Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2021
Психиатрические симптомы и когнитивные нарушения при «постковидном синдроме»: актуальность иммунопсихиатрии №03 2021
Номера страниц в выпуске:357-358
В настоящее время точно оценить абсолютный риск все еще сложно, однако ясно, что среди симптомов постковидного синдрома преобладают тревожность и депрессия, которые сильнее выражены у пациентов, госпитализированных именно с COVID-19, чем у тех, кого госпитализировали с другими респираторными инфекциями.
В настоящее время точно оценить абсолютный риск все еще сложно, однако ясно, что среди симптомов постковидного синдрома преобладают тревожность и депрессия, которые сильнее выражены у пациентов, госпитализированных именно с COVID-19, чем у тех, кого госпитализировали с другими респираторными инфекциями 1 . У нескольких людей с симптоматической новой коронавирусной инфекцией также сообщалось о когнитивных нарушениях, которые могли проявляться в виде проблем с концентрацией, памятью, восприятием языка и/или исполнительными функциями 1 . Психиатрические симптомы и когнитивные нарушения могут развиваться спустя месяцы после перенесенной инфекции и сохраняться на такой же срок. Их отнесли к так называемому «постковидному синдрому», еще одним основополагающим проявлением которого считается утомляемость.
В какой-то мере развитие депрессивных, тревожных симптомов и когнитивных нарушений после COVID-19 м ожно объяснить соматическими, функциональными или психосоциальными последствиями болезни. Коронавирусы также могут вызывать когнитивную, эмоциональную, нейровегетативную и поведенческую дисрегуляцию из-за прямого повреждения нейронов, обусловленного гипоксическим поражением и нейроинвазией. Вдобавок при COVID-19 наблюдается системная иммунная активация, которая крайне негативно может сказаться на психическом здоровье даже спустя месяцы после непосредственного периода болезни.
Заболевание COVID-19 характеризовали как синдром выброса цитокинов 2 . Его отличают повышенные сывороточные уровни интерлейкина-6 и других воспалительных цитокинов, которые по принципу «доза – ответ» коррелируют с дыхательной недостаточностью, острым респираторным дистресс-синдромом и другими клиническими исходами. Дисрегуляция иммунно-воспалительного ответа может внести важный вклад в развитие психиатрических и когнитивных симптомов в острую фазу коронавирусной инфекции и постковидный синдром.
Для примера, на связь между иммунной активацией и депрессией указывают различные направления исследований. Во-первых, из-за манипуляций с иммунной системой посредством эндотоксина, интерферона-a или вакцины против брюшного тифа развивается болезненное состояние с депрессивными симптомами вроде утомляемости, плохого настроения и гиперсомнии. Во-вторых, крупномасштабные исследования подтвердили, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом) или с состояниями, вызывающими воспалительные реакции (вроде ожирения), впоследствии с большей вероятностью развивается депрессия. В-третьих, согласно метаанализу биомаркерных исследований, у пациентов с депрессией значительно повышены уровни воспалительных маркеров, включая цитокины (такие как фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и интерлейкин-6) и белки острой фазы (например, С-реактивный белок (CРБ)). Менее интенсивное системное воспаление, как выяснилось, тоже вызывает серьезные патофизиологические изменения в эндокринных системах регуляции стресса и возбуждения, что еще больше усиливает нейроиммунную реактивность. Вдобавок, исследования как на животных моделях, так и с участием людей показали, что активация периферической иммунной системы может спровоцировать воспаление головного мозга, и при изучении посмертных образцов мозга пациентов с депрессией действительно выявили усиление воспалительных реакций.
Более того, в крупномасштабных общегеномных исследованиях ДНК и РНК обнаружили, что для депрессивных лиц характерно большее число аллелей и усиленная экспрессия генов, участвующих в иммунной сигнализации. Такая плейотропия между дисрегуляцией иммунно-воспалительного ответа и депрессией может указывать на генетическую уязвимость, что, вероятно, частично объясняет, почему люди с аффективным расстройством в анамнезе больше рискуют в отношении неблагоприятного исхода COVID-19, чем лица без истории психиатрических нарушений 3 . Наконец, оказалось, что противовоспалительные препараты могут облегчать депрессивные симптомы.
Важно отметить, что к выводам относительно патофизиологической связи с иммунной системой также удалось прийти и в контексте других дименсий, имеющих отношение к COVID-19, например когнитивных нарушений и утомляемости. В популяционном кросс-секционном анализе репрезентативной выборки свыше 40 000 взрослых более высокий уровень СРБ ассоциировался с более слабым исполнительным функционированием, что особенно явно прослеживалось при наличии депрессии и даже встречалось в старшем юношеском возрасте 4 . В рамках лонгитюдного подхода высокие уровни воспалительных маркеров также связали с долгосрочными когнитивными ухудшениями, включая нарушение памяти и исполнительных функций 5 . Исследование протеомных ассоциаций у пожилых взрослых доноров мозга показало повышенный уровень воспаления в мозге людей с когнитивными нарушениями в отличие от испытуемых без таких изменений 6 .
Что касается утомляемости, участие иммунной системы ярче всего иллюстрируют исследования синдрома хронической усталости (СХУ) или миалгического энцефаломиелита (МЭ), характеризующегося стойкой усталостью неизвестной этиологии, которая не проходит с отдыхом. Хотя долгое время СХУ/МЭ считался таинственным заболеванием, согласно последним исследованиям, по крайней мере у значительной доли пациентов ведущую роль в его патогенезе играет воспаление, о чем говорят повышенные уровни воспалительных маркеров, демонстрирующие дозозависимую связь с тяжестью заболевания 7 .
Если даже слабая системная иммунная активность повышает риск возникновения депрессии, когнитивных нарушений и утомляемости, очевидно, что мы должны понимать, какой вклад иммунная активация вносит в психиатрические последствия COVID-19, влекущего серьезный цитокиновый шторм. Между тяжестью иммунно-воспалительной дисрегуляции при коронавирусе и развитием симптоматологии депрессии тремя месяцами позже действительно установили дозозависимые отношения 8 . В том же исследовании обнаружили, что по высокому исходному уровню воспалительной нагрузки COVID-19 можно было спрогнозировать развитие нейрокогнитивных нарушений – включая снижение скорости обработки информации, вербальной памяти и беглости речи – спустя 3 мес.
Продолжительность влияния иммунной активации у пациентов с COVID-19 только предстоит установить. Однако в случаях, потребовавших госпитализации, от инфекции до окончательного проявления максимальных поведенческих последствий может пройти целый год. Это говорит о том, что за непосредственным воздействием может последовать прайминг, при котором вызванная инфекцией иммунная активация (то есть первый удар) может постепенно повышать чувствительность к общим провоспалительным стимулам (второй удар), среди которых другие легкие инфекции, сотрясение мозга, воздействие воздушно-капельных аллергенов и загрязняющих веществ, а также психосоциальные стрессоры.
В дальнейшем следует определить лучшие меры мониторинга, профилактики и лечения психиатрических, поведенческих и когнитивных последствий COVID-19. Для клиницистов, лечащих депрессию у пациентов с SARS-CoV-2, крайне важно вдумчиво собрать анамнез и провести тщательное обследование. Доказано, что дисрегуляция иммунно-воспалительного ответа ограничивает эффективность антидепрессантов, так как высокие плазменные уровни СРБ и интерлейкинов отнесли к предикторам слабого ответа на лечение 9 . Следовательно, действенность антидепрессантов в лечении депрессии, вызванной COVID-19, предстоит подтвердить отдельно.
В то же время мы можем предположить, что любые значительные достижения в разработке вакцин и противовирусных методов лечения, нацеленных на SARS-CoV-2, а также иммунотерапии (например, лечение антицитокинами и блокаторами цитокиновых рецепторов), позволят не только предотвратить тяжелое течение заболевания, но и положительно скажутся на мозге и психическом здоровье.
Перевод: Василенко Е.Е. (г. Челябинск)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (г. Санкт-Петербург)
Penninx B. Psychiatric symptoms and cognitive impairment in “Long COVID”: the relevance of immunopsychiatry. World Psychiatry. 2021;20(3):357-358.
DOI:10.1002/wps.20913
В какой-то мере развитие депрессивных, тревожных симптомов и когнитивных нарушений после COVID-19 м ожно объяснить соматическими, функциональными или психосоциальными последствиями болезни. Коронавирусы также могут вызывать когнитивную, эмоциональную, нейровегетативную и поведенческую дисрегуляцию из-за прямого повреждения нейронов, обусловленного гипоксическим поражением и нейроинвазией. Вдобавок при COVID-19 наблюдается системная иммунная активация, которая крайне негативно может сказаться на психическом здоровье даже спустя месяцы после непосредственного периода болезни.
Заболевание COVID-19 характеризовали как синдром выброса цитокинов 2 . Его отличают повышенные сывороточные уровни интерлейкина-6 и других воспалительных цитокинов, которые по принципу «доза – ответ» коррелируют с дыхательной недостаточностью, острым респираторным дистресс-синдромом и другими клиническими исходами. Дисрегуляция иммунно-воспалительного ответа может внести важный вклад в развитие психиатрических и когнитивных симптомов в острую фазу коронавирусной инфекции и постковидный синдром.
Для примера, на связь между иммунной активацией и депрессией указывают различные направления исследований. Во-первых, из-за манипуляций с иммунной системой посредством эндотоксина, интерферона-a или вакцины против брюшного тифа развивается болезненное состояние с депрессивными симптомами вроде утомляемости, плохого настроения и гиперсомнии. Во-вторых, крупномасштабные исследования подтвердили, что у пациентов с аутоиммунными заболеваниями (например, ревматоидным артритом) или с состояниями, вызывающими воспалительные реакции (вроде ожирения), впоследствии с большей вероятностью развивается депрессия. В-третьих, согласно метаанализу биомаркерных исследований, у пациентов с депрессией значительно повышены уровни воспалительных маркеров, включая цитокины (такие как фактор некроза опухоли, интерлейкин-1b и интерлейкин-6) и белки острой фазы (например, С-реактивный белок (CРБ)). Менее интенсивное системное воспаление, как выяснилось, тоже вызывает серьезные патофизиологические изменения в эндокринных системах регуляции стресса и возбуждения, что еще больше усиливает нейроиммунную реактивность. Вдобавок, исследования как на животных моделях, так и с участием людей показали, что активация периферической иммунной системы может спровоцировать воспаление головного мозга, и при изучении посмертных образцов мозга пациентов с депрессией действительно выявили усиление воспалительных реакций.
Более того, в крупномасштабных общегеномных исследованиях ДНК и РНК обнаружили, что для депрессивных лиц характерно большее число аллелей и усиленная экспрессия генов, участвующих в иммунной сигнализации. Такая плейотропия между дисрегуляцией иммунно-воспалительного ответа и депрессией может указывать на генетическую уязвимость, что, вероятно, частично объясняет, почему люди с аффективным расстройством в анамнезе больше рискуют в отношении неблагоприятного исхода COVID-19, чем лица без истории психиатрических нарушений 3 . Наконец, оказалось, что противовоспалительные препараты могут облегчать депрессивные симптомы.
Важно отметить, что к выводам относительно патофизиологической связи с иммунной системой также удалось прийти и в контексте других дименсий, имеющих отношение к COVID-19, например когнитивных нарушений и утомляемости. В популяционном кросс-секционном анализе репрезентативной выборки свыше 40 000 взрослых более высокий уровень СРБ ассоциировался с более слабым исполнительным функционированием, что особенно явно прослеживалось при наличии депрессии и даже встречалось в старшем юношеском возрасте 4 . В рамках лонгитюдного подхода высокие уровни воспалительных маркеров также связали с долгосрочными когнитивными ухудшениями, включая нарушение памяти и исполнительных функций 5 . Исследование протеомных ассоциаций у пожилых взрослых доноров мозга показало повышенный уровень воспаления в мозге людей с когнитивными нарушениями в отличие от испытуемых без таких изменений 6 .
Что касается утомляемости, участие иммунной системы ярче всего иллюстрируют исследования синдрома хронической усталости (СХУ) или миалгического энцефаломиелита (МЭ), характеризующегося стойкой усталостью неизвестной этиологии, которая не проходит с отдыхом. Хотя долгое время СХУ/МЭ считался таинственным заболеванием, согласно последним исследованиям, по крайней мере у значительной доли пациентов ведущую роль в его патогенезе играет воспаление, о чем говорят повышенные уровни воспалительных маркеров, демонстрирующие дозозависимую связь с тяжестью заболевания 7 .
Если даже слабая системная иммунная активность повышает риск возникновения депрессии, когнитивных нарушений и утомляемости, очевидно, что мы должны понимать, какой вклад иммунная активация вносит в психиатрические последствия COVID-19, влекущего серьезный цитокиновый шторм. Между тяжестью иммунно-воспалительной дисрегуляции при коронавирусе и развитием симптоматологии депрессии тремя месяцами позже действительно установили дозозависимые отношения 8 . В том же исследовании обнаружили, что по высокому исходному уровню воспалительной нагрузки COVID-19 можно было спрогнозировать развитие нейрокогнитивных нарушений – включая снижение скорости обработки информации, вербальной памяти и беглости речи – спустя 3 мес.
Продолжительность влияния иммунной активации у пациентов с COVID-19 только предстоит установить. Однако в случаях, потребовавших госпитализации, от инфекции до окончательного проявления максимальных поведенческих последствий может пройти целый год. Это говорит о том, что за непосредственным воздействием может последовать прайминг, при котором вызванная инфекцией иммунная активация (то есть первый удар) может постепенно повышать чувствительность к общим провоспалительным стимулам (второй удар), среди которых другие легкие инфекции, сотрясение мозга, воздействие воздушно-капельных аллергенов и загрязняющих веществ, а также психосоциальные стрессоры.
В дальнейшем следует определить лучшие меры мониторинга, профилактики и лечения психиатрических, поведенческих и когнитивных последствий COVID-19. Для клиницистов, лечащих депрессию у пациентов с SARS-CoV-2, крайне важно вдумчиво собрать анамнез и провести тщательное обследование. Доказано, что дисрегуляция иммунно-воспалительного ответа ограничивает эффективность антидепрессантов, так как высокие плазменные уровни СРБ и интерлейкинов отнесли к предикторам слабого ответа на лечение 9 . Следовательно, действенность антидепрессантов в лечении депрессии, вызванной COVID-19, предстоит подтвердить отдельно.
В то же время мы можем предположить, что любые значительные достижения в разработке вакцин и противовирусных методов лечения, нацеленных на SARS-CoV-2, а также иммунотерапии (например, лечение антицитокинами и блокаторами цитокиновых рецепторов), позволят не только предотвратить тяжелое течение заболевания, но и положительно скажутся на мозге и психическом здоровье.
Перевод: Василенко Е.Е. (г. Челябинск)
Редактура: к.м.н. Рукавишников Г.В. (г. Санкт-Петербург)
Penninx B. Psychiatric symptoms and cognitive impairment in “Long COVID”: the relevance of immunopsychiatry. World Psychiatry. 2021;20(3):357-358.
DOI:10.1002/wps.20913
Список исп. литературыСкрыть список1. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A et al. Nat Med 2021;27:601-15.
2. Moore BJB, June CH. Science 2020;6490:473-4.
3. Wang Q, Xu R, Volkow ND. World Psychiatry 2021;20:124-30.
4. Giollabhui NW, Alloy LB, Schweren LJS et al. Brain Behavior Immun (in press).
5. Milton DC, Ward J, Ward E et al. Eur Psychiatry 2021;64:e14.
6. Wingo AP, Dammer AP, Breen MS et al. Nat Commun 2019;10:1619.
7. Montoya JG, Holmes TH, Anderson JN et al. PNAS 2017;114: E7150-8.
8. Mazza MG, De Lorenzo R, Conte C et al. Brain Behav Immun 2020;89:594-600.
9. Liu J, Wei YB, Strawbridge R et al. Mol Psychiatry 2020;25:339-50.
1 октября 2021
Количество просмотров: 664