическая модуляция) и снижение ApEnRR (парасимпатическая модуляция) указывают на дисбаланс системы вегетативной регуляции сердечной деятельности. Более того, достоверные различия ApEnQT/ApEnRR в основной группе отражают относительное усиление симпатико-парасимпатической активности на уровне сердца, что может быть связано с увеличением центральной норадренергической активности в зоне голубого пятна.
Если подобная физиологическая предиспозиция будет подтверждена в более крупных исследованиях, то нельзя будет недооценивать ее клиническую важность, поскольку возникнет необходимость предотвращать возможность назначения лекарственных препаратов и их сочетаний, вызывающих пролонгацию интервала QT [25].
Еще одной причиной нарушения QTv и, соответственно, развития аритмий мог бы являться низкий уровень ионов калия в плазме крови, что показано на материале больных с алкогольной зависимостью [9]. Это также требует контроля у пациентов с острыми психотическими состояниями [22]. Кроме того, гипокалиемия была выявлена у 1/3 из 259 пациентов-мужчин с острой шизофренией при неотложной госпитализации [21]. Было рекомендовано начинать соматотропную терапию еще до введения психотропных веществ, способных оказывать влияние на величину интервала QT [22]. В нашем исследовании пациентов основной группы нарушений плазменных концентраций ионов натрия, калия, кальция и хлора не выявлено, как и корреляций между вариабельностью интервала QT и концентрациями электролитов. Соответственно, обнаруженное нами увеличение вариабельности QT у больных с острыми формами шизофрении не могло быть связано с электролитными аномалиями в плазме крови.
Полученные нами результаты позволяют предположить, что у больных шизофренией с высокими показателями QTv, которым необходимы препараты, оказывающие влияние на интервал QT, будет эффективно превентивное назначение b-адреноблокаторов, соотносящееся с их профилем риска. Подобное лечение может оказаться успешным у больных с шизофренией, так же как и у пациентов после ИМ [19]. Однако реакции на эти препараты, как и показатели вариабельности QT у больных, перенесших ИМ, могут сильно отличаться от таковых у больных шизофренией. Следовательно, для определения числа экстрасистол или других проаритмогенных изменений необходимо длительное мониторирование показателей сердечной деятельности по Холтеру. Для определения прогностического значения параметров вариабельности интервала QT и оценки соотношения риск/польза при назначении b-адреноблокаторов необходимы дальнейшие исследования.
Таким образом, полученные нами результаты позволяют сделать вывод о том, что показатели вариабельности интервала QT у нелеченых больных острыми формами шизофрении достоверно увеличены. Это необходимо учитывать в клинической практике из-за повышенного риска развития аритмий и возможной связи с внезапной кардиальной смертью.
Список исп. литературыСкрыть список1. Andreasen NC, Arndt S, Miller D, Flaum M, Nopoulos P. Correlational studies of the Scale for the Assessment of Negative Symptoms and the Scale for the Assessment of Positive Symptoms: an overview and update. Psychopathology 1995; 28: 7–17.
2. Atiga WL, Calkins H, Lawrence JH et al. Beat-to-beat repolarization lability identifies patients at risk for sudden cardiac death. J. Cardiovasc. Electrophysiol 1998; 9: 899–908.
3. Atiga WL, Fananapazir L, McAreavey D et al. Temporal repolarization lability in hypertrophic cardiomyopathy caused by beta-myosin heavy-chain gene mutations. Circulation 2000; 101: 1237–42.
4. Bar KJ, Greiner W, Jochum T et al. The influence of major depression and its treatment on heart rate variability and pupillary light reflex parameters. J Affect Disord 2004; 82: 245–52.
5. Bar KJ, Letzsch A, Jochum T et al. Loss of efferent vagal activity in acute schizophrenia. J Psychiatr Res 2005; 39: 519–27.
6. Bar KJ, Boettger MK, Boettger S et al. Reduced baroreflex sensitivity in acute alcohol withdrawal syndrome and in abstained alcoholics. Drug Alcohol Depend 2006; 85: 66–74.
7. Bar KJ, Boettger MK, Voss A. Differences between heart rate and blood pressure variability in schizophrenia. Biomed Tech (Bed) 2006; 51: 237–9.
8. Bar KJ, Boettger MK, Berger S et al. Decreased baroreflex sensitivity in acute schizophrenia. J Appl Physiol 2007; 102: 1051–6.
9. Bar KJ, Boettger MK, Koschke M et al. Increased QT interval variability index in acute alcohol withdrawal,
but not in abstained alcoholics. Drug Alcohol Depend 2007; 89: 259–66.
10. Berger RD, Kasper EK, Baughman KL et al. Beat-to-beat QT interval variability: novel evidence for repolarization lability in ischemic and nonischemic dilated cardiomyopathy. Circulation 1997; 96: 1557–65.
11. Boettger S, Hoyer D, Falkenhahn K et al. Altered diurnal autonomic variation and reduced vagal information flow in acute schizophrenia. Clin Neurophysiol 2006; 117 (12): 2715–22.
12. Bonnemeier H, Wiegand UK, Bode F et al. Impact of infarct-related artery flow on QT dynamicity in patients undergoing direct percutaneous coronary intervention for acute myocardial infarction. Circulation 2003; 108: 2979–86.
13. Brown S, Inskip H, Barraclough B. Causes of the excess mortality of schizophrenia. Br J Psychiatry 2000; 177: 212–7.
14. Chapleau MW. Determinants of baroreflex sensitivity in health and disease: from correlates to causality. Clin Auton Res 2003; 13: 310–3.
15. Cohn T, Prud\'homme D, Streiner D et al. Characterizing coronary heart disease risk in chronic schizophrenia: high prevalence of the metabolic syndrome. Can J Psychiatry 2004; 49 (11): 753–60.
16. Curkendall SM, Mo J, Glasser DB et al. Cardiovascular disease in patients with schizophrenia in Saskatchewan, Canada. J Clin Psychiatry 2004; 65 (5): 715–20.
17. Desai N, Raghunandan DS, Mallavarapu M et al. K. Beat-to-beat heart rate and QT variability in patients with congestive cardiac failure: blunted response to orthostatic challenge. Ann Noninvasive Electrocardiol 2004; 9: 323–9.
18. First MB. Clinical utility: a prerequisite for the adoption of a dimensional approach in DSM. J Abnorm Psychology 2005; 114: 560–4.
19. Furukawa Y, Shimizu H, Hiromoto K et al. Circadian variation of beat-to-beat QT interval variability in patients with prior myocardial infarction and the effect of beta-blocker therapy. Pacing Clin Electrophysiol 2006; 29: 479–84.
20. Haigney MC, Zareba W, Gentlesk PJ et al. QT interval variability and spontaneous ventricular tachycardia or fibrillation, in the Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial (MADIT) II patients. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1481–7.
21. Hatta K, Takahashi T, Nakamura H et al. Abnormal physiological conditions in acute schizophrenic patients on emergency admission: dehydration, hypokalemia, leukocytosis and elevated serum muscle enzymes. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1998; 248: 180–8.
22. Hatta K, Takahashi T, Nakamura H et al. Hypokalemia and agitation in acute psychotic patients. Psychiatry Res 1999; 86: 85–8.
23. Hennekens CH, Hennekens AR, Hollar D, Casey DE. Schizophrenia and increased risks of cardiovascular disease. Am Heart J 2005; 150 (6): 1115–21.
24. Huikuri HV, Makikallio T, Airaksinen KE et al. Measurement of heart rate variability: a clinical tool or a research toy? J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1878–83.
25. Joukamaa M, Heliovaara M, Knekt P et al. Schizophrenia, neuroleptic medication and mortality. Br J Psychiatry 2006; 188: 122–7.
26. Kaplan DT, Furman MX, Pincus SM et al. Aging and the complexity of cardiovascular dynamics. Biophys J 1991; 59: 945–9.
27. La Rovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH et al. Baroreflex Sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias. Circulation 2001; 103: 2072–7.
28. Okada T, Toichi M, Sakihama M. Influences of an anticholinergic antiparkinsonian drug, parkinsonism, and psychotic symptoms on cardiac autonomic function in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 2003; 23: 441–7.
29. Piccirillo G, Luparini RL, Celli V et al. Effects of carvedilol on heart rate and blood pressure variability in subjects with chronic heart failure. Am J Cardiol 2000; 86: 1392–55 A6.
30. Piccirillo G, Cacciafesta M, Lionetti M et al. Influence of age, the autonomic nervous system and anxiety on QT-interval variability. Clin Sci (Lond) 2001; 101: 429–38.
31. Piccirillo G, Quaglione R, Nocco M et al. Effects of long-term beta-blocker (metoprolol or carvedilol) therapy on QT variability in subjects with chronic heart failure secondary to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2002; 90: 1113–7.
32. Pincus SM. Approximate entropy as a measure of system complexity. Proc Natl Acad Sci U SA 1991; 88: 2297–301.
33. Pohl R, Balon R, Jayaraman A et al. Effect of fluoxetine, pemoline and placebo on heart period and QT variability in normal humans. J Psychosom Res 2003; 55: 247–51.
34. Raghunandan DS, Desai N, Mallavarapu M et al. Increased beat-to-beat QT variability in patients with congestive cardiac failure. Indian Heart J 2005; 57: 138–42.
35. Ruschena D, Mullen PE, Burgess P et al. Sudden death in psychiatric patients. Br J Psychiatry 1998; 172: 331–6.
36. Smith LL, Kukielka M, Billman GE. Heart rate recovery after exercise: a predictor of ventricular fibrillation susceptibility after myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2005; 288: I11763–H1769.
37. Starmer CF. The cardiac vulnerable period and reentrant arrhythmias: targets of anti- and proarrhythmic processes. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20: 445–54.
38. Toichi M, Kubota Y, Murat T et al. The influence of psychotic states on the autonomic nervous system in schizophrenia. Int J Psychophysiol 1999; 31: 147–54.
39. Vrtovec B, Stare V, Stare R. Beat-to-beat QT interval variability in coronary patients. J Electrocardiol 2000; 33: 119–25.
40. Yeragani VK, Rao R. Effect of nortriptyline and paroxetine on measures of chaos of heart rate time series in patients with panic disorder. J Psychosom Res 2003; 55: 507–13.
41. Yeragani VK, Pohl R, Jampala VC et al. Effect of posture and isoproterenol on beat-to-beat heart rate and QT variability. Neuropsychobiology 2000; 41: 113–23.
42. Yeragani VK, Pohl R, Jampala VC et al. Increased QT variability in patients with panic disorder and depression. Psychiatry Res 2000; 93: 225–35.
43. Yeragani VK, Srinivasan K, Vempati S et al. Fractal dimension of heart rate time series: an effective measure of autonomic function. J Appl Physiol 1993; 75: 2429–38.