Психиатрия Всемирная психиатрия
№03 2018

Перевод: Павлова-Воинкова Е.Е. (Санкт-Петербург)
Редактура: к.м.н. Бойко А.С. (Томск)

Считается, что риск развития поздней или тардивной дискинезии (ТД) при использовании антагонистов D2/серотониновых рецепторов и частичных агонистов D2-рецепторов (антипсихотиков второго поколения – АВП) значимо ниже, чем при применении антагонистов D2-рецепторов (антипсихотиков первого поколения – АПП). Поскольку некоторые исследования ставят под сомнение эту точку зрения, мы провели мета-анализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), чтобы определить отношение рисков (risk ratio – RR) и соотношение годовых оценок (rate ratio – RaR) для ТД при сравнении АВП с АПП и сравнении АВП между собой. Кроме того, мы рассчитали необработанные и годовые оценки рисков ТД для каждого антипсихотика. Были проанализированы данные 57 прямых сравнительных РКИ, включая 32 сравнительных исследования АПП и 86 сравнительных исследований АВП, в результате мета-анализа были выделены 32 пары сопоставления АПП–АВП и 35 пар АВП–АВП. Ежегодная заболеваемость ТД при использовании АПП составила 6,5% (95% ДИ 5,3–7,8%) против 2,6% (95% ДИ 2,0–3,1%) при применении АВП. Риск развития ТД и соотношение годовых оценок были ниже при использовании АВП по сравнению с АПП [RR=0,47; 95% ДИ 0,39–0,57; р<0,0001, k=28, RaR=0,35; 95% ДИ 0,28–0,45; р<0,0001, число пациентов, нуждающихся в лечении (number‐needed‐to‐treat – NNT) = 20]. Мета-регрессия не показала дозозависимого эффекта АПП при сравнении в парах АПП и АВП (Z=-1,03; p=0,30). Соотношение годовых оценок (RaR) ТД отличалось в зависимости от АВП, выбранного в качестве препарата сравнения (Q=21,8; df=7; p=0,003), со значительным преимуществом оланзапина и арипипразола над другими АВП в попарных сравнениях. Попарное сравнение АВП между собой подтвердило преимущество оланзапина по сравнению с другими АВП (RaR=0,66; 95% ДИ 0,49–0,88; p=0,006; k=17; NNT=100). Этот мета-анализ подтверждает наличие клинически значимого более низкого риска развития ТД при использовании АВП по сравнению с АПП, который не обусловливается высокими дозами АПП, и демонстрирует существенные различия по этому риску среди отдельных АВП.

Ключевые слова: тардивная дискинезия, антипсихотики первого поколения, антипсихотики второго поколения, рандомизированные контролируемые исследования, шизофрения, мета-анализ, ежегодная заболеваемость, клозапин, арипипразол.

(World Psychiatry 2018;17(3):330-340) 

Может ли развитие поздней или тардивной дискинезии (ТД), характеризующейся потенциально необратимыми патологическими непроизвольными движениями, связанное с лечением антагонистами D2-рецепторов (антипсихотиками первого поколения – АПП) и вызывающее значительное ухудшение функционирования и качества жизни пациентов1,2, считаться неактуальным при лечении антипсихотиками второго поколения (АВП)? 
Согласно исследованиям, проведенным до 2004 г., ежегодная заболеваемость ТД при лечении АВП оценивается в 0,8% у взрослых, не достигших пожилого возраста3, что составляет пятую часть аналогичного показателя при применении АПП (5,4%). Удивительно, однако, что в двух крупных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) шизофрении, Британском исследовании анализа затрат на использование новейших антипсихотических препаратов при лечении шизофрении (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia Study – CUtLASS-1)4 и в рамках клинических антипсихотических исследований эффективности медицинских мероприятий (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness – CATIE) в США, были зарегистрированы равные показатели развития ТД при использовании АВП и АПП5. Для превентивного снижения риска исследование CATIE5 не включало пациентов, имевших в анамнезе ТД на фоне применения АПП, а только в случае лечения АВП, что ограничило интерпретацию данных о количестве зарегистрированных случаев ТД. Более того, большинство мета-анализов, посвященных АВП, не комментируют риск развития ТД, так как продолжительность большинства РКИ составляет менее трех месяцев (минимальная продолжительность, требуемая для установки диагноза поздней дискинезии6,7 и/или для констатации конечного исхода дискинезии), что не подходит для выявления случаев ТД8–10. Таким образом, информация о выявлениях ТД во время проведения РКИ очень скудна.
Недавно мы обобщили данные о распространенности ТД11 и обнаружили, что 20% пациентов на текущей терапии АВП имеют по меньшей мере умеренные проявления ТД. Это наблюдение контрастирует с клиническим представлением об исчезновении ТД при лечении АВП, возможно, из-за того, что легкие случаи ТД выявляются только при скрининге, но не воспринимаются как клинически значимые в обычной практике. Важно отметить, что показатели распространенности ТД могут не соответствовать непосредственному риску развития, связанному с нейролептической терапией, так как антипсихотики, которые пациент получает на момент оценки ТД, могут отличаться от препарата, вызвавшего развитие ТД.
Для определения частоты и относительного риска возникновения ТД при лечении АПП и АВП мы изучали РКИ с продолжительностью более трех месяцев, сравнивающие два и более антипсихотических препарата и с зарегистрированными случаями ТД. Мы стремились описать риск ТД путем: а) классового сравнения объединенных данных об АПП в сравнении с каждым конкретным АВП, б) сравнения конкретного АПП с одним или несколькими конкретными АВП и в) сравнения между отдельными АВП.
Основываясь на нашем предыдущем исследовании3, мы предположили, что частота и относительный риск ТД будут ниже при применении АВП, по сравнению с АПП. Кроме того, учитывая связь между развитием ТД и дозой АПП12, мы предположили, что исследования с использованием высоких доз АПП приведут к предполагаемому снижению риска ТД при применении АВП по сравнению с АПП. Наконец, исходя из взаимосвязи между распространенностью ТД и ранними паркинсоническими побочными эффектами12, мы предположили, что применение АВП с высокой предрасположенностью к развитию экстрапирамидных побочных расстройств (ЭПР) будет сопряжено с более высоким риском развития ТД по сравнению с АВП с меньшим потенциалом развития ЭПР.

МЕТОДЫ

Обзор литературы
Два автора (C.C., M.C.) независимо друг от друга провели поиск сравнительных рандомизированных исследований в базах PubMed и Web of Science, без ограничений по языку или дате оригинала (последнее обновление поиска – 31 января 2018 г.). Для расширенного поиска были использованы следующие ключевые слова: all fields (= any field): (antipsychotic*) AND (amisulprid* OR aripiprazol* OR asenapin* OR clozapine OR olanzapin* OR paliperidon* OR quetiapin* OR risperidon* OR sertindole OR ziprasidon* OR zotepin* OR iloperidon* OR cariprazin* OR brexpiprazol* OR lurasidone OR blonanserin OR melperone) AND (randomized controlled trial); publication type: NOT review, – что включает в себя все научные области с перечислением различных представителей антипсихотиков первого и второго поколений, учитывающие только рандомизированные контролируемые исследования, исключая обзорные статьи.
Кроме того, мы вручную провели поиск ссылок среди мета-анализов Кокрановской библиотеки, посвященных АВП. В случаях отсутствия необходимых для мета-анализа данных в открытом доступе мы неоднократно обращались к авторам с просьбой предоставить дополнительную информацию и доступ к неопубликованным данным.

Критерии включения 

Мы включили все прямые сравнительные исследования вышеперечисленных антипсихотиков в любых (пероральных и парентеральных) формах с любыми другими АПП и АВП, не учитывая возраст и пол участников исследования. В случае исследований, в которых по крайней мере один из препаратов сравнения относился к АВП, мы проверяли, чтобы действие АПП изучалось, когда уже были доступны АВП, избегая потенциальных смещений из-за временных эффектов в отношении различных выборок пациентов и схем дозирования в испытаниях, проводившихся до появления АВП.
Включенные исследования должны были содержать информацию о частоте возникновения лекарственно-индуцированной ТД у пациентов, не имеющих признаков дискинезии на начало исследования. Диагноз вероятной ТД может быть поставлен клинически или на основании шкалы, при условии что диагностические критерии четко определены и идентичны для всех видов терапии. Считались приемлемыми исследования как с фиксированным, так и с гибким режимом дозирования, если имелась исходная рандомизация. Были включены пациенты с любым психиатрическим или иным диагнозом, за исключением двигательных расстройств. Следовательно, антипсихотические исследования у пациентов с шизофренией с серьезными сопутствующими заболеваниями тоже не исключались. Также были включены исследования, допускающие сопутствующую или профилактическую терапию антихолинергическими лекарственными средствами, при этом антихолинергический препарат рассматривался как фактор, влияющий на проявления ТД. Исследования, в которых был возможен переход с одной терапии на другую, не рассматривались. Для исследований с перекрестным дизайном учитывались только результаты первого периода рандомизации, чтобы избежать перекрестных эффектов.
Минимальная продолжительность исследования для выявления случаев дискинезии составила три месяца. Однако более длительные периоды наблюдения являлись более предпочтительными, и продолжительность лекарственного воздействия рассматривалась как фактор влияния на развитие ТД. Исследования, в которых при лечении больного одновременно использовалось два и более антипсихотика, не рассматривались, поскольку мы стремились дифференцировать эффекты отдельных антипсихотиков. Мы рассматривали открытые рандомизированные исследования, но исключали их из анализа чувствительности для устранения недостатка ослепления, который, как было показано, является источником существенных систематических ошибок13.

Извлечение данных

Два автора (M.C., C.C.) независимо проверяли данные на соответствие критериям включения и исключения. Все разногласия были разрешены в ходе обсуждения.
В дополнение к изучению ТД при терапии отдельными антипсихотиками и разными классами антипсихотиков, регистрировались следующие характеристики: хлорпромазиновый эквивалент для АПП и оланзапиновый эквивалент для АВП (в соответствии с методикой, описанной Leucht и соавт.14, при этом 300 мг хлорпромазина соответствуют 10 мг оланзапина согласно методу суточной дозы), год публикации, дизайн исследования, географический регион, пол, возраст, этническая принадлежность пациента, клинические диагнозы, продолжительность болезни, тяжесть заболевания, сопутствующий паркинсонизм, шкальные оценки ТД, диагностические критерии ТД. Данные о тяжести ТД были представлены в небольшом количестве исследований. По возможности были использованы строгие критерии постановки ТД, поскольку это явление имеет большую клиническую значимость и подвержено меньшей изменчивости, чем вероятная ТД, согласно нестрогим критериям постановки диагноза. 

Статистический анализ

Мы провели два параллельных анализа прямых сравнительных исследований в парах двух классов АПП–АВП и сравнение разных АВП между собой внутри одного класса. В обоих случаях расчет размера эффекта основывался на сопоставлении пар, аналогичных в исходных РКИ, чтобы избежать факторов, искажающих результаты. Таким образом, мы рассчитывали размер эффекта для каждой доступной комбинации. Из данных всех исследований мы получили количество случаев ТД при том или ином виде лечения (n – число пациентов, которым было назначено лечение, intent-to-treat, ITT) и продолжительности антипсихотического воздействия в это группе. Затем мы рассчитали «сырой» риск заболеваемости ТД как отношение числа случаев ТД к общему числу пациентов и годовой риск заболеваемости как отношение числа случаев среди пациентов, получавших лечение, к общей длительности антипсихотического лечения (в человеко-годах), каждый с соответствующими 95% доверительными интервалами (ДИ). Число пациентов, нуждающихся в лечении (NNT), отражающее снижение годового риска ТД, рассчитывалось путем деления 1 на разность оценок.
В дальнейшем мы использовали сравнение в подгруппах и мета-регрессию, чтобы изучить относительное изменение риска в зависимости от класса антипсихотического препарата и конкретных факторов: среднего возраста, доли мужчин, принадлежности к европеоидной расе, дозировки (дихотомический анализ в зависимости от величины среднего/медианы изучаемой дозы: <500 мг в сравнении с ≥500 мг хлорпромазинового эквивалента или <3 мг в сравнении с  ≥3 мг галоперидола в исследованиях с использованием галоперидола, или, проводя дихотомический анализ максимально разрешенной дозы галоперидола: <10 мг в сравнении с ≥10 мг), продолжительности и стадии болезни, тяжести заболевания, сопутствующего паркинсонизма, информации о ранее проводимой терапии АПП, года публикации, дизайна исследования, продолжительности исследования и финансирования, источника данных, методологических подходов, географической локации.
Проводился многофакторный анализ, в том числе показателей, значимость которых была определена при однофакторном анализе. Поскольку риск ТД является кумулятивным и тем выше, чем дольше пациент наблюдается, мы проводили анализ этих данных в переводе на соотношение годовых оценок (RaR), которые корректируют любые различия, возникающие из-за времени наблюдения. Все анализы использовали модель случайных эффектов и были двусторонними, с альфой, равной 0,05. Данные были проанализированы с помощью Comprehensive Meta-Analysis Version 3.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты поиска данных
Из 3438 просмотров в PubMed и Web of Science были рассмотрены 273 полнотекстовые статьи, из которых 57 отвечали всем критериям включения (рис. 1). Примечательно, что 75 исследований были исключены из-за отсутствия отчетности по ТД.

Материал исследования 

Сравнительные исследования АПП–АВП
В мета-анализ были включены 32 рандомизированных исследования, сравнивающих АПП и АВП, содержащие данные о заболеваемости ТД 10 706 испытуемых5,15–45. Двадцать два из них были двойными слепыми исследованиями5,15,17,19,21–25,27–29,31,33,36,38–44 и десять были открытыми рандомизированными16,18,20,26,30,32,34,37,39,45 (частично со слепыми оценками). В большинстве исследований в качестве препарата сравнения из группы АПП был использован галоперидол. Все исследования, за исключением одного43, включали пациентов с расстройствами шизофренического спектра, и треть исследований не финансировались представителями фармакологической промышленности5,22,23,25,28,30,34–36,39,42,45.
В целом исследования включали 65,6% мужчин, 63,2% пациентов европеоидной расы, средний возраст составил 37,7±12,4 года, а средняя продолжительность заболевания – 13,2±12,6 года. Средняя доза препарата в пересчете на хлорпромазиновый эквивалент составила 423,9±252,4 мг/сут 
(в диапазоне 69–733,5 мг/сут) при лечении АПП и 522,6±199,3 мг/сут (в диапазоне 118–905,7 мг/сут) при лечении АВП14. Суммарный балл PANSS (по результатам исследований, сообщающих об этом показателе5,21-24,27–30,33,34,36,38,40,42) составил 76,3±20,2 балла в начале лечения. Медиана продолжительности исследования (в соответствии с дизайном) составляла один год (межквартильный диапазон составил [0,44; 2,0]). Медиана длительности наблюдения составила 108 человеко-лет [34,5; 254,3] для АВП и 73,1 человеко-года [25,0; 117,6] для АПП.
Некоторые исследования включали только пациентов с первым эпизодом или на ранних стадиях шизофрении. Средняя продолжительность болезни составила 14,0 [10,6; 17,1] года, k=21, для пациентов, получавших лечение АВП, и 13,7 [10,2;17,4] года, k=21, для пациентов, принимавших АПП. Данные о предыдущем опыте терапии АПП были очень скудными; 16 исследований5,16,24,27,29,30,32,34–37,39,41,42,45,46 сообщали, что включали пациентов, ранее получавших лечение АПП. Средний процент пациентов, ранее имевших опыт терапии АПП, составил 76,4±30,5 [40,0; 100], k=12.
Большинство исследований (81,3%) сопоставления АПП и АВП использовали стандартизованные инструменты скрининга для выявления дискинезии. Наиболее часто использовалась Шкала патологических непреднамеренных движений (Abnormal Involuntary Movement Scale – AIMS) в сочетании с критериями Schooler–Kane для определения возможной ТД. В четырех исследованиях5,21,23,32 сообщалось о ТД, диагностированной как по нестрогим критериям, так и по строгим, и в пяти исследованиях15,22,24,38,42 регистрировались случаи необратимой ТД. Для систематического скрининга также использовались шкала оценки экстрапирамидных симптомов (Extrapyramidal Symptom Rating Scale – ESRS)19,23,24,41,47, шкала оценки St. Hans30 и шкала оценки дискинезии25. Только в шести исследованиях ТД оценивалась на основе клинической отчетности16,17,26,28,39,45.

Сравнительные исследования АВП–АВП

Двадцать три рандомизированных исследования, сравнивающие действие различных АВП, включавшие 9153 пациента, содержали данные о заболеваемости ТД и были включены в мета-анализ (препараты сравнения: оланзапин31,47–59, клозапин60-62 или рисперидон63–68).
Сравнение АВП–АВП также включало в себя данные сравнительных исследований АПП и АВП, в которых проводилась рандомизация в различные группы АВП и имелись данные о развитии ТД при терапии конкретным антипсихотиком, таким образом были добавлены данные о терапии АВП из пяти вышеперечисленных исследований5,30,31,34,41.
На основании частоты включенных исследований и использования в них конкретных антипсихотиков (но не априори) для анализа были сформированы три группы сравнительных исследований АВП–АВП: а) 19 сопоставлений с оланзапином в качестве единственного препарата сравнения; б) три сопоставления с клозапином в качестве единственного препарата сравнения; в) шесть сопоставлений с рисперидоном или палиперидоном (который является производным рисперидона) в качестве препарата сравнения. Эта последняя группа исключала оланзапин в качестве другого препарата сравнения, поскольку такие исследования были включены в первую группу. Мы использовали анализ чувствительности, чтобы разделить эффекты сравнения рисперидона и оланзапина в исследованиях первой и третьей групп.
Большинство исследований проводилось при участии взрослых с расстройствами шизофренического спектра; два исследования включали пациентов с биполярным расстройством57,64; два исследования – с острым психотическим расстройством51,52; одно – с первым психотическим эпизодом48 и одно – пациентов с детским типом шизофрении или шизоаффективным расстройством22.
В целом, эти исследования включали 62,2% мужчин, 67,0% пациентов европеоидной расы, средний возраст составил 37,0±10,7 года, а средняя продолжительность заболевания – 11,8±6,8 года. Четыре исследования включали только пациентов с первым эпизодом или на начальной стадии шизофрении22,30,48,51. Данные о предшествующем опыте терапии АПП были представлены только в шести исследованиях (при этом в трех исследованиях доля таких пациентов составила до 33%30,47,51 и в двух – более 50%5,50).
Дозы АВП были преобразованы в соответствии с оланзапиновым эквивалентом14 и составили: а) для исследований с оланзапином – 13,5±3,4 мг/сут (в диапазоне 4,8–20,1 мг/сут) для оланзапина и 10,6±2,9 мг/сут (в диапазоне 6,8–13,6 мг/сут) для препаратов сравнения; б) для исследований с использованием клозапина – 10,7 мг/сут для клозапина и 21,0±4,6 мг/сут (в диапазоне 19,0–23,4 мг/сут) для препаратов сравнения; в) для исследований с использованием рисперидона или палиперидона – 12,1±3,2 мг/сут (в диапазоне 8,6–16,0 мг/сут) для рисперидона/палиперидона и 12,3±2,7 мг/сут (в диапазоне 8,6–15,0 мг/сут) для препаратов сравнения. Среднее значение суммарного балла PANSS (по результатам исследований, в которых имелись эти данные22,47–49,52-56,60–62,64–67) составило 79,5±16,6 балла.
В отличие от исследований АПП–АВП, стандартные инструменты оценки ТД в исследованиях АВП–АВП применялись существенно реже (в 64,3% случаев), причем в трети исследований оценка проводилась только на основании клинической отчетности и сообщений пациентов48,50,52,54,58,63,67,68. Большинство исследований сообщали об обратимой ТД, за исключением CATIE5.

Общий анализ выборки: средняя частота встречаемости ТД в рандомизированных исследованиях
Средне взвешенная частота встречаемости ТД по данным всех исследований АПП составила 6,5% (95% ДИ 4,6–9,0%) для 3763 пациентов, получавших 32 варианта лечения. Ежегодная заболеваемость составила 6,5% (95% ДИ 5,3–7,8%; табл. 1).
Средняя взвешенная частота встречаемости ТД по данным всех исследований АВП составила 3,0% (95% ДИ 2,4–3,8%) для 15 092 пациентов, включенных в 86 схем лечения. Ежегодная заболеваемость составила 2,6% (95% ДИ 2,0–3,1%; см. табл. 1).


Поскольку рандомизация в отношении ТД в исследовании CATIE была неравномерной (пациентов с ТД в анамнезе было запрещено рандомизировать в группу АПП), анализ чувствительности выполнялся после исключения данных CATIE, в результате средняя взвешенная ежегодная заболеваемость ТД для АПП составила 6,8% (95% ДИ 5,5–8,1%), а для АВП – 2,6% (95% ДИ 2,1–3,2%).
Дальнейший анализ чувствительности подтвердил полученные результаты, но привел к более низким показателям для АВП после исключения исследований с использованием клозапина (средне взвешенная ежегодная заболеваемость составила 2,4%; 95% ДИ 1,9–3,0).
Частота развития ТД в исследованиях, использующих только клиническую отчетность, а не систематический скрининг, составила 3,8% (95% ДИ 2,1–6,7%) для АПП и 0,9% (95% ДИ 0,3–2,4%) – для АВП.

Анализ сравнительных исследований АПП и АВП: риск развития ТД и показатели, влияющие на его вариабельность 
Из 32 включенных исследований сравнения АПП и АВП только 28 внесли вклад в сравнительный анализ риска развития ТД, так как расчеты риска исключали исследования с нулевыми событиями при обоих видах лечения.

Первичный анализ

Относительный риск развития ТД (RR) был значительно ниже при терапии АВП по сравнению с АПП (RR=0,47; 95% ДИ 0,39–0,57; p<0,0001; k=28). Аналогично, соотношение годовых оценок (RaR), отражающее ежегодную заболеваемость, было значительно ниже при лечении АВП по сравнению с АПП (RaR=0,35; 95% ДИ 0,28–0,45; р<0,0001; k=28; NNT=20; 95% ДИ 15–31; рис. 2).
После исключения данных CATIE относительный риск (RR) составил 0,35 (95% ДИ 0,27–0,44; р<0,0001; k=27). Соотношение годовых оценок (RaR) после исключения данных CATIE составило 0,34 (95% ДИ 0,27–0,44; p<0,0001; k=27).

Факторный анализ соотношения годовых оценок (RaR) для ТД

Среднее значение соотношения годовых оценок (RaR) для ТД значительно варьировало в зависимости от препарата сравнения (Q=21,8; df=7; p=0,003). Преимущество АВП перед АПП было наиболее выражено при сравнении с арипипразолом и наименее выражено при сравнении с кветиапином (табл. 2). Результаты попарных сравнений показали значимо более низкое соотношение годовых оценок (RaR) при терапии арипипразолом по сравнению со всеми другими АВП. Кроме того, соотношение годовых оценок (RaR) для оланзапина также было значимо ниже по сравнению с рисперидоном и кветиапином (табл. 3).


Препарат сравнения из группы АПП существенно не влиял на среднее значение отношения годовых оценок (RaR) ТД (Q=0,23; df=1; p=0,63). Преимущество АВП перед АПП сохранялось после исключения всех исследований, в которых галоперидол использовали в качестве препарата сравнения (RaR=0,39; 95% ДИ 0,25–0,61; p<0,0001; k=8). В тех исследованиях, где галоперидол был выбран в качестве препарата сравнения, были получены аналогичное соотношение годовых оценок (RaR=0,34%; 95% ДИ 0,26–0,45; p<0,0001; k=20). В исследованиях, где в качестве препарата сравнения был использован не галоперидол5,21,25,34, также было выявлено несколько более слабое, но значимое преимущество АВП перед АПП (RaR=0,47; 95% ДИ 0,27–0,82; p=0,007; k=4). Сравнение с другими исследованиями (т. е. с теми, в которых галоперидол выступал в качестве единственного или одного из возможных АВП) не показало существенных различий (Q=1,27; df=1; p=0,26).
RaR было сопоставимым у пациентов с первым психотическим эпизодом и на начальном этапе шизофрении22–25,27,30 по сравнению с выборками, не имевшими таких ограничений (Q=0,04; df=1; p=0,85). Предыдущий опыт терапии АПП не всегда был описан и ни в одном исследовании не было группы пациентов, которые в обязательном порядке не имели бы опыта терапии АПП.
RaR для ТД значительно варьировали в зависимости от финансирования (Q=10,0; df=1; р=0,003). Снижение частоты возникновения ТД при приеме АВП было подчеркнуто в спонсорских исследованиях, но наблюдалось независимо и в академических исследованиях (RaR=0,59; 95% ДИ 0,39–0,87; p=0,008; k=11), и в исследованиях, финансируемых фармакологическими компаниями (RaR=0,28; 95% ДИ 0,21–0,35; p<0,001; k=20).
Смешанная регрессионная модель, включающая атипичный антипсихотик как препарат сравнения и спонсорство (Q=20,74; df=6; p=0,002), подтвердила независимость эффекта препарата сравнения (Q=10,78; df=5; p=0,05), в то время как финансирование спонсорами не оказывало значимого эффекта (Z=-1,2; df=1; p=0,23).
Факторный и мета-регрессионный анализ показали отсутствие существенного влияния возраста, пола, продолжительности болезни (как среди пациентов с различной длительностью заболевания, так и при сравнении пациентов с первым эпизодом и других выборок), тяжести заболевания, региона проведения исследования, продолжительности исследования, применения антихолинергических препаратов, дизайна исследования (слепые исследования и исследования с известным препаратом), года проведения и методологических подходов. Не было выявлено дозозависимого эффекта АПП на соотношение годовых оценок (RaR) ТД, ни в случае, когда данные были дихотомизированы (ниже или выше 500 мг хлорпромазиного эквивалента; Q=0,19; df=1; p=0,66), ни при использовании средней дозы АПП в хлорпромазиновом эквиваленте в мета-регрессионной модели (Z=-1,03; p=0,30). Аналогично, не было обнаружено никакого эффекта от соотношения АПП–АВП на соотношение годовых оценок (RaR) ТД (Z=1,56; p=0,12).
Данные о тяжести ТД были представлены в небольшом количестве исследований (31,3%). Оценка тяжести ТД проводилась в очень гетерогенном формате, что не позволяло включить эту переменную в мета-анализ. Прекращение терапии из-за ТД описывалось редко, но несколько чаще при приеме АПП (n=1 при АПП по сравнению с n=0 при АВП21; 2,7% при терапии АПП против 0,7% при терапии палиперидоном36). Неоднократно сообщалось о большей выраженности ТД при терапии АПП5,23,32,35,38. Сообщения о тяжелых случаях ТД были редкими в целом и выявлялись только у пациентов, принимавших АПП, по данным четырех исследований27,38,40,41.
Анализ сравнительных исследований АВП: риск ТД и факторы, влияющие на различия в соотношении годовых оценок (RaR)

Оланзапин и другие АВП (исключая клозапин)

В 28 исследованиях АВП–АВП, включенных в мета-анализ, наиболее часто рассматривался оланзапин, который выступал в качестве препарата сравнения в 17 исследованиях. Поскольку в исследованиях CATIE5 и EUFEST30 рандомизизация пациентов осуществлялась в группы терапии различными АВП, было доступно 19 сравнительных исследований оланзапина и АВП (исключая клозапин). В этих 
19 исследованиях в качестве препаратов сравнения были задействованы рисперидон (k=9), азенапин (k=5), кветиапин (k=4), зипрасидон (k=3), амисульпирид (k=1) и арипипразол (k=1). Средняя доза в исследованиях при лечении оланзапином составила 13,5±3,4 мг/сут, 10,6±2,9 мг/сут – для других препаратов сравнения в пересчете на оланзапиновый эквивалент14. Три исследования22,52,68 не сообщали о случаях ТД и, таким образом, не внесли вклад в расчеты рисков, поскольку отсутствие риска формально оценить невозможно.
Относительный риск ТД при терапии оланзапином был значительно ниже, чем при терапии другими АВП, исключая клозапин (RR=0,67; 95% ДИ 0,50–0,90; p=0,008; k=17; NNT=100; 95% ДИ 63–250). Аналогично, соотношение годовых оценок ТД (RaR) было значительно ниже при терапии оланзапином по сравнению с другими АВП, исключая клозапин (RaR=0,66; 95% ДИ 0,49–0,88; p=0,006; k=17).
Не было выявлено значимого влияния на соотношение годовых оценок (RaR) возраста, пола, региона проведения исследования, дозы оланзапинового эквивалента, использования холинергических препаратов, доли пациентов, ранее получавших терапию АПП, года проведения исследования, продолжительности заболевания и этапа болезни (первый эпизод или нет), спонсорства и дизайна исследования, препарата сравнения из группы АВП. 
Соотношение годовых оценок развития ТД (RaR) при терапии оланзапином было значительно ниже по сравнению с терапией рисперидоном (RaR=0,57; 95% ДИ 0,37–0,89; p=0,015; k=6), который представляет собой самый распространенный препарат сравнения. Других различий при попарном сравнении различных АВП не обнаружено.
Чтобы исключить возможность того, что прямые сравнительные исследования оланзапина и рисперидона могли привести к положительному влиянию на соотношение годовых оценок (RaR) при лечении оланзапином и другими АВП (кроме клозапина), мы исключили эти исследования при проведении анализа чувствительности. Соотношение годовых оценок (RaR) ТД осталось значительно ниже при терапии оланзапином по сравнению со всеми другими АВП, исключая клозапин и рисперидон (RaR=0,68; 95% ДИ 0,46–0,99; p=0,047; k=12).

Клозапин и другие АВП 

Было только три исследования, сравнивающих клозапин с другими АВП, в двух из них сравнение проводилось с оланзапином61,62, а в одном – с другими различными АВП60, при этом оланзапин принимали 50% испытуемых. Эти исследования включали только пациентов с расстройствами шизофренического спектра. Среди пациентов было 71% мужчин, 77% принадлежащих к европеоидной расе, средний возраст составил 38,7±1,1 года, средняя продолжительность заболевания – 17,3±5,1 года, а средние дозы – 318,0±17,1 мг/сут для клозапина и 21,0±2,2 мг/сут для оланзапина.
Не было выявлено значимых различий относительно вероятного появления ТД при терапии клозапином и другими АВП (RR=1,07, 95% ДИ 0,49–2,34, p=0,86, k=3; RaR=1,10, 95% ДИ 0,66–1,90, p=0,71, k=3).

Сравнительные исследования рисперидона/палиперидона и АВП (исключая оланзапин)

Было выбрано шесть исследований сравнения рисперидона или палиперидона с иными АВП, исключая оланзапин и клозапин, в четырех из которых использовались инъекционные формы пролонгированного действия (три с использованием рисперидона, одно – палиперидона) и дополнительно группы сравнения из исследования CATIE. Препаратами сравнения были арипипразол (k=2), лурасидон (k=1), кветиапин (k=1), зипрасидон (k=1) и смешанная группа АВП (k=1).
Пять из этих исследований включали пациентов с расстройствами шизофренического спектра, одно выполнялось при участии пациентов с биполярным аффективным расстройством. В выборке было 56% мужчин, 51% пациентов европеоидной расы, средний возраст составил 36,8±5,7 года, а средняя продолжительность заболевания – 10,9±3,3 года.
Не было выявлено различий в отношении рисков и соотношении годовых оценок развития лекарственно-индуцированной ТД при лечении рисперидоном/палиперидоном и другими препаратами сравнения из группы АВП (RR=0,88, 95% ДИ 0,50–1,56, p=0,66, k=7; RaR=0,94, 95% ДИ 0,65–1,35, p=0,72, k=7).
Для оценки влияния прямых сравнительных исследований рисперидона и оланзапина, которые были отнесены главным образом к первой группе, мы добавили эти исследования в анализ чувствительности при проведении анализа третьей группы. В результате не было получено различий в отношении оценок развития ТД, вызванной рисперидоном/палиперидоном, как и другими АВП, включая оланзапин (RaR=1,24; 95% ДИ 0,91–1,60; p=0,20; k=12).

ОБСУЖДЕНИЕ

Риск развития ТД в зависимости от класса антипсихотиков

Этот мета-анализ сравнительных рандомизированных контролируемых исследований лекарственно-индуцированной ТД демонстрирует низкую, но клинически значимую частоту развития ТД (годовая заболеваемость при лечении АПП – 6,5%, при лечении АВП –2,6%). Однако эти оценки основаны только на выявлении обратимой ТД и могут быть искусственно увеличены из-за использования оценочных шкал, которые не учитывают тяжесть симптомов и их прогрессирование. И наоборот, необработанные данные о встречаемости ТД, основанные только на клинических наблюдениях (для АПП – 3,8%, для АВП – 0,9%), имеют клиническую значимость, но могут быть недооценены.
Мы подтвердили нашу гипотезу о более низких показателях частоты развития ТД при лечении АВП по сравнению с АПП, с более низкими показателями относительного риска и соотношением годовых оценок на одну треть по сравнению с АПП с NNT=20. Стоит отметить, что частота зарегистрированных случаев ТД, основанных на клинической, а не скрининговой оценке, которая может отражать более серьезные и клинически значимые случаи, соответствует результатам более ранних исследований заболеваемости ТД при лечении АПП и в клинических испытаниях применения АВП3. 
Значительное снижение риска развития ТД в зависимости от выбора терапии, выявленное в данном исследовании, контрастирует с выводами британского исследования CUtLASS-14 и исследования CATIE, проведенного в США5, которые показали отсутствие различий относительно риска ТД при применении АПП и АВП. Хотя наши данные состояли преимущественно из исследований, в которых в качестве препарата сравнения использовался галоперидол, дополнительные исследования не показали его влияния на различия между классами АПП и АВП. Соотношение годовых оценок ТД в исследованиях сопоставления галоперидола как препарата сравнения, с другими АПП не отличалось от тех, в которых использовались объединенные группы с терапией различными АПП (включая исследования CATIE и CUtLASS); и обе подгруппы препаратов сравнения, относящиеся к АПП, были независимо связаны со значительно большим риском развития ТД, чем препараты из группы АВП.
Примечательно, что исследования CATIE и CUtLASS имели методологические ограничения в отношении конкретного вопроса оценки ЭПР, поскольку они были разработаны для оценки эффективности антипсихотиков. 
В отличие от остальных исследований, включенных в этот мета-анализ, в группу пациентов, получавших АПП, в рамках исследования CATIE5 не были включены больные, имевшие в анамнезе проявления ТД, поскольку эти субъекты подвержены повышенному риску ТД после повторного воздействия АПП. Аналогично, в отличие от остальных исследований, включенных в этот мета-анализ, в исследовании CUtLASS-1 преобладало использование сульпирида (58% от всех АПП). Этот антипсихотик был отнесен к атипичным, на основании его высокого сродства к D2-рецепторам69, что согласуется с его исключительно низким риском развития ЭПР70. Интересно, что наши результаты близки к выводам ранних крупных исследований заболеваемости в клинических когортах, свидетельствующим о значительном снижении риска при лечении АВП по сравнению с АПП (0,5171 и 0,55, соответственно) после установления необходимости пожизненного приема антипсихотика72.
В связи с относительно низким абсолютным годовым риском развития ТД даже при терапии АПП, NNT для снижения риска развития ТД, равное 20, может оказаться слишком высоким, чтобы гарантировать влияние выбора антипсихотика на клинический исход. С другой стороны, годовой риск недооценивает индивидуальный риск ТД на протяжении жизни при хронических психических заболеваниях, в случаях когда продолжительность антипсихотического воздействия составляет около шести лет в 40-летнем возрасте72 и приближается к 15 годам у людей с расстройствами шизофренического спектра5. Поскольку индивидуальный риск развития ТД является кумулятивным, по крайней мере в течение первых пяти лет, снижение риска также следует рассматривать как кумулятивную величину в течение определенного периода лечения для каждого человека.
Вопреки более ранним предположениям, оказалось, что преимущество АВП по сравнению с АПП не были вызвано использованием высоких доз АПП, поскольку доза была исключена в качестве систематической ошибки при сравнении рисков применения АПП и АВП. Потенциальный дозозависимый эффект последовательно исключался с помощью различных подходов: а) средняя/медианная доза в исследовании; б) дихотомический анализ <500 мг против ≥500 мг хлорпромазинового эквивалента и <3 мг против ≥3 мг галоперидола; в) дихотомический анализ <10 мг против ≥10 мг галоперидола. Важно отметить, что этот вывод противоречит повторным наблюдениям, касающимся того, что индивидуальный риск развития ТД увеличивается с более высокими дозами АПП и появлением клинически значимых ЭПР12. Другие факторы риска, которые ранее были установлены как индивидуальные, такие как возраст и пол, также не оказывали значимого влияния на относительный риск развития ТД при применении антипсихотических препаратов первого и второго поколений, предполагая, что доза препарата, возраст и пол являются общими факторами риска для разных антипсихотиков.
В соответствии с нашей гипотезой, факторный анализ показал, что снижение риска развития ТД при лечении АВП зависит от препарата сравнения из группы АВП. Снижение относительного риска ТД при сравнении с АПП наиболее выражено в исследованиях с арипипразолом или оланзапином в качестве препарата сравнения. Однако эту информацию следует интерпретировать с осторожностью, поскольку относительный риск и отношение годовых оценок ТД были повышены за счет исследований, финансируемых представителями фармакологической промышленности. Большинство исследований оланзапина было спонсировано представителями фармакологической промышленности, и, хотя модель смешанной регрессии официально подтвердила независимый эффект препарата сравнения из группы АВП при отсутствии эффекта от спонсорства, никакого определенного утверждения о взаимодействии этих факторов не может быть сделано из-за колинеарности между лечением оланзапином и финансированием исследования представителями фармакологической промышленности.
С другой стороны, почему в преимущественно слепых исследованиях, спонсируемых представителями фармакологической промышленности, выявляются более благоприятные оценки ТД при лечении АВП? Исследования, проводимые за счет средств фармакологических компаний, отличались по следующим критериям: а) большее количество пациентов, получавших лечение АПП (но в мета-анализах количество пациентов в группах сравнения контролируется за счет взвешивания); б) более высокая доза препарата сравнения из группы АПП; в) более высокий средний возраст; г) меньшее число пациентов на начальных этапах заболевания; д) более подробная оценка ТД, основанная на клинических отчетах, которая, по-видимому, не способствует выбору стратегии лечения АПП пациентов с более тяжелыми проявлениями ТД. Тем не менее ни один из этих факторов не оказывал значимого влияния на соотношение годовых оценок (RaR) в этом мета-анализе.

Сопоставление АВП

Учитывая малый риск развития ТД при лечении оланзапином и арипипразолом по сравнению с лечением АПП, сравнение различных АВП, казалось, должно было подтвердить, что терапия препаратами с самым низким риском развития острого ЭПР73, т. е. клозапином и оланзапином, также имеет самый низкий риск развития ТД. Однако различия в оценках риска ТД при лечении различными АВП, основанные на NNT, равном 100 для оланзапина и других АВП (исключая клозапин), были сравнительно небольшими, а кветиапин, который, согласно результатам мета-анализа, имеет сопоставимый риск развития острого ЭПР в сравнении с оланзапином и арипипразолом73, показал самый высокий индивидуальный риск развития ТД среди всех АВП.
В отличие от результатов сопоставления АПП и АВП, никакого влияния спонсорства при сравнении различных АВП не было выявлено. Однако большинство этих исследований финансировались представителями фармакологической промышленности, что не давало возможности оценить влияние этого фактора. Тем не менее NNT, равное 100 для оланзапина, подчеркивает необходимость учитывать другие неблагоприятные эффекты, особенно риск кардиометаболических осложнений при выборе АВП.
Интересно, что, в соответствии с более ранним исследованием заболеваемости ТД72, риск развития ТД при приеме клозапина и оланзапина был аналогичным выявленному в трех релевантных исследованиях. Однако в этих исследованиях использовались относительно невысокие дозы клозапина. Кроме того, не было исследований, сравнивающих клозапин и АВП (исключая оланзапин), что тем печальнее, поскольку оланзапин и клозапин имеют общий побочный эффект в виде значительного набора массы тела. Поскольку терапия арипипразолом также, вероятно, связана с более низким риском развития ТД, чем лечение АПП, было бы ценным сравнительное исследование риска развития ТД при лечении частичным агонистом D2-рецепторов и клозапином.
Вопреки нашей первоначальной гипотезе о том, что АВП с более высоким потенциалом развития ЭПР, такие как рисперидон, будут способствовать более высокому риску ТД, не было выявлено значимых различий относительно риска развития ТД между разными АВП (исключая оланзапин и клозапин), но анализируемые данные были ограниченны.

Ограничения

При интерпретации результатов необходимо учитывать некоторые ограничения.
Во-первых, несмотря на попытки получения доступа к данным, 75 рандомизированных исследований подходящей продолжительности нельзя было включить в анализ, поскольку они не предоставляли никакой информации о наличии ТД (и мы не смогли получить данную информацию от авторов). Такое число исследований означает существенную потерю информации. Важно отметить, что 32 из этих исследований сообщали о проведении систематического скрининга в рамках исследования, но информация о случаях ТД не была предоставлена. Вместе с тем отчеты по результатам суммарной шкальной оценки дискинезии являются достаточно распространенными, но не информативными, о чем говорилось выше10,11.
Во-вторых, мета-анализы не могут оценить риск «невозникновения». Таким образом, исследования, в которых не наблюдались случаи ТД, не способствовали вычислению риска. Они влияли на расчет соотношения годовых оценок (RаR), поскольку их эффект отражается на NNT. С одной стороны, это недостаток методологии; с другой стороны, качество данных больших исследований у взрослых с хроническими психическими заболеваниями без единого случая заболеваемости ТД вызывает сомнения. В общей сложности пять исследований, включая четыре пары сопоставлений АПП и АВП22,26,28,45 и две группы сравнения при лечении разными АВП22,52, не внесли вклад в результаты мета-анализа, что привело к несколько более низким значениям «сырого» уровня заболеваемости ТД в условиях контролируемых исследований; аналогичным образом, наблюдаемые различия также могут быть занижены.
В-третьих, поскольку минимальная продолжительность лечения для установления диагноза ТД должна составлять более 3 месяцев6,7, этот временной интервал был выбран при скрининге заголовков и аннотаций подходящих исследований. Однако только одно четырехмесячное исследование из всех исследований продолжительностью менее 6 месяцев сообщало о дискинезии, вызванной приемом препаратов. Таким образом, мы воздержались от систематического получения данных о ТД по результатам исследований продолжительностью менее 6 месяцев (хотя формальный скрининг дискинезии был частью дизайна исследования). Для всех исследований длительностью от 6 месяцев были запрошены данные (даже если проект исследования не включал скрининг ТД). Часто говорится о том, что более короткие периоды наблюдения сопряжены с меньшей частотой выявления дискинезии. Это утверждение может быть проверено только с помощью поэтапной оценки новых случаев ТД, но наблюдение, свидетельствующее о значительном увеличении гиперкинезий на ранних этапах лечения галоперидолом, но не рисперидоном74, противоречит этому. Средняя продолжительность исследования составила год, но предпочтение отдается более длительным периодам наблюдения. 
В-четвертых, в большинстве исследований сообщается о мягких проявлениях ТД, что может привести к завышению числа клинически значимых случаев. Хотя это осторожная, ориентированная на безопасность и хорошо известная стратегия, важно узнать показатели стойкой ТД, выявленной с использованием шкальной оценки. С другой стороны, в некоторых исследованиях, в которых часто сравниваются два АВП, указаны только результаты клинически зарегистрированных случаев ТД без оценки по рейтинговой шкале. Наш факторный анализ не выявил систематического влияния методов скрининга на значения относительного риска и соотношения годовых оценок, но различия при сборе первичных данных необходимо учитывать при интерпретации результатов.
В-пятых, сообщается, что распространенность ТД среди пациентов, не имевших опыта лечения АПП, ниже, чем у пациентов, ранее принимавших АПП11. Однако не было ни одного прямого сравнительного исследования АПП и АВП, которое позволило бы оценить влияние предыдущего опыта лечения АПП, а информация по данному вопросу в сравнительных исследованиях двух АВП относительно редка.
В-шестых, поскольку абсолютный риск ТД снижается (в исследованиях АВП в целом по сравнению с исследованиями АПП), влияние потенциала кофакторов, таких как адъювантная терапия другими препаратами, потенциально вызывающими ТД (например, метоклопрамидом75,76, флунаризином77 или антидепрессантами78) может вести к систематической ошибке, которая не была предусмотрена в первичных данных.
ЭПР было охарактеризовано как наиболее важный фактор отсутствия приверженности лечению АПП79. Напротив, по данным исследований EUFEST и CATIE80, акатизия, паркинсонизм и дискинезия не влияли на приверженность лечению, однако по результатам другого крупного исследования, включавшего 2000 пациентов, получавших АВП и АПП81, влияние все-таки присутствует. Принимая во внимание высокую частоту клинически значимого увеличения массы тела при терапии АВП82, ЭПР частично утратило свое значение при принятии решения о выборе стратегии лечения. Тем не менее ТД остается проблемой в клинике двигательных расстройств: симптомы поздней дискинезии, связанные с терапией АВП, в последнее время превзошли численностью случаи ТД, связанных с терапией АПП, в клинике двигательных расстройств83, вероятно, из-за применения АВП как по прямым показаниям, так и off-label.

ВЫВОДЫ

В заключение следует отметить, что исторически сложившееся представление о более благоприятном профиле АВП в отношении риска развития ТД, которое был оспорено исследованиями CATIE и CUtLASS, в итоге было подтверждено.
Важно отметить, что для того, чтобы понять, отличаются ли АВП друг от друга в отношении риска развития ТД, методика сбора данных о поздней дискинезии при проведении сравнительных исследований в будущем должна проводиться с более ранними стандартами исследования. Оценка риска должна охватывать заболеваемость, тяжесть и стойкость нарушений, а также влияние на социальное функционирование и качество жизни. В идеале, базы данных должны оказывать помощь в точной оценке редких побочных эффектов в исследованиях антипсихотиков.

БЛАГОДАРНОСТЬ
Авторы благодарят C. Arango, L. Citrome, M.R.K. Dossenbach, 
R. Rosenheck, S.W. Lewis, K.P. Hayhurst, P. Tyrer, S. Marder, D. Naber, S.G. Potkin, A. Parabiaghi, S.E. Purdon, A.I. Green, R.S. Keefe, R. Kongsakon, G. Gründer, B.J. Kinon, M.J. Cuesta, E. Johnsen и команду управления источниками данных Lilly за предоставление неопубликованных, а также за уточнение опубликованных данных.

DOI:10.1002/wps.20579