Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03-04 2011

Согласно существующим представлениям фибромиалгия является синдромом, проявляющимся хроническими диффузными болями и болезненностью костно-мышечных структур [1]. Наряду с этими симптомами персистируют жалобы на утомляемость, ригидность, разбитость при пробуждении, подавленность, тревогу, нарушения концентрации [2]. Хроническое течение расстройства и тяжесть симптомов снижают качество жизни и приводят к значительной дезадаптации [3]. Распространенность фибромиалгии в населении США составляет около 2–4%, чаще этим расстройством страдают женщины [4]. В последнее время появляется все больше сведений о ключевой роли лежащей в основе фибромиалгии дисфункции серотонин- и норадреналинергической нейротрансмиттерных систем, задействованных в реализации эндогенных аналгетических эффектов в центральной нервной системе за счет нисходящего ингибирующего воздействия на проводящие ноцицептивные пути. При нарушении процесса ингибирования боли часто наблюдается патологическая или повышенная чувствительность к ноцицептивным стимулам [5], что типично для больных с фибромиалгией [6]. Дисбаланс обмена или дефицит серотонина и норадреналина также ассоциированы с депрессией, тревогой и когнитивными нарушениями [7]. По имеющимся данным, терапия ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН) облегчает нейротрансмиссию этих медиаторов и приводит к клиническому улучшению при состояниях, обусловленных их дефицитом [8]. Дулоксетин является мощным ИОЗСиН, одобренным Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения большой депрессии, генерализованного тревожного расстройства, болевого синдрома при диабетической периферической нейропатии и фибромиалгии. В предыдущих исследованиях дулоксетина при фибромиалгии не был окончательно решен ряд актуальных клинических вопросов. Так, не установлены диапазон оптимальных доз препарата и эффективность в отношении других типичных симптомов фибромиалгии (утомляемость, нарушения сна, когнитивные нарушения). Хотя для лечения фибромиалгии FDA рекомендована доза 60 мг/сут, в ранее проводившихся исследованиях уже применялась дозировка 120 мг/сут (по 60 мг 2 раза в день или 120 мг однократно) [9–12]. Согласно полученным данным такой подход позволяет добиться дополнительного эффекта в отношении некоторых сопутствующих симптомов. Однако доза 120 мг/сут переносится хуже, а частота преждевременного прекращения участия в исследованиях из-за побочных эффектов при этом выше [10, 11], что позволяет предполагать более благоприятную переносимость промежуточной дозировки, т.е. 90 мг/сут. Обсуждаемое рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование дулоксетина, проводившееся в параллельных группах, было направлено на уточнение ряда клинически значимых аспектов применения препарата при фибромиалгии. В качестве первичного метода оценки эффективности использовалась шкала общего впечатления пациента об улучшении. L.Arnold и соавт. выполнили анализ эффективности и безопасности дулоксетина в гибких дозах (60, 90, 120 мг/сут) при терапии фибромиалгии в течение первых 12 нед (первичная конечная точка) 24-недельного исследования. Данные о лечении в течение последующих 12 нед исследователи запланировали опубликовать позднее. В исследование, проводившееся в 48 центрах США и Пуэрто Рико с июня 2008 по июль 2009 г., включались амбулаторные пациенты обоего пола старше 18 лет в случае соответствия их состояния критериям фибромиалгии, разработанным американской ревматологической коллегией [1], если на первых 2 визитах (скрининг и рандомизация) балл по краткому опроснику боли (BPI) [13] был равен 4 или более. Применялись следующие критерии исключения: текущее или диагностированное в течение последнего года психическое расстройство (по критериям DSM-IV), кроме большой депрессии и генерализованного тревожного расстройства; состояние с высоким суицидальным риском; декомпенсированное соматическое заболевание, которое могло бы потребовать экстренного вмешательства или госпитализации; болевой синдром, не связанный с фибромиалгией, но способный повлиять на оценку параметров исхода лечения; болевые синдромы с четкой локализацией; множественные хирургические вмешательства или синдром резистентной к лечению спинальной боли; ревматоидный/ воспалительный артрит или другое аутоиммунное заболевание; тяжелая патология печени; беременность или лактация; наркотическая зависимость в течение предшествующего года. Также исключались пациенты, без эффекта получавшие дулоксетин в адекватных дозах или не переносящие препарат; больные, страдающие, по мнению исследователя, терапевтически резистентной фибромиалгией; пациенты, терапевтический эффект у которых мог быть маскирован рентными установками. Перед рандомизацией больные прекращали прием всех препаратов, которые могли бы повлиять на болевой синдром, включая анальгетики (за исключением ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в качестве кардиопрофилактического средства в дозах до 325 мг/сут, и ацетаминофена до 2 г/сут для облегчения боли), а также все антидепрессанты, в том числе трициклические, ингибиторы моноаминоксидазы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ИОЗСиН. Дизайн исследования предполагал проведение 24-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования с целью подтверждения эффективности дулоксетина (в дозе 60–120 мг 1 раз в сутки) в отношении симптомов фибромиалгии с учетом оценки пациентами общего улучшения состояния. Период скрининга продолжался 5–30 дней, в течение которых должно было завершиться выведение препаратов, применение которых запрещено протоколом исследования («отмывка»): для большинства средств минимальный срок составил 7 дней, тогда как для ингибиторов моноаминоксидазы – 14 дней, а для флуоксетина – 30 дней. При включении в исследование пациенты случайным образом с помощью интерактивной системы речевой связи (IVRS) распределялись в соотношении 1:1 в группы дулоксетина (60 мг однократно) или плацебо. Протокол не предполагал открытой даты начала терапии, в соответствии с чем как исследователям, так и пациентам сообщалось, что начало приема препарата придется на 4-недельный период после момента рандомизации. Таким образом, достигалось ослепление начала лечения с целью коррекции ожиданий пациентов в отношении побочных эффектов и редукции симптомов. При этом больные из группы дулоксетина начинали получать антидепрессант на следующее утро после рандомизации в стартовой дозе 30 мг/сут однократно, а через 1 нед доза повышалась до 60 мг/сут. На 4 и 8-й недели пациентам со снижением балла BPI по сравнению с исходным менее 50% доза дулоксетина могла повышаться еще на 30 мг. Повышение/снижение дозы было также двойным слепым (осуществлялось с помощью IVRS), и ни пациент, ни исследователь не знали, менялась ли доза на самом деле. Если пациент хуже переносил повышенную дозировку, она снижалась до прежней (также с помощью IVRS). Острая фаза исследования (12 нед двойной слепой плацебо-контролируемой терапии) завершалась первичной конечной точкой, после которой пациенты из группы плацебо переводились на активную терапию, и все больные продолжали лечение еще в течение 12 нед в режиме двойной слепой терапии. Результаты продолжения терапии авторы предполагают опубликовать позднее. Для оценки эффективности лечения в данном исследовании в качестве первичного параметра исхода был выбран балл по шкале общего впечатления пациента об улучшении (Patient’s Global Impressions of Improvement – PGI-I)1 [14]. Для анализа вторичных параметров эффективности использовались: укороченная форма краткого опросника боли (Brief Pain Inventory – BPI); мультидименсиональный опросник астении (Multidimensional Fatigue Inventory – MFI) [15]; шкала общего клинического впечатления о тяжести заболевания (Clinical Global Impression of Severity – CGI-S) [14]; шкала общего впечатления пациента о тяжести заболевания (Patient’s Global Impressions of Severity – PGI-S) [14], которая применялась только при исходной оценке; Массачусетский общегоспитальный опросник когнитивного и физического функционирования (Massachusetts General Hospital Cognitive and Physical Functioning Questionnaire – CPFQ) [16]; шкала тревоги Бека (Beck Anxiety Inventory – BAI) [17]; шкала депрессии Бека (Beck Depression Inventory-II – BDI-II) [18]; опросник качества жизни SF-36 (36-item Medical Outcome Study Short-Form Health Survey) [19]; шкалы Ликерта (11-point Likert scales) для оценки тяжести депрессивного настроения, тревоги, ригидности, бессонницы и боли (диапазон возможных значений от 0 до 10). Анализировавшиеся параметры переносимости и безопасности включали частоту преждевременного исключения из исследования из-за любых нежелательных явлений и нежелательных явлений, возникших после начала лечения (treatment-emergent adverse events), изменения витальных и стандартных лабораторных (общий анализ крови, электролиты, маркеры функции печени) показателей. Проверка основной статистической гипотезы в данном исследовании предполагала ответ на вопрос, приводит ли на 12-й неделе терапии (конечная точка) прием дулоксетина в дозе 60–120 мг/сут к значимому улучшению показателя PGI-I по сравнению с плацебо. Исследование было спланировано таким образом, чтобы в каждой группе оказалось минимум по 261 пациенту. Это позволило добиться по меньшей мере 85% мощности при регистрации различий между группами дулоксетина и плацебо со значением -0,4 балла по PGI-I. Анализ данных осуществлялся с учетом всех рандомизированных пациентов, принявших хотя бы одну дозу препарата (intent-to-treat). В анализ эффективности включались все рандомизированные больные, прошедшие базовый визит и хотя бы один из последующих визитов, в анализ безопасности – все рандомизированные пациенты. Все тестировавшиеся гипотезы считались статистически значимыми при значениях двухстороннего критерия достоверности p≤0,05. Для оценки динамики изменений параметров эффективности по сравнению с исходным уровнем использовалась модель смешанных эффектов для многократных измерений (MMRM), поскольку такой подход позволяет лучше скорректировать систематическую ошибку, обусловленную неслучайной потерей данных из-за преждевременного выбывания пациентов из исследования в связи с нежелательными явлениями или недостаточной эффективностью, чем метод переноса данных последнего наблюдения (LOCF) [20]. В общей сложности скринировано 824 пациента, 530 из которых соответствовали критериям включения и случайным образом были распределены в группы дулоксетина 60–120 мг/сут (n=263) или плацебо (n=267). Доля пациентов в каждой группе, которые завершили 12-недельный курс терапии, составила 66,9 и 70,0% (p=0,456) соответственно. Наиболее распространенной причиной преждевременного прекращения участия в исследовании было возникновение нежелательных явлений, которые статистически значимо чаще наблюдались в группе дулоксетина (15,6%), чем на терапии плацебо (9,0%; p=0,024). По другим причинам преждевременного прекращения терапии группы статистически значимо не различались. В общей выборке исследования (n=530) доминировали женщины (93,2%), средний возраст больных составил 50,2±11,1 года; 77,4% – европеоиды, 15,7% – латиноамериканцы. Менее чем в 20% была диагностирована коморбидная большая депрессия и менее чем в 10% – ГТР. Выраженность болевого синдрома была умеренной (средний балл BPI – 6,5±1,6). Все больные жаловались на ригидность мышц, боли и нарушения сна. Около 19% больных при включении в исследование уже принимали гипнотики, которые могли использовать и в дальнейшем. В целом пациенты оценивали тяжесть своего состояния как легкую или умеренную, а согласно врачебному клиническому впечатлению в основном речь шла о расстройстве средней тяжести. После рандомизации группы дулоксетина и плацебо не обнаружили статистически значимых различий по таким параметрам, как возраст (50,7±11,3 против 49,6±10,8 года), гендерное соотношение (доля женщин 92,8% против 93,6%), этническая принадлежность (европеоиды 77,6% против 77,2%), частота коморбидной депрессии (16,7% против 19,9%) или ГТР (7,2% против 9,0%), балл по BDI (16,2±10,4 против 16,2±10,4), BAI (12,8±9,3 против 13,2±9,8), PGI-S (3,9±1,2 против 3,7±1,4), CGI-S (4,2±0,9 против 4,2±1,0), BPI (6,5±1,5 против 6,5±1,6), MFI (17,1±2,9 против 17,2±2,9), CPFQ (26,6±6,4 против 26,6±6,4), SF-36, психический компонент (43,3±12,3 против 42,9±12,6), SF-36, соматический компонент (31,0±7,8 против 31,3±8,2). Анализ эффективности лечения показал, что к 12-й неделе терапии в группе дулоксетина наблюдалось статистически значимое по сравнению с плацебо изменение балла PGI-I (т.е. улучшение состояния): 2,8 против 3,4 (p<0,001). Значимые межгрупповые различия среднего балла PGI-I появлялись уже на следующем после начала терапии визите и сохранялись на всем протяжении исследования (рис. 1). К концу исследования доля пациентов в группе дулоксетина с «выраженным» (балл PGI-I – 2) и «сильно выраженным» (балл PGI-I – 1) улучшением была значительно выше, чем в группе плацебо (57% против 32%; p<0,001). Аналогичным образом группа дулоксетина также продемонстрировала статистически значимое превосходство по сравнению с плацебо по дополнительным параметрам эффективности: CGI-S, все подшкалы MFI, суммарный балл тяжести депрессии по BDI, а также BPI (рис. 2). Кроме того, в группе дулоксетина (в отличие от плацебо) отмечено статистически значимое улучшение по сравнению с исходным по шкалам Ликерта для депрессивного настроения, тревоги, ригидности, боли и нарушений сна. Терапия дулоксетином также сопровождалась значимым улучшением по шкале SF-36 как психической составляющей, так и других доменов: соматическая боль, общее состояние здоровья, психическое благополучие, физическое, ролевое и социальное функционирование, витальность. Когнитивное и физическое функционирование, согласно оценке по шкале CPFQ, при базовом обследовании в 2 группах было умеренно сниженным. К концу 12-й недели терапии эти значения в обеих группах сменились на «минимально сниженные», а межгрупповые различия не были статистически значимыми. Терапия дулоксетином по сравнению с плацебо позволила добиться более высокой доли респондеров по опроснику BPI (30 и 50% улучшение), а также большего количества пациентов со снижением балла по BPI на 2 и более пунктов к 12-й неделе терапии по сравнению с исходным. На 12-й неделе терапии в соответствии с конечной дозой дулоксетина пациенты распределились следующим образом: 60 мг – 52,1% (n=137), 90 мг – 23,6% (n=62), 120 мг – 24,3% (n=64). В целом отмечалось статистически значимое уменьшение выраженности боли (BPI) у пациентов, которым доза повышалась до 90 и 120 мг. Оценка по шкале PGI-I при повышении дозы до 90 мг/сут менялась с «небольшое улучшение» на «выраженное улучшение», однако оставалась на прежнем уровне при дальнейшем переходе на 120 мг/сут. При анализе параметров безопасности оказалось, что частота возникновения по крайней мере одного нежелательного явления в группе дулоксетина была статистически значимо выше (n=218, 82,9%) по сравнению с плацебо (n=191, 71,5%; p=0,002). Большинство этих нежелательных явлений (73,1% из 409) были легкими или умеренными. При приеме дулоксетина значимо чаще возникали тошнота (31,6% против 9,7%; p<0,001), головная боль (17,1% против 9,0%; p=0,006), запоры (13,3% против 4,1%; p<0,001), сухость во рту (11,8% против 4,5%; p=0,002), головокружение (9,9% против 5,2%; p=0,049), диарея (10,3% против 4,5%; p=0,012), гипергидроз (8,7% против 1,5%; p<0,001), приливы (4,9% против 0,7%; p=0,003), рвота (4,6% против 0,7%; p=0,006), нервозность (2,7% против 0%; p=0,007), средняя бессонница (1,9% против 0%; p=0,030). Среди тяжелых нежелательных явлений, которые значимо чаще встречались в группе дулоксетина, были запоры – 2,3% (6 против 0 в группе плацебо; p=0,015) и гипергидроз – 1,9% (5 против 0 в группе плацебо; p=0,030). Статистически значимых различий между группами по частоте серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано. В группе дулоксетина было отмечено 1 серьезное нежелательное явление (0,4%) – межпозвоночная грыжа. В группе плацебо было зарегистрировано 6 серьезных нежелательных явлений: боль в груди (n=1, 0,4%), мышечные судороги (n=1, 0,4%), инфаркт миокарда (n=1, 0,4%), некоронарная боль в груди (n=1, 0,4%), панкреатит (n=1, 0,4%), суицидальные мысли (n=1, 0,4%). К концу 12-й недели терапии были зафиксированы статистически значимые межгрупповые различия среднего изменения массы тела, не превышавшие в каждой из групп 1 кг (дулоксетин: -0,62 кг; плацебо: 0,21 кг; p<0,001). Эти изменения не рассматривались как клинически значимые. Среднее значение изменений ЧСС также статистически значимо различалось в группах дулоксетина и плацебо (1,76 уд/мин против -0,20 уд/мин соответственно; p=0,003), тогда как средние значения изменения систолического и диастолического АД статистически значимых различий не продемонстрировали. По 1 из пациентов в каждой группе соответствовали критериям стойкого повышения диастолического АД (диастолическое АД в положении лежа ≥90 мм рт. ст. и более и повышение по сравнению с исходным по меньшей мере в течение 3 последующих визитов ≥10 мм рт. ст. и более). У 1 пациента в группе плацебо зафиксировано стойкое повышение систолического АД (систолическое АД в положении лежа 140 мм рт. ст. и более, повышение по сравнению с исходным по меньшей мере в течение 3 последующих визитов 10 мм рт. ст. и более). В группах дулоксетина и плацебо были обнаружены статистически значимые различия средних изменений по сравнению с исходным показателем для ряда лабораторных показателей: щелочная фосфатаза (1,00 против -1,00 ед/л; p<0,001), бикарбонат (1,70 против 1,00 ммоль/л; p=0,01), хлориды (-1,00 против 0,00 ммоль/л; p<0,001), холестерин (0,01 против -0,13 ммоль/л; p=0,013), нетощаковая глюкоза (-0,30 против 0,10 ммоль/л; p=0,007), мочевая кислота (-17,5 против 0,00 ммоль/л; p<0,001). Однако различия сред-них изменений между самими группами были незначительными и не рассматривались как клинически значимые. Таким образом, по мнению L.Arnold и соавт., обсуждаемая работа является первым исследованием дулоксетина при фибромиалгии, в котором в качестве первичного параметра эффективности использовалась шкала общего впечатления пациента об улучшении (PGI-I). В этом двойном слепом рандомизированном исследовании было показано, что в результате 12-недельной терапии дулоксетином в дозе 60–120 мг/сут достигается значимо более выраженный эффект, чем на плацебо. В отличие от плацебо прием дулоксетина (60–120 мг/сут) сопровождался снижением балла по PGI-I (улучшением) уже при первой оценке результатов лечения (на 2-й неделе). Поскольку фибромиалгия воспринимается больными как нечто большее, чем просто болевой синдром [21], оценка общего впечатления пациентов об улучшении представляется клинически более адекватной, чем только учет интенсивности боли. В ретроспективном (post-hoc) анализе результатов 4 клинических исследований при фибромиалгии, в которых в качестве первичного параметра эффективности регистрировалось уменьшение выраженности боли [9–12], такие результаты оценки по PGI-I, как «выраженное улучшение» и «сильно выраженное улучшение», коррелировали с редукцией симптомов в целом ряде доменов, включая не только боль, но и физическое функционирование, астению, влияние симптомов на повседневную активность [22]. В исследовании L.Arnold и соавт. в группе дулоксетина по сравнению с плацебо статистически значимо больше пациентов отметили «выраженное» или «сильно выраженное» улучшение к концу 12-й недели терапии. При приеме дулоксетина по сравнению с плацебо значимо более выраженным было улучшение настроения (Likert и BDI), уменьшение тревоги (Likert), ригидности, боли и нарушений сна, астении, а также влияния боли на общую активность, способность к передвижению, профессиональную активность, межличностные отношения, сон, удовлетворенность жизнью. Кроме того, отмечалось значимое улучшение качества жизни по таким параметрам SF-36, как соматическая боль, общее состояние здоровья и психическое благополучие, физическое, ролевое и социальное функционирование, витальность, психическое состояние. Хотя когнитивная дисфункция является еще одним типичным проявлением фибромиалгии [21], лишь в немногих терапевтических исследованиях при этом расстройстве осуществлялась систематическая оценка когнитивных функций. В данном исследовании в результате учета когнитивных параметров с помощью CPFQ было установлено, что эти показатели значимым образом не менялись в процессе лечения по сравнению с исходными. Опросник CPFQ был разработан с целью оценки нарушений когнитивных и управляющих функций при аффективных, а также тревожных расстройствах и валидизирован на контингенте амбулаторных больных депрессией [23], но не фибромиалгией. В обсуждаемом исследовании менее 20% больных страдали коморбидной большой депрессией и менее 10% – ГТР. Средний суммарный балл CPFQ к концу исследования в 2 группах продемонстрировал лишь некоторое улучшение когнитивного функционирования до степени «минимально нарушенного». На этом основании авторы публикации приходят к выводу, что, по всей вероятности, CPFQ не является адекватным инструментом для анализа когнитивного функционирования у пациентов с фибромиалгией, не страдающих коморбидным депрессивным или тревожным расстройством. Более того, применение CPFQ в качестве параметра исходов может быть проблематичным, поскольку с его помощью пациенты оценивают свое когнитивное и физическое функционирование ретроспективно – в течение предшествующего месяца, а также из-за того, что ответы в опроснике предполагают сравнение нарушений функционирования с «нормальным» состоянием, что может затруднять оценку улучшения в результате проводимой терапии. Ранее было установлено, что опросник MASQ (Multiple Ability Self-Report Questionnaire [24]) является чувствительным методом оценки когнитивных изменений в клинических исследованиях с участием больных фибромиалгией [25], что позволяет рассматривать его как более перспективную методику учета субъективно регистрируемых когнитивных нарушений среди больных этим расстройством, поскольку он фиксирует частоту затруднений, возникающих при выполнении ежедневных когнитивных задач. Публикация L.Arnold и соавт. является первым исследованием, в котором изучалась эффективность дулоксетина при фибромиалгии в дозировке 90 мг/сут. У больных с редукцией боли менее 50% к 4-й неделе терапии дулоксетином в дозе 60 мг/сут двойное слепое повышение дозы до 90 мг/сут приводило к уменьшению выраженности боли (в основном они сообщали о «выраженном улучшении»). Больным, у которых к концу 4-й недели лечения, несмотря на повышение дозы до 90 мг, уменьшение боли не происходило, доза дулоксетина повышалась до 120 мг/сут, после чего отмечалось ослабление боли (в основном пациенты сообщали о «небольшом улучшении»). Такие результаты говорят в пользу стандартного клинического подхода, заключающегося в увеличении дозы дулоксетина с целью повышения эффективности, и указывают на то, что дулоксетин в дозе 90 мг/сут может являться оптимальной промежуточной дозировкой при лечении фибромиалгии. Данные обсуждаемой публикации по безопасности и переносимости препарата оказались сопоставимы с результатами ранее проведенных исследований дулоксетина в дозах 60 и 120 мг/сут при фибромиалгии [9–12]. У данного исследования существует ряд ограничений, которые следует иметь в виду. Во-первых, использование в качестве основного критерия эффективности субъективной оценки пациентом своего общего состояния не позволяет получить более специфичные данные относительно редукции отдельных симптомов расстройства. Во-вторых, инструмент, который применялся в этом исследовании для анализа когнитивного функционирования, не валидизировался при фибромиалгии, т.е. сохраняется необходимость разработки методики, которая позволила бы адекватно оценивать этот домен при фибромиалгии. В-третьих, результаты первой «острой» фазы (12 нед) этого исследования нельзя распространить на пациентов с некоторыми коморбидными психическими расстройствами, декомпенсированными соматическими заболеваниями или болевыми синдромами, на резистентных к лечению пациентов или инвалидов, поскольку такие больные исключались из исследования. Резюмируя результаты, полученные L.Arnold и соавт., можно прийти к заключению, что при лечении больных фибромиалгией, как с диагностированными большой депрессией и ГТР, так и не страдающих этими коморбидными расстройствами, дулоксетин в дозе 60– 120 мг/сут уже через 2 нед позволяет достичь улучшения общего состояния (по оценке пациента), которое сохраняется до 12-й недели терапии. Повышение дозы препарата у больных с недостаточным инициальным антиноцицептивным эффектом сопровождается дальнейшей редукцией боли. Это указывает на то, что доза дулоксетина 90 мг/сут у некоторых пациентов может становиться оптимальной промежуточной. Терапия дулоксетином приводит к улучшению функционирования и облегчению типичных ассоциированных с болью симптомов, включая слабость, депрессивные и тревожные проявления, ригидность, нарушения сна. Аналогично 4 ранее проведенным исследованиям дулоксетина при фибромиалгии у большинства пациентов препарат продемонстрировал высокий уровень безопасности и хорошую переносимость.