Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№04 2016

Представлен анализ литературы, посвященной психическим расстройствам при нейроэндокринных опухолях (тревожные, аффективные расстройства, нарушения импульс-контроля, психозы, когнитивные нарушения); обсуждается вклад нозо- и соматогенных факторов в их происхождение. Особое внимание уделяется парадоксальному дефициту серотонина в центральной нервной системе, детерминирующему развитие соматогенных психических расстройств. Обсуждаются также аспекты эффективности и переносимости антидепрессивной терапии при опухолях, продуцирующих серотонин.
Ключевые слова: нейроэндокринные опухоли, карциноид, серотонин, импульсивность, психоонкология.
petelinhome1@yandex.ru
Для цитирования: Шафигуллин М.Р., Петелин Д.С. Нейроэндокринные опухоли и психические расстройства (обзор литературы). Психические расстройства в общей медицине. 2016; 4: 34–38.

Psychiatric disorders in neuroendocrine tumors (a literature review)

M.R.Shafigullin1, D.S.Petelin1,2
1 Mental Health Research Centre. 115522, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 34;
2 I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 119991, Russian Federation, Moscow, ul. Trubetskaia, d. 8, str. 2

The review is dedicated to problem of psychiatric comorbodities in neuroendocrine tumors (anxious, mood, impulse-control disorders, psychoses, cognitive impairment). Role of noso- (semantics and significance of disorder) and somatogenic (direct impact of disorder) factors in development of psychiatric comorbidities is discussed. Parodoxial deficiency of serotonin in central nervous system as cause of somatogenic disorders in neuroendocrine tumors is stressed. Special attention is gained to the problem of efficiency and tolerability of antidepressive treatment (namely selective serotonin re-uptake inhibitors treatment) in neuroendocrine treatment.
Key words: neuroendocrine tumors, carcinoid, serotonin, impulsivity, psychooncology.
petelinhome1@yandex.ru
For citation: Shafigullin M.R., Petelin D.S. Psychiatric disorders in neuroendocrine tumors (a literature review). Mental Disorders in General Medicine. 2016; 4: 34–38.

---

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой группу новообразований, формирующихся из диффузно представленных во всем организме клеток, обладающих способностью к продукции биогенных аминов (в первую очередь серотонина) и гормонально активных полипептидов (R.Warner, 2005)1 [33]. Несмотря на то что этот тип опухолей формируется в различных органах, вне зависимости от органной локализации их трактуют в пределах одной группы в связи с наличием у них ряда общих признаков – гистологическая структура, наличие секреторных гранул, сходный прогноз. Распространенность НЭО составляет, по разным данным, от 0,5 до 5 случаев на 100 тыс. населения (I.Norheim и соавт., 1987; K.Oberg и соавт., 2011) [21, 23].
НЭО традиционно считаются достаточно благоприятными в связи с медленным ростом2. Тем не менее в настоящее время в связи со способностью к метастазированию они относятся к категории злокачественных новообразований (ЗНО). Медиана выживаемости пациентов с указанным диагнозом составляет 90 мес (I.Janson и соавт., 1997) [14], а пятилетняя выживаемость составляет (в зависимости от степени дифференцировки и локализации) от 72 до 87%, что достоверно больше аналогичных показателей при таких онкологических заболеваниях, как рак молочной железы, желудка, легкого и др. (R.Warner, 2005) [33]. В связи с большой продолжительностью жизни у пациентов с НЭО для них большое значение приобретают следующие факторы: уровень функционирования, качество жизни и коморбидные психические расстройства – ПР (С.Frojd и соавт., 2009) [10].
Группа НЭО характеризуется значительным разнообразием, в связи с чем существуют разные подходы к их классификации – по локализации (поджелудочная железа, тонкая кишка, надпочечник, щитовидная железа и т.д.), а также по продуцируемым гормонам, в соответствии с чем выделяют НЭО, продуцирующие в первую очередь большое количество серотонина, а также феохромоцитомы (адреналина), глюкагономы (глюкагона), инсулиномы (инсулина) и многие другие (В.Ю.Бохян и соавт., 2014) [1].
Согласно приводимым в последнее время данным наибольший интерес вызывают ПР при НЭО с нарушенным обменом серотонина – важного нейромедиатора, участвующего в патогенезе многих ПР. НЭО, продуцирующие серотонин на периферии, составляют около 2/3 этого вида опухолей (K.Oberg, 2011) [23]. При этом, несмотря на отдельные указания, согласно которым адреналовые кризы, связанные со значительным выделением катехоламинов (например, адреналина при феохромоцитоме), могут сопровождаться симптоматикой, требующей дифференциации с паническими атаками (J.Edge и соавт., 2011) [7], изучение ПР при других типах НЭО не привлекает внимания исследователей.
Соответственно, основное внимание в обзоре будет уделено преимущественно ПР при НЭО, продуцирующих серотонин.
Клиническим проявлением избыточной продукции серотонина и других биологически активных веществ является так называемый карциноидный синдром (КС)3, в структуру которого входят бронхообструкция, приливы, диарея, боли в животе и (в редких случаях) поражение митрального клапана сердца. КС чаще формируется на поздних этапах развития опухоли, обычно после метастатического поражения печени (D.Grahame-Smith, 1968; A.Horst-Schivers и соавт., 2010)4 [12, 13]. За счет функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) продуцируемые опухолью биологически активные вещества не проникают в центральную нервную систему (ЦНС), поэтому неврологические и психопатологические симптомы не входят в число типичных для КС (Патогенез ПР при КС обсуждается ниже.).
Согласно данным литературы в числе ПР, коморбидных НЭО, отмечаются депрессии, тревожные расстройства, нарушения сна, расстройства импульс-контроля с агрессией, когнитивные нарушения, эпизоды спутанности и психозы. Тем не менее данные о распространенности ПР при этой группе опухолей варьируют в широком диапазоне – от 10 до 75% (L.Major и соавт., 1973; S.Russo и соавт., 2004) [17, 27]. Сопоставимый разброс данных был получен и для отдельных групп ПР. В частности, в работе L.Major и соавт. (1973 г.) [17] депрессия была выявлена у 1/2 пациентов изученной выборки, однако в последующей работе R.Patchell (1986 г.) [25] этот диагноз установлен лишь 11% обследованных больных. Согласно современным данным, полученным при помощи психометрической методики HADS, отчетливые признаки депрессии обнаруживаются у 44,4%, а тревоги – у 26,7% больных (P.Moretti и соавт., 2013) [19].
Кроме того, до сих пор остаются неизученными патогенез ПР, коморбидных НЭО, а также их специфичность для этого типа опухолей, обусловленная участием биологического фактора. В литературе существуют указания, согласно которым ПР при НЭО могут быть обусловлены как психологической реакцией на угрожающий смысл тяжелого соматического заболевания (семантика диагноза) и его симптомы (такая реакция сопоставима с дефиницией нозогений), так и специфическим нарушением обмена биогенных аминов, в первую очередь серотонина (сопоставимо с понятием «соматогенные ПР»). Дискуссия о вкладе нозо- и соматогенных факторов в структуру психической патологии при данном заболевании началась с середины ХХ в. и продолжается до настоящего времени.
В частности, А.Thorson (1958 г.) [32] и О.Wooley (1962 г.) [35] в своих работах высказывают мнение о нозогенной природе ПР при НЭО, причем последний из цитируемых авторов полагал, что они представляются совершенно неотличимыми от таковых при любом другом длительно протекающем соматическом заболевании сопоставимой тяжести.
Однако по мере накопления данных о патогенезе НЭО все более ясным становился значимый вклад нарушений обмена серотонина в изменение психического состояния больных НЭО.
Далее представляется целесообразным привести данные литературы в соответствии с разграничением ПР на нозо- и соматогенные.
Соматогенные ПР при НЭО. Первые предположения о влиянии активности НЭО на психическое состояние пациентов были выдвинуты вскоре после появления моноаминовой гипотезы генеза аффективных расстройств (В.Sokoloff, 1968) [31]. В дальнейшем для объяснения того, как повышение серотонина и прочих нейромедиаторов на периферии способствует формированию патологии ЦНС, были выдвинуты две гипотезы.
Согласно первой из них ПР формируются лишь у тех больных, которые страдают определенной (до конца не ясной) патологией ГЭБ, вследствие чего большой массив нейромедиаторов с периферии беспрепятственно проникает в мозг, вызывая ПР (H.Shoukry, 1965) [29]. Экспериментальных доказательств данной гипотезы получено не было, и сегодня она имеет лишь историческое значение.
Согласно гипотезе, доминирующей в настоящее время, ПР при НЭО формируются вследствие парадоксального дефицита серотонина в ЦНС. В соответствии с экспериментальными данными активно продуцирующая гормоны опухоль перерабатывает в непроходящие через ГЭБ метаболиты до 60% всего поступающего в организм триптофана, прекурсора (предшественника) серотонина, что закономерным образом снижает его концентрацию в головном мозге (L.Major и соавт., 1973)5  [17].
Существуют также указания на то, что помимо простого дефицита триптофана в основе центральной серотонинергической недостаточности лежит формирование особого рода «порочного круга». Дефицит триптофана, а затем и серотонина приводит к активации миндалевидного тела, которое, соответственно, активирует системы стресса. Следствием активации системы стресса является запуск альтернативного пути утилизации триптофана – кинуренинового, что приводит к еще большему истощению запасов серотонина в ЦНС в первую очередь и как следствие – развитию психической патологии (G.Curzon и соавт., 1969; J.Savitz и соавт., 2015) [6, 28].
Из этой гипотезы следует важный вывод о том, что соматогенные ПР можно наблюдать лишь в ситуации, когда опухоль продуцирует большое количество гормонально активных метаболитов, что может клинически проявляться КС, а лабораторно достоверно верифицируется повышением метаболита серотонина, гидроксииндолуксусной кислоты, в моче (S.Russo и соавт., 2004) [27]. Возможно, отчасти именно с отличиями в степени активности опухоли связаны отмеченные нами значительные колебания распространенности ПР в разных исследованиях.
L.Major и соавт. (1973 г.) [17] обнаруживали пограничные ПР у 75% из 22 обследованных больных, причем у 50% была депрессия, у 35% – тревожное расстройство, а еще у 35% – явления спутанности6. Авторы, констатируя у всех пациентов повышение периферической продукции серотонина, склонны трактовать все описанные ПР как сопоставимые с соматогенными. Также подчеркивалось, что частота ПР в данной выборке значительно больше, чем следовало бы ожидать у больных с другим тяжелым соматическим заболеванием.
По данным P.Moretti и соавт. (2013 г.) [19] при сравнении пациентов с кишечной и внекишечной локализацией НЭО (т.е. сопровождающихся большей и меньшей продукцией серотонина) по результатам теста HADS выявляются определенные различия. Так, у больных с кишечной локализацией НЭО при сопоставимых показателях общих баллов HADS выявлена большая выраженность депрессии, причем наиболее тяжелыми были симптомы круга ангедонии – неспособность испытывать радость, смеяться, отсутствие чувства удовольствия от ранее приятных событий. Авторы предполагают, что данный феномен связан с особенностями продукции гормонов, однако признают – такое предположение требует убедительных доказательств.
В числе соматогенных ПР при НЭО описываются (в рамках казуистических случаев) также расстройства психотического регистра. Так, в работе H.Shoukry (1965 г.) [29] была описана пациентка, у которой одновременно манифестировали симптомы НЭО и параноидные проявления (идеи отношения, преследования и т.д.), а J.Lehmann (1966 г.) [16] сообщал о больной, у которой на фоне опухолевого процесса формировались эпизоды психотической депрессии, мании и спутанности. В одной из последних публикаций M.Baba и D.Ray (2015 г.) [2] указывают, что существенным отличием психозов, формирующихся у больных НЭО, является наличие в клинической картине спутанности и агрессивности.
Важный недостаток большинства работ, направленных на изучение соматогенных ПР, – недостаточно тщательный контроль за уровнем метаболитов серотонина, в связи с чем многие суждения о соматогенной природе страдания остаются бездоказательными.
Наиболее методологически корректной оказалась недавняя работа S.Russo и соавт. (2004 г.) [27]. В исследование включались пациенты с установленным диагнозом КС при НЭО и повышением продукции серотонина на периферии7. В группу контроля отобраны больные, страдающие либо вирусным гепатитом С, либо болезнью Крона – двумя расстройствами, характеризующимися сопоставимым с НЭО бременем заболевания. Пациенты обследовались при помощи структурированного клинического интервью DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of mental disorders IV).
Установлено, что у пациентов с НЭО и повышенной продукцией серотонина формируется особый профиль ПР в виде повышенной раздражительности, агрессивности, импульсивности и отдельных тревожных симптомов, сопоставимых с контрастными навязчивостями (страх помимо своей воли зарезать родных, броситься под поезд и т.д.), достигающих значительной тяжести и сопровождающихся дезадаптацией. Авторы констатируют также наличие стойких изменений личности, которые интерпретируют в согласии с DSM-IV как следствие онкологического заболевания. Однако, по их же наблюдениям, чаще всего (75% выборки) негативные расстройства предшествовали появлению других симптомов опухоли и в первую очередь – КС.
Со снижением уровня серотонина в ЦНС связывают и когнитивные нарушения у больных НЭО – показаны нарушения в сфере когнитивных функций как по сравнению с группой контроля по доменам вербальной памяти и пространственного восприятия (A.Chambers и соавт., 2010) [5]. Снижение когнитивных функций по доменам инициации действия, скорости обработки речи, зрительной и вербальной памяти и когнитивной эффективности в целом зарегистрировано у пациентов с НЭО тонкой кишки по сравнению с больными негормональными опухолями с метастазами в печень (J.Pasieka и соавт., 2014) [24].
Ятрогенные ПР. Впервые ПР при лечении НЭО были описаны K.Engelmann и соавт. (1967 г.) [8] при испытании р-хлорфенилаланина – ингибитора синтеза серотонина: у большинства пациентов отмечались многочисленные побочные эффекты в виде ПР – спутанности, галлюцинаций, депрессий, вследствие чего испытания препарата были прекращены и в дальнейшем не возобновлялись. Вероятнее всего, указанные нежелательные явления, побочные эффекты были связаны со способностью препарата подавлять синтез серотонина не только на периферии, но и в головном мозге.
С начала 1980-х годов в качестве препаратов основной терапии НЭО используются a-интерфероны и аналоги соматостатина.
Последние могут вызывать диарею, стеаторею и кишечные колики (B.Eriksson, K.Öberg, 1999) [9]. Наиболее характерным побочным эффектом терапии a-интерферонами являются симптомы «гриппа» в первые 3–5 сут после назначения препарата. При длительном приеме могут отмечаться хроническая астения, снижение массы тела и депрессия (B.Erikkson, K.Öberg, 1999) [9].
Нозогенные ПР при НЭО. Данные о ПР, сопоставимых с нозогенными у пациентов с НЭО, ограничены. Тем не менее в доступной литературе приводятся указания на то, что нозогенные расстройства (в первую очередь патологические реакции) при НЭО характеризуются определенными отличиями от нозогений при других видах опухолей (рак органов репродуктивной системы, желудка, поджелудочной железы и т.д.).
Вследствие того что для НЭО характерен более длительный диагностический этап, предшествующий установлению правильного диагноза, у больных формируются растянутые во времени (зачастую до многих месяцев) тревожные реакции, денотатом которых становятся опасения неизвестного недуга, точную природу которого не могут выяснить специалисты даже на уровне профильных онкологических учреждений. В клинической картине таких реакций отмечаются также нарушения сна, лабильность аффекта и ипохондрическая фиксация на существующих симптомах. В работе G.Larsson, выполненной при помощи детальных клинических интервью, подобного рода реакции выявлены у 42% обследованных пациентов с НЭО, причем сами больные описывали тревогу на этапе диагностики как наиболее тягостное психопатологическое состояние на всем протяжении заболевания.
Патологическое влияние семантики диагноза НЭО в значительной мере отличается от такового при более широко известных видах ЗНО. После установления правильного диагноза больные получают информацию о том, что имеющееся у них заболевание представляется малоопасным для жизни и характеризуется значительно большей выживаемостью. В связи с этим выраженность тревожных реакций при НЭО значительно меньше и встречаются они реже, что верифицируется в исследованиях, выполненных при помощи психометрических методик. Денотат реакции чаще представлен не танатофобией, а страхом прогрессирования заболевания с постепенной утратой трудоспособности и снижением качества жизни (G.Larsson и соавт., 2003) [15].
С учетом двух приведенных характеристик становится ясным зарегистрированный при помощи тестовых методик феномен – уровень дистресса, тревоги и депрессии у пациентов с НЭО в противовес другим опухолям на диагностическом этапе значительно выше, чем впоследствии – спустя месяцы и годы после установления правильного диагноза (P.Moretti и соавт., 2013) [19].
Клинически нозогенные расстройства у больных НЭО представлены преимущественно тревожными и тревожно-депрессивными нозогениями (выявлены, по данным G.Larsson и соавт., в 52 и 26% наблюдений). Тревожные нозогении представлены в первую очередь утрированными опасениями, связанными с прогнозом заболевания (преимущественно страх прогрессирования, усиливающийся перед плановыми обследованиями и курсами лечения).
Тревожно-депрессивные нозогении при НЭО представлены сравнительно неглубокими депрессиями, в клинической картине которых на первый план выступают подавленность, ангедония, пессимистичная оценка своих перспектив. Тяжелые депрессии, а также суицидальные мысли для пациентов с НЭО нехарактерны.
В структуре нозогенных реакций также достаточно часто отмечается раздражительность со склонностью к вспышкам гнева и слабодушием. Авторы исследований склонны трактовать данный ряд симптомов как относящийся к нозогенным (G.Larsson и соавт., 2003) [15]. Тем не менее в свете наблюдений E.Russo и соавт. (2004 г.) [27] нельзя исключить и возможность патопластического влияния нарушений обмена серотонина на клиническую картину нозогенных реакций.
Кроме того, у больных НЭО описаны сенситивные симптомокомплексы, не достигающие синдромальной завершенности и обусловленные реально существующими проявлениями опухоли. Чаще всего речь идет о пациентах, тяготящихся такими проявлениями КС, как приливы и покраснение кожи. Также описано ограничительное поведение в связи с диареей в рамках КС со страхом «осрамиться» в публичном месте (панические атаки с явлениями скоптофобии), вследствие чего пациенты перестают посещать театры, выставки, избегают выходов в гости и т.д.
Терапия ПР при карциноидных опухолях. На данный момент систематические исследования, посвященные психофармакотерапии ПР при НЭО, отсутствуют. Существующие работы ограничены описаниями отдельных клинических случаев либо серий клинических наблюдений.
Подчеркивается, что больным НЭО следует с осторожностью назначать антидепрессанты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), так как, действуя на периферии, они могут усиливать проявления КС, либо способствовать его манифестации на фоне предшествующего бессимптомного течения8. Описаны случаи жизнеугрожающих побочных эффектов (профузная диарея, требующая госпитализации в отделение интенсивной терапии, многократная изнуряющая рвота, бронхоспазм) на фоне приема венлафаксина (S.Baiwah и соавт., 2005) [3]; флуоксетина (R.Furse и соавт., 2008) [11], сертралина (C.Noyer и соавт., 1997) [22] и циталопрама (Z.Simbera и соавт., 2005) [30]. Однако наряду с этим приводятся данные и об удовлетворительной переносимости и эффективности антидепрессантов у этой когорты пациентов, в частности, эсциталопрама (A.Yazıcıoğlu и соавт., 2012) [36], пароксетина (M.Williams и соавт., 2005) [34] и сертралина (G.Bariani и соавт., 2013) [4].
Выделяемые различия объясняются тем, что в представленных клинических наблюдениях не осуществлялся анализ уровня серотонина крови. Существует мнение, что в отсутствие признаков КС СИОЗС в небольших дозах будут переноситься хорошо (A.Horst-Schivers и соавт., 2004) [13]. Тем не менее начинать терапию ПР при НЭО рекомендуют с препаратов, механизм действия которых отличен от ингибирования обратного захвата серотонина (миртазапин, миансерин и т.д.; Z.Simbera и соавт., 2005; J.Noblett и соавт., 2010) [20, 30].
Обобщая представленные данные, следует заметить, что проблема ПР, коморбидных НЭО, представляется актуальной в связи с высокой распространенностью таких опухолей и частым выявлением при них ПР. Тем не менее данная проблема остается мало разработанной, так до сих пор не ясны истинная распространенность ПР, их структура, а также удельный вес нозо-, сомато- и ятрогенных факторов в их патогенезе. Кроме того, отсутствуют обоснованные рекомендации по психофармакотерапии указанных расстройств.

---

1 Иногда для обозначения НЭО используется термин «апудома», происходящий от предложенной A.Pearse (1969 г.) [26] аббревиатуры APUD (amino precursor uptake and decarboxylation), указывающей на способность клеток, из которых развивается опухоль, захватывать аминокислоты и синтезировать из них гормонально активные соединения. Клетки APUD-системы представлены практически во всех органах и отвечают за паракринную (местную) регуляцию их функций.
2 Сам термин «карциноид» (лат. – подобный раку), введенный в 1907 г. S.Oberdorfer, указывал на промежуточное положение этого типа опухолей между ЗНО (карцинома) и доброкачественными (аденома) новообразованиями (I.Modlin и соавт., 2004) [18]. В настоящее время используется термин НЭО.
3 Несмотря на ведущую роль серотонина в патогенезе КС, симптоматика определяется помимо данного нейромедиатора действием еще около 30 метаболически активных соединений.
4 Данный феномен связывают с тем, что большая часть биологически активных веществ, вызывающих КС, после синтеза в кишечнике проходит первичный транзит через печень и инактивируется.
5 Для сравнения, у здорового человека на периферии в биологически активные метаболиты трансформируется лишь около 1% поступающего в организм триптофана.
6 В тексте публикации подразумевается наличие у многих пациентов комбинации выявленных ПР.
7 Повышенный синтез серотонина верифицирован при помощи анализа мочи на 5-гидросииндолуксусную кислоту и измерения уровня серотонина в тромбоцитах.
8 Описан случай, когда у больного, страдающего депрессией, КС отчетливо манифестировал после того, как тот с суицидальной целью выпил 500 мг сертралина, после чего ему впервые в жизни был установлен диагноз НЭО. До того опухоль протекала бессимптомно, а сертралин в дозе 100 мг/сут переносился без побочных эффектов (C.Noyer и соавт., 1997) [22].

---

Сведения об авторах
Шафигуллин Марат Рифкатович – канд. мед. наук, соискатель уч. степени д-ра мед. наук, ФГБНУ НЦПЗ
Петелин Дмитрий Сергеевич – ассистент каф. психиатрии и психосоматики института профессионального образования ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова, мл. науч. сотр. ФГБНУ НЦПЗ. E-mail: petelinhome1@yandex.ru