Психиатрия Психические расстройства в общей медицине
№03 2009
Милнаципран – антидепрессант с аналгезирующим эффектом (обзор литературы) №03 2009
Номера страниц в выпуске:28-32
Некоторые антидепрессанты с успехом используются для лечения предменструального дисфорического расстройства, соматоформных расстройств, булимии, алкоголизма и других токсикоманий. Особого внимания заслуживает возможность успешного применения антидепрессантов при синдроме хронической боли.
Milnacipran – antidepressant with analgetic effect (a review of literature)
K.O.Chakhava
Serbsky Institute for Social and Forensic Psychiatry, Moskow
По мере накопления опыта применения антидепрессантов появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что наряду с собственно тимоаналептическим действием средства этого класса обладают рядом дополнительных свойств, позволяющих использовать их не только в терапии депрессивных состояний, но и других психопатологических расстройств (обсессивно-компульсивные, паническое, генерализованная тревога, социальные фобии, посттравматическое стрессовое расстройство и др.). Некоторые антидепрессанты с успехом используются для лечения предменструального дисфорического расстройства, соматоформных расстройств, булимии, алкоголизма и других токсикоманий.
Особого внимания заслуживает возможность успешного применения антидепрессантов при синдроме хронической боли. Гипотезы и уже имеющиеся данные объясняют подобное расширение сферы использования антидепрессантов общностью патогенеза депрессивного расстройства и хронического болевого синдрома (ХБС) [8, 10, 24, 30, 53, 54], биологическую основу которого составляет дефицит норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии [15, 16, 44, 52]. Считается, что аналгезия определяется усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Установлено, что наибольшую эффективность при хронических болях разной этиологии обнаруживают трициклические антидепрессанты (ТЦА). Аналгезирующие свойства ТЦА используются в первую очередь при болях, принимающих хронический характер (невропатии, миофасциальные, идеопатические, психогенные и другие болевые синдромы), причем эти свойства реализуются не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет обезболивающего действия, не связанного непосредственно с тимоаналептическим. По мнению О.С.Левина, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации [4]. Кроме того, эффект ТЦА может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при болях, например, невропатического происхождения.
С изложенными представлениями согласуется факт, подтвержденный результатами многочисленных контролируемых исследований: применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказалось менее эффективным. Благоприятно воздействуя на депрессивные проявления у пациентов с хроническими болями, СИОЗС не влияют на болевые феномены, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу.
Появление нового антидепрессанта двойного действия милнаципрана, сопоставимого по клинической активности с амитриптилином, но обладающего более благоприятным профилем переносимости и безопасности [1, 3], открыло новые возможности в терапии ХБС [9, 17].
Милнаципран при лечении нейропатической боли
По данным литературы, в эксперименте у милнаципрана выявлена антиноцицептивная активность. На модели нейропатической боли (НБ) отмечена достоверная эффективность милнаципрана [23, 38]. В частности, в исследовании D.Mochizucki (2004 г.) показано, что при введении формалина в лапу экспериментального животного милнаципран в отличие от флувоксамина обладает антиноцицептивным влиянием. R.Takeda и соавт. (2009 г.) при использовании модели сжатия седалищного нерва у грызунов подтвердили антиаллодинический и антиноцицептивный эффекты препарата. Милнаципран использовался в дозе 7,5–120 мг/кг субкортикально, интрацеребровентрикулярно или местно (210 нг – 21 мг/кг). Системное, интракортикальное и интрацеребровентрикулярное введение милнаципрана увеличивало порог изъятия и время ожидания изъятия нерва у мышей, в то время как местное введение препарата не имело никакого эффекта. При моделировании НБ использовался также эффект истощения спинного серотонинергического и норадренергического нейронов путем воздействия определенным нейротоксином (6-hydroxydopamine или 5,7-dihydroxytryptamine) за 3 сут перед оценкой болеутоляющего эффекта милнаципрана. Последующая спинная денервация серотонергических и норадренергических путей уменьшала анальгетический эффект препарата. При этом утрата рассматриваемого эффекта милнаципрана наблюдалась именно при норадренергической денервации, что указывает на доминирующую роль в медиации болевой чувствительности именно у норадренергической системы. В другом исследовании обнаружено, что милнаципран снижает гипералгезию и потенцирует эффект трамадола у крыс с НБ [39]. Годом позже K.Matsuzawa-Yanagida и соавт. (2008 г.) изучали анксиолитический и антиаллодинический эффекты милнаципрана через 7–28 дней после моделирования НБ путем изъятия седалищного нерва у мышей. На 4-й неделе после вмешательства у животных развилось выраженное беспокойство. В этих условиях им назначали антидепрессанты (милнаципран, имипрамин, пароксетин), показавшие разную степень анксиолитической, аналгезирующей и антиаллодинической (существенное снижение тепловой гипералгезии и осязательной аллодинии) активности.
Экспериментальные данные подтверждаются клиническими, свидетельствующими о высокой эффективности милнаципрана у больных с различными соматическими нарушениями, наблюдающимися как при депрессиях [49], так и при разных вариантах ХБС (фибромиалгии, миофасциальные боли без сопутствующей депрессивной симптоматики) [26, 31, 50].
Милнаципран при тригеминии
Отдельные сообщения в литературе касаются частных случаев терапии милнаципраном. Так, в статье M.Ito (2007 г.) 64-летняя женщина с диагнозом «невралгия тройничного нерва» успешно лечилась карбамазепином, однако препарат был отменен из-за побочных явлений (дисфункция печени). Отмена терапии привела к обострению болевого синдрома, сопровождавшегося нарастанием признаков депрессии. После назначения милнаципрана (50 мг/сут в течение 2 мес) болевая и депрессивная симптоматика полностью редуцировалась. Считается, что сочетанное применение баклофена, миорелаксанта центрального типа действия и агонистов рецепторов типа B к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), позволяет усилить аналгезирующее действие карбамазепина. Однако о взаимодействии милнаципрана с ГАМК-рецепторами до настоящего времени не сообщалось. Приводятся также основанные на экспериментальных данных указания, свидетельствующие о том, что милнаципран усиливает эффекты трамадола, являющегося агонистом опиоидных рецепторов, что позволяет предположить возможность опосредования аналгезирующего действия милнаципрана через воздействие на опиоидные рецепторы. Хотя карбамазепин остается препаратом выбора при невралгии тройничного нерва, с появлением милнаципрана открывается терапевтическая альтернатива.
В серии исследований S.Perrot подчеркивается отсутствие единого подхода к пониманию этиологии и патогенеза фибромиалгии [41–43]. Автор полагает, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе этого синдрома, по всей видимости, связаны с изменениями в центральной и периферической нервной системе. Центральное повышение чувствительности может также лежать в основе симптомов, сопровождающих боль, включая тревогу, инсомнию, усталость и другие нарушения, в том числе синдром раздраженной толстой кишки и дизурии.
К этому мнению присоединяется S.Kasper, по наблюдениям которого фибромиалгия сопровождается не только болевым синдромом, но и повышенной тревогой, нервозностью [25]. Кроме того, наряду с мышечными болями могут наблюдаться головные боли, а также жалобы на поверхностный сон, чувство усталости, которые могут интерпретироваться как проявления депрессий [13]. В качестве оптимальных средств лечения фибромиалгии выделяются антидепрессанты (милнаципран и дулоксетин), а также антиконвульсант прегабалин. В обзоре плацебо-контролируемых исследований эффективности средств, применяемых при лечении фибромиалгии, М.Spaeth и соавт. (2009 г.) также отмечают значимое снижение уровня боли как при применении милнаципрана и дулоксетина, так и прегабалина.
Известный как эффективный антидепрессант милнаципран [40] стал применяться для лечения синдрома фибромиалгии сравнительно недавно, причем благодаря полученным в ряде исследований результатам [11–15, 19–21, 24, 28, 29, 35, 37, 40, 42, 45, 51, 52], аналгезирующий эффект препарата включен в показания к его применению при болевых синдромах.
В работе отечественных авторов Г.Р.Табеевой и Ю.Э.Азимовой (2006 г.) изучена эффективность милнаципрана при болевых и неболевых проявлениях фибромиалгии (20 наблюдений). Препарат назначали в дозе 200 мг/сут. Оценка состояния проводилась через 1, 2 и 4 мес; использовали психометрические шкалы (визуально-аналоговая шкала, комплексный болевой опросник, шкалы Цунга, Монтгомери–Асберга, Спилбергера; качество ночного сна и жизни – с помощью опросников «Качество сна» и «Качество жизни»). На фоне терапии милнаципраном через 1 мес зарегистрировано клиническое улучшение в виде достоверного снижения интенсивности и продолжительности боли, утренней скованности, депрессивных проявлений. Уменьшилось влияние боли на качество жизни. Через 2 мес отмечены снижение уровня реактивной тревоги и улучшение качества ночного сна. Авторы рассматривают милнаципран как препарат, обладающий аналгезирующим, антидепрессивным и противотревожным действием и эффективный в терапии не только болевых, но и неболевых проявлений фибромиалгии.
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (125 больных, получавших плацебо или милнаципран с постепенным повышением дозы в течение 4 нед до 200 мг/сут и последующим приемом установленной максимальной дозы в течение 8 нед) [53] оценивали эффективность и безопасность милнаципрана при лечении боли и сопутствующих симптомов, в частности утомляемости, подавленного настроения и сонливости. Среди получавших милнаципран 75% больных отнесены к числу респондеров из контрольной выборки (получавшие плацебо) – 38% (p<0,01). У 84% больных, лечившихся милнаципраном, дозу препарата удалось повысить до максимальной – 200 мг/сут, причем признаков непереносимости препарата не выявлено.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании P.Mease и соавт. (2009 г.) безопасность и эффективность милнаципрана (100 и 200 мг/сут) оценивалась в течение 27 нед в сравнении с плацебо (всего 888 пациентов). Уже через 15 нед терапии милнаципран в дозе 200 мг/сут (эта доза признана наиболее эффективной) показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по всем использованным в работе формализованным показателям (суммарно по всем шкалам p<0,05; PGIC p<0,001; SF-36 «усталость» – p=0,016). Препарат хорошо переносился всеми пациентами в течение 27-недельного курса терапии и оценен как безопасный.
K.Kroenke и соавт. (2009 г.), обобщая рекомендации, приводимые в обзорных работах (данные метаанализа, публикуемые начиная с 2005 г.), посвященных лечению хронических болей, значимую роль в терапии фибромиалгий отводят милнаципрану.
Следует отметить, что американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA) официально рекомендует милнаципран для терапии фибромиалгии [32].
Милнаципран при болях в спине
Оценка эффективности препарата при болевом синдроме этой локализации (хроническая вертеброгенная люмбоишиалгия, компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков) проведена отечественными авторами – сотрудниками отдела пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП им. В.П.Сербского [2]. Изученная выборка (30 наблюдений) этого открытого 6-недельного исследования была сформирована из числа стационарных и амбулаторных больных с ХБС пояснично-крестцовой локализации, направленных из отделения боли и заболеваний периферической нервной системы Клиники нервных болезней им. А.Я.Кожевникова ММА им. И.М.Сеченова, у которых при психопатологическом обследовании выявляли коморбидные нозогенные депрессии. Все пациенты получали милнаципран в дозе 100 мг/сут.
В зависимости от данных неврологического и нейроортопедического обследования пациенты были разделены на 2 диагностические группы. В 1-й группе (11 больных) болевой синдром был обусловлен органической неврологической патологией (компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков L4–L5–S1, вызванная протрузией межпозвоночного диска в центральный канал, сдавлением его содержимого и воспалением окружающих тканей). У пациентов этой группы возникали преимущественно острые боли, парестезии и нарушения чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка. Депрессивные расстройства характеризовались легкой (76%) и средней (24%) степенью выраженности (средний балл по шкале Гамильтона 15,6).
Вторую группу составили 19 больных, у которых неврологическая патология носила функциональный характер (мышечно-тоническая или миодистрофическая форма люмбоишиалгии, люмбалгия без признаков вовлечения нервных корешков). Основными источниками болевых ощущений в этих случаях являлись мышечно-тонические и миофасциальные синдромы с локальным изменением мышечного тонуса в результате травматического воздействия (например, падения или переохлаждения). Депрессивные расстройства средней степени выраженности (средний балл по шкале Гамильтона 19,2) у этих пациентов регистрировали в 2 раза чаще, чем в 1-й группе (56 и 24% соответственно).
Как показали результаты исследования, милнаципран значимо более эффективен при терапии больных с неврологически обусловленным ХБС. В процессе лечения одновременно редуцировались не только проявления депрессивного аффекта, но и собственно болевые ощущения. В оценке по визуальной ранговой шкале интенсивность боли снижалась до «умеренной» и «слабой» уже к концу 1-й недели терапии, а пик положительного эффекта выявлялся к концу 4-й недели. На момент окончания исследования аналгезирующий эффект отмечен у 54,5% больных 1-й группы и у 26,3% пациентов 2-й группы (р<0,005).
Авторы наблюдали снижение выраженности как эмоциональной, так и сенсорной составляющих болевого синдрома: средняя (медиана) рангового индекса боли в 1-й группе исходно составляла 27,9, а на момент окончания исследования – 14,8, во 2-й группе – 24 и 12,3 соответственно (различия статистически недостоверны).
Милнаципран при головной боли
Эффективность милнаципрана при терапии синдрома хронической ежедневной головной боли у 30 пациентов (23 с трансформированной мигренью, 6 с хронической головной болью напряжения, 1 с хронической пароксизмальной гемикранией) исследована Г.Р.Табеевой и Ю.Э.Азимовой [6]. Положительный ответ на терапию со снижением частоты фоновой и приступообразной боли более чем наполовину зарегистрирован у 16 (57,1%) больных. Авторы констатируют эффективность милнаципрана как в отношении цефалгического синдрома, так и коморбидных психовегетативных расстройств.
В процессе лечения хронической ежедневной головной боли у 120 больных А.В.Амелин и соавт. (2007 г.) провели сравнение эффективности и безопасности амитриптилина, эсциталопрама, милнаципрана и мапротилина. Отмечено положительное влияние всех перечисленных антидепрессантов на болевой синдром (особенно при наличии в клинической картине признаков депрессии и тревоги), но наиболее эффективными оказались амитриптилин и милнаципран (81,3 и 69,6% респондеров соответственно). В этих случаях ежемесячное число дней с головной болью уменьшилось на 50%. Анализ изменений отдельных составляющих индекса головной боли показал, что еженедельное число дней с головной болью через 1 мес лечения достоверно сократилось только у пациентов, принимавших милнаципран, через 2 мес значение этого показателя статистически значимо снизилось вне зависимости от применявшегося антидепрессанта. При этом среди пациентов, получавших милнаципран, дней с головной болью было достоверно меньше, причем положительный эффект сохранялся в течение всего курса лечения и даже через 1 мес после его окончания. Авторы подтверждают благоприятный профиль переносимости и безопасности милнаципрана.
Милнаципран при тазовых болях, болях внизу живота и др.
Определяющие в подобных случаях алгический синдром постоянные или периодически повторяющиеся феномены, свидетельствующие о дисфункции нижнего отдела мочевого тракта, кишечной, эректильной или гинекологической дисфункции при отсутствии доказательств инфекционного заболевания или какой-либо другой очевидной патологии, указывают на соматоформный характер синдрома.
Г.В.Селицкий и соавт. (2007 г.) изучали эффективность применения милнаципрана при синдроме хронической невоспалительной тазовой боли (включая сексуальные нарушения). Обследовали 57 пациентов в возрасте от 26 до 44 лет (в среднем 36,2±6,9 года); длительность заболевания составляла от 1 года до 5 лет. Все больные в течение 12 нед получали милнаципран в суточной дозе 100 мг. Эффективность препарата оценивали по результатам лечения 54 пациентов (3 отказались от исследования из-за побочных эффектов). Наблюдалось умеренное (26,1%) снижение интенсивности болевого синдрома. Степень сопутствующих тревожных, депрессивных и сексуальных нарушений снижалась до средних баллов, соответствующих легким расстройствам.
K.O.Chakhava
Serbsky Institute for Social and Forensic Psychiatry, Moskow
По мере накопления опыта применения антидепрессантов появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что наряду с собственно тимоаналептическим действием средства этого класса обладают рядом дополнительных свойств, позволяющих использовать их не только в терапии депрессивных состояний, но и других психопатологических расстройств (обсессивно-компульсивные, паническое, генерализованная тревога, социальные фобии, посттравматическое стрессовое расстройство и др.). Некоторые антидепрессанты с успехом используются для лечения предменструального дисфорического расстройства, соматоформных расстройств, булимии, алкоголизма и других токсикоманий.
Особого внимания заслуживает возможность успешного применения антидепрессантов при синдроме хронической боли. Гипотезы и уже имеющиеся данные объясняют подобное расширение сферы использования антидепрессантов общностью патогенеза депрессивного расстройства и хронического болевого синдрома (ХБС) [8, 10, 24, 30, 53, 54], биологическую основу которого составляет дефицит норадренергической и серотонинергической нейротрансмиссии [15, 16, 44, 52]. Считается, что аналгезия определяется усилением активности норадренергических и в меньшей степени серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.
Установлено, что наибольшую эффективность при хронических болях разной этиологии обнаруживают трициклические антидепрессанты (ТЦА). Аналгезирующие свойства ТЦА используются в первую очередь при болях, принимающих хронический характер (невропатии, миофасциальные, идеопатические, психогенные и другие болевые синдромы), причем эти свойства реализуются не только за счет редукции сопутствующей аффективной, тревожной и инсомнической симптоматики, но и за счет обезболивающего действия, не связанного непосредственно с тимоаналептическим. По мнению О.С.Левина, ТЦА оказывают свой эффект за счет блокады обратного захвата норадреналина и серотонина в пресинаптических нейронах, что способствует активизации нисходящих антиболевых влияний и тормозит прохождение болевой афферентации [4]. Кроме того, эффект ТЦА может быть связан не только с воздействием препаратов на норадренергическую и серотонинергическую передачу в ЦНС, но и с антагонизмом по отношению к NMDA-глутаматным рецепторам, которые опосредуют гипералгезию и аллодинию при болях, например, невропатического происхождения.
С изложенными представлениями согласуется факт, подтвержденный результатами многочисленных контролируемых исследований: применение селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) оказалось менее эффективным. Благоприятно воздействуя на депрессивные проявления у пациентов с хроническими болями, СИОЗС не влияют на болевые феномены, что, вероятно, связано с отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу.
Появление нового антидепрессанта двойного действия милнаципрана, сопоставимого по клинической активности с амитриптилином, но обладающего более благоприятным профилем переносимости и безопасности [1, 3], открыло новые возможности в терапии ХБС [9, 17].
Милнаципран при лечении нейропатической боли
По данным литературы, в эксперименте у милнаципрана выявлена антиноцицептивная активность. На модели нейропатической боли (НБ) отмечена достоверная эффективность милнаципрана [23, 38]. В частности, в исследовании D.Mochizucki (2004 г.) показано, что при введении формалина в лапу экспериментального животного милнаципран в отличие от флувоксамина обладает антиноцицептивным влиянием. R.Takeda и соавт. (2009 г.) при использовании модели сжатия седалищного нерва у грызунов подтвердили антиаллодинический и антиноцицептивный эффекты препарата. Милнаципран использовался в дозе 7,5–120 мг/кг субкортикально, интрацеребровентрикулярно или местно (210 нг – 21 мг/кг). Системное, интракортикальное и интрацеребровентрикулярное введение милнаципрана увеличивало порог изъятия и время ожидания изъятия нерва у мышей, в то время как местное введение препарата не имело никакого эффекта. При моделировании НБ использовался также эффект истощения спинного серотонинергического и норадренергического нейронов путем воздействия определенным нейротоксином (6-hydroxydopamine или 5,7-dihydroxytryptamine) за 3 сут перед оценкой болеутоляющего эффекта милнаципрана. Последующая спинная денервация серотонергических и норадренергических путей уменьшала анальгетический эффект препарата. При этом утрата рассматриваемого эффекта милнаципрана наблюдалась именно при норадренергической денервации, что указывает на доминирующую роль в медиации болевой чувствительности именно у норадренергической системы. В другом исследовании обнаружено, что милнаципран снижает гипералгезию и потенцирует эффект трамадола у крыс с НБ [39]. Годом позже K.Matsuzawa-Yanagida и соавт. (2008 г.) изучали анксиолитический и антиаллодинический эффекты милнаципрана через 7–28 дней после моделирования НБ путем изъятия седалищного нерва у мышей. На 4-й неделе после вмешательства у животных развилось выраженное беспокойство. В этих условиях им назначали антидепрессанты (милнаципран, имипрамин, пароксетин), показавшие разную степень анксиолитической, аналгезирующей и антиаллодинической (существенное снижение тепловой гипералгезии и осязательной аллодинии) активности.
Экспериментальные данные подтверждаются клиническими, свидетельствующими о высокой эффективности милнаципрана у больных с различными соматическими нарушениями, наблюдающимися как при депрессиях [49], так и при разных вариантах ХБС (фибромиалгии, миофасциальные боли без сопутствующей депрессивной симптоматики) [26, 31, 50].
Милнаципран при тригеминии
Отдельные сообщения в литературе касаются частных случаев терапии милнаципраном. Так, в статье M.Ito (2007 г.) 64-летняя женщина с диагнозом «невралгия тройничного нерва» успешно лечилась карбамазепином, однако препарат был отменен из-за побочных явлений (дисфункция печени). Отмена терапии привела к обострению болевого синдрома, сопровождавшегося нарастанием признаков депрессии. После назначения милнаципрана (50 мг/сут в течение 2 мес) болевая и депрессивная симптоматика полностью редуцировалась. Считается, что сочетанное применение баклофена, миорелаксанта центрального типа действия и агонистов рецепторов типа B к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК), позволяет усилить аналгезирующее действие карбамазепина. Однако о взаимодействии милнаципрана с ГАМК-рецепторами до настоящего времени не сообщалось. Приводятся также основанные на экспериментальных данных указания, свидетельствующие о том, что милнаципран усиливает эффекты трамадола, являющегося агонистом опиоидных рецепторов, что позволяет предположить возможность опосредования аналгезирующего действия милнаципрана через воздействие на опиоидные рецепторы. Хотя карбамазепин остается препаратом выбора при невралгии тройничного нерва, с появлением милнаципрана открывается терапевтическая альтернатива.
В серии исследований S.Perrot подчеркивается отсутствие единого подхода к пониманию этиологии и патогенеза фибромиалгии [41–43]. Автор полагает, что патофизиологические механизмы, лежащие в основе этого синдрома, по всей видимости, связаны с изменениями в центральной и периферической нервной системе. Центральное повышение чувствительности может также лежать в основе симптомов, сопровождающих боль, включая тревогу, инсомнию, усталость и другие нарушения, в том числе синдром раздраженной толстой кишки и дизурии.
К этому мнению присоединяется S.Kasper, по наблюдениям которого фибромиалгия сопровождается не только болевым синдромом, но и повышенной тревогой, нервозностью [25]. Кроме того, наряду с мышечными болями могут наблюдаться головные боли, а также жалобы на поверхностный сон, чувство усталости, которые могут интерпретироваться как проявления депрессий [13]. В качестве оптимальных средств лечения фибромиалгии выделяются антидепрессанты (милнаципран и дулоксетин), а также антиконвульсант прегабалин. В обзоре плацебо-контролируемых исследований эффективности средств, применяемых при лечении фибромиалгии, М.Spaeth и соавт. (2009 г.) также отмечают значимое снижение уровня боли как при применении милнаципрана и дулоксетина, так и прегабалина.
Известный как эффективный антидепрессант милнаципран [40] стал применяться для лечения синдрома фибромиалгии сравнительно недавно, причем благодаря полученным в ряде исследований результатам [11–15, 19–21, 24, 28, 29, 35, 37, 40, 42, 45, 51, 52], аналгезирующий эффект препарата включен в показания к его применению при болевых синдромах.
В работе отечественных авторов Г.Р.Табеевой и Ю.Э.Азимовой (2006 г.) изучена эффективность милнаципрана при болевых и неболевых проявлениях фибромиалгии (20 наблюдений). Препарат назначали в дозе 200 мг/сут. Оценка состояния проводилась через 1, 2 и 4 мес; использовали психометрические шкалы (визуально-аналоговая шкала, комплексный болевой опросник, шкалы Цунга, Монтгомери–Асберга, Спилбергера; качество ночного сна и жизни – с помощью опросников «Качество сна» и «Качество жизни»). На фоне терапии милнаципраном через 1 мес зарегистрировано клиническое улучшение в виде достоверного снижения интенсивности и продолжительности боли, утренней скованности, депрессивных проявлений. Уменьшилось влияние боли на качество жизни. Через 2 мес отмечены снижение уровня реактивной тревоги и улучшение качества ночного сна. Авторы рассматривают милнаципран как препарат, обладающий аналгезирующим, антидепрессивным и противотревожным действием и эффективный в терапии не только болевых, но и неболевых проявлений фибромиалгии.
В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании (125 больных, получавших плацебо или милнаципран с постепенным повышением дозы в течение 4 нед до 200 мг/сут и последующим приемом установленной максимальной дозы в течение 8 нед) [53] оценивали эффективность и безопасность милнаципрана при лечении боли и сопутствующих симптомов, в частности утомляемости, подавленного настроения и сонливости. Среди получавших милнаципран 75% больных отнесены к числу респондеров из контрольной выборки (получавшие плацебо) – 38% (p<0,01). У 84% больных, лечившихся милнаципраном, дозу препарата удалось повысить до максимальной – 200 мг/сут, причем признаков непереносимости препарата не выявлено.
В мультицентровом рандомизированном двойном слепом исследовании P.Mease и соавт. (2009 г.) безопасность и эффективность милнаципрана (100 и 200 мг/сут) оценивалась в течение 27 нед в сравнении с плацебо (всего 888 пациентов). Уже через 15 нед терапии милнаципран в дозе 200 мг/сут (эта доза признана наиболее эффективной) показал статистически значимое преимущество по сравнению с плацебо по всем использованным в работе формализованным показателям (суммарно по всем шкалам p<0,05; PGIC p<0,001; SF-36 «усталость» – p=0,016). Препарат хорошо переносился всеми пациентами в течение 27-недельного курса терапии и оценен как безопасный.
K.Kroenke и соавт. (2009 г.), обобщая рекомендации, приводимые в обзорных работах (данные метаанализа, публикуемые начиная с 2005 г.), посвященных лечению хронических болей, значимую роль в терапии фибромиалгий отводят милнаципрану.
Следует отметить, что американское Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (Food and Drug Administration – FDA) официально рекомендует милнаципран для терапии фибромиалгии [32].
Милнаципран при болях в спине
Оценка эффективности препарата при болевом синдроме этой локализации (хроническая вертеброгенная люмбоишиалгия, компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков) проведена отечественными авторами – сотрудниками отдела пограничной психиатрии ФГУ ГНЦССП им. В.П.Сербского [2]. Изученная выборка (30 наблюдений) этого открытого 6-недельного исследования была сформирована из числа стационарных и амбулаторных больных с ХБС пояснично-крестцовой локализации, направленных из отделения боли и заболеваний периферической нервной системы Клиники нервных болезней им. А.Я.Кожевникова ММА им. И.М.Сеченова, у которых при психопатологическом обследовании выявляли коморбидные нозогенные депрессии. Все пациенты получали милнаципран в дозе 100 мг/сут.
В зависимости от данных неврологического и нейроортопедического обследования пациенты были разделены на 2 диагностические группы. В 1-й группе (11 больных) болевой синдром был обусловлен органической неврологической патологией (компрессионная радикулопатия пояснично-крестцовых корешков L4–L5–S1, вызванная протрузией межпозвоночного диска в центральный канал, сдавлением его содержимого и воспалением окружающих тканей). У пациентов этой группы возникали преимущественно острые боли, парестезии и нарушения чувствительности в зоне иннервации соответствующего корешка. Депрессивные расстройства характеризовались легкой (76%) и средней (24%) степенью выраженности (средний балл по шкале Гамильтона 15,6).
Вторую группу составили 19 больных, у которых неврологическая патология носила функциональный характер (мышечно-тоническая или миодистрофическая форма люмбоишиалгии, люмбалгия без признаков вовлечения нервных корешков). Основными источниками болевых ощущений в этих случаях являлись мышечно-тонические и миофасциальные синдромы с локальным изменением мышечного тонуса в результате травматического воздействия (например, падения или переохлаждения). Депрессивные расстройства средней степени выраженности (средний балл по шкале Гамильтона 19,2) у этих пациентов регистрировали в 2 раза чаще, чем в 1-й группе (56 и 24% соответственно).
Как показали результаты исследования, милнаципран значимо более эффективен при терапии больных с неврологически обусловленным ХБС. В процессе лечения одновременно редуцировались не только проявления депрессивного аффекта, но и собственно болевые ощущения. В оценке по визуальной ранговой шкале интенсивность боли снижалась до «умеренной» и «слабой» уже к концу 1-й недели терапии, а пик положительного эффекта выявлялся к концу 4-й недели. На момент окончания исследования аналгезирующий эффект отмечен у 54,5% больных 1-й группы и у 26,3% пациентов 2-й группы (р<0,005).
Авторы наблюдали снижение выраженности как эмоциональной, так и сенсорной составляющих болевого синдрома: средняя (медиана) рангового индекса боли в 1-й группе исходно составляла 27,9, а на момент окончания исследования – 14,8, во 2-й группе – 24 и 12,3 соответственно (различия статистически недостоверны).
Милнаципран при головной боли
Эффективность милнаципрана при терапии синдрома хронической ежедневной головной боли у 30 пациентов (23 с трансформированной мигренью, 6 с хронической головной болью напряжения, 1 с хронической пароксизмальной гемикранией) исследована Г.Р.Табеевой и Ю.Э.Азимовой [6]. Положительный ответ на терапию со снижением частоты фоновой и приступообразной боли более чем наполовину зарегистрирован у 16 (57,1%) больных. Авторы констатируют эффективность милнаципрана как в отношении цефалгического синдрома, так и коморбидных психовегетативных расстройств.
В процессе лечения хронической ежедневной головной боли у 120 больных А.В.Амелин и соавт. (2007 г.) провели сравнение эффективности и безопасности амитриптилина, эсциталопрама, милнаципрана и мапротилина. Отмечено положительное влияние всех перечисленных антидепрессантов на болевой синдром (особенно при наличии в клинической картине признаков депрессии и тревоги), но наиболее эффективными оказались амитриптилин и милнаципран (81,3 и 69,6% респондеров соответственно). В этих случаях ежемесячное число дней с головной болью уменьшилось на 50%. Анализ изменений отдельных составляющих индекса головной боли показал, что еженедельное число дней с головной болью через 1 мес лечения достоверно сократилось только у пациентов, принимавших милнаципран, через 2 мес значение этого показателя статистически значимо снизилось вне зависимости от применявшегося антидепрессанта. При этом среди пациентов, получавших милнаципран, дней с головной болью было достоверно меньше, причем положительный эффект сохранялся в течение всего курса лечения и даже через 1 мес после его окончания. Авторы подтверждают благоприятный профиль переносимости и безопасности милнаципрана.
Милнаципран при тазовых болях, болях внизу живота и др.
Определяющие в подобных случаях алгический синдром постоянные или периодически повторяющиеся феномены, свидетельствующие о дисфункции нижнего отдела мочевого тракта, кишечной, эректильной или гинекологической дисфункции при отсутствии доказательств инфекционного заболевания или какой-либо другой очевидной патологии, указывают на соматоформный характер синдрома.
Г.В.Селицкий и соавт. (2007 г.) изучали эффективность применения милнаципрана при синдроме хронической невоспалительной тазовой боли (включая сексуальные нарушения). Обследовали 57 пациентов в возрасте от 26 до 44 лет (в среднем 36,2±6,9 года); длительность заболевания составляла от 1 года до 5 лет. Все больные в течение 12 нед получали милнаципран в суточной дозе 100 мг. Эффективность препарата оценивали по результатам лечения 54 пациентов (3 отказались от исследования из-за побочных эффектов). Наблюдалось умеренное (26,1%) снижение интенсивности болевого синдрома. Степень сопутствующих тревожных, депрессивных и сексуальных нарушений снижалась до средних баллов, соответствующих легким расстройствам.
Список исп. литературыСкрыть список1. Аведисова А.С., Александровский Ю.А., Ильина Н.А. и др. Иксел (милнаципран): обобщенные результаты клинического изучения селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) в России. 2000; 2 (4).
2. Аведисова А.С., Чахава К.О., Ершова Е.М. Иксел при терапии больных с депрессивным расстройством и неврологически обусловленным хроническим болевым синдромом. Психиат. и психофармакотер. 2005; 7 (3).
3. Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ромасенко Л.В. и др. Психиат. и психофармакотер. 2004; 6 (1).
4. Левин О.С. Болевой синдром при полиневропатиях: подходы к лечению. Невропатол. и психиат. 2007; 5 (1).
5. Селицкий Г.В., Каприн А.Д., Извозчиков С.Б. и др. Милнаципран (иксел) в лечении тревожно-депрессивных и сексуальных расстройств у больных с невоспалительным синдромом хронической тазовой боли. Тер. арх. 2007; 5: 81–4.
6. Табеева Г.Р., Азимова Ю.Э. Опыт применения милнаципрана в лечении синдрома хронической ежедневной головной боли. Боль. 2006; 3: 30–6.
7. Amelin AV, Tarasova SV, Ignatov IuD et al. Antidepressants with different action mechanisms in the treatment of chronic daily headache. Zh Nevrol Psikhiatr Im S.S.Korsakova. 2007; 107 (9): 38–44.
8. Bair MJ, Robinson RL, Katon W, Kroenke K. Depression and pain comorbidity: a literature review. Arch Intern Med 2003; 163 (20): 2433–45.
9. Briley M. New hope in the treatment of painful symptoms in depression. Curr Opin Investig Drugs 2003; 4 (1): 42–5.
10. Blumer D, Heibronn M. Chronic pain as a variant of depressive disease. The pain-prone disorder. J Nerv Mental Disorders 1982; 170: 381–406.
11. Cazzola M, Sarzi-Puttini P, Buskila D, Atzeni F. Pharmacological treatment of fibromyalgia. Reumatismo 2007; 59 (4): 280–91.
12. Clauw DJ, Mease P, Palmer RH et al. Milnacipran for the treatment of fibromyalgia in adults: a 15-week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, multiple-dose clinical trial. Clin Ther 2008.
13. Crofford LJ. Pain management in fibromyalgia. Curr Opin Rheumatol 2008; 20 (3): 246–50.
14. Dempsey J. Milnacipran for fibromyalgia. Issues Emerg Health Technol 2008; 114: 1–4.
15. Dyck B, Tamiya J, Jovic F et al. Characterization of thien-2-yl 1S,2R-milnacipran analogues as potent norepinephrine/serotonin transporter inhibitors for the treatment of neuropathic pain. J Med Chem 2008; 51 (22): 7265–72.
16. Fordyce WE. Fibromyalgia and related matters. Clin J Pain 2000; 16 (2): 181–2.
17. Gordon DB. Nonopioid and adjuvant analgesics in chronic pain management: strategies for effective use. Nurs Clin North Am 2003; 38 (3): 447–64.
18. Gendreau RM, Thorn MD, Gendreau JF et al. Efficacy of milnacipran in patients with fibromyalgia. J Rheumatol 2005; 32 (10): 1975–85.
19. Harris RE, Williams DA, McLean SA et al. Characterization and consequences of pain variability in individuals with fibromyalgia. Arthritis Rheum 2005; 52 (11): 3670–4.
20. Harten P. Fibromyalgia syndrome: new developments in pharmacotherapy. Z Rheumatol 2008; 67 (1): 75–82. Rev.
21. Holman AJ. Pragmatic consideration of recent randomized, placebo-controlled clinical trials for treatment of fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep 2008; 12 (6): 393–8.
22. Ito M, Yoshida K, Kimura H et al. Successful treatment of trigeminal neuralgia with milnacipran. Clin Neuropharmacol 2007; 30 (3): 183–5.
23. Ikeda T, Ishida Y, Naono R et al. Effects of intrathecal administration of newer antidepressants on mechanical allodynia in rat models of neuropathic pain. Neurosci Res 2009; 63 (1): 42–6.
24. Jaracz J, Rybakowski J. Depression and pain: novel clinical, neurobiological and psychopharmacological data. Psychiatr Pol 2005; 39 (5): 937–50.
25. Kasper S. The psychiatrist confronted with a fibromyalgia patient. Hum Psychopharmacol 2009; 24 (S1): S25–30.
26. Kito S, Nakajima T, Koga Y. Milnacipran for the drastic improvement of refractory pain in a patient without depressive symptoms: a case report. Eur Psychiat 2005; 20 (4): 355.
27. Kroenke K, Krebs EE, Bair MJ. Pharmacotherapy of chronic pain: a synthesis of recommendations from systematic reviews. Gen Hosp Psychiat 2009; 31 (3): 206–19.
28. Lawson K. Emerging pharmacological therapies for fibromyalgia. Curr Opin Investig Drugs 2006; 7 (7): 631–6.
29. Lawson K. Treatment options and patient perspectives in the management of fibromyalgia: future trends. Neuropsychiatr Dis Treat 2008; 4 (6): 1059–71.
30. Lindsay PG, Wycoff M. The depression-pain syndrome and the response to antidepressants. Psychosomatics 1981; 22: 571–7.
31. Leo RJ, Brooks VL. Clinical potential of milnacipran, a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, in pain. Curr Opin Investig Drugs 2006; 7 (7): 637–42.
32. Lindsley CW. Molecule of the month. FDA approves new treatment for fibromyalgia. Curr Top Med Chem 2009; 9 (2): 225.
33. Matsuzawa-Yanagida K, Narita M, Nakajima M et al. Usefulness of antidepressants for improving the neuropathic pain-like state and pain-induced anxiety through actions at different brain sites. Neuropsychopharmacology 2008; 33 (8): 1952–65.
34. Mainguy Y. Functional magnetic resonance imagery (fMRI) in fibromyalgia and the response to milnacipran. Hum Psychopharmacol 2009; 24 (S1): S19–23.
35. Mease PJ, Clauw DJ, Gendreau RM et al. The efficacy and safety of milnacipran for treatment of fibromyalgia. a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Rheumatol 2009; 36 (2): 398–409.
36. Mochizucki D. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors in animal models of pain. Hum Psychopharmacol 2004; 19 (Suppl. 1): S15–9.
37. Moret C, Briley M. Antidepressants in the treatment of fibromyalgia. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2 (4): 537–48.
38. Obata H, Saito S, Koizuka S et al. The monoamine-mediated antiallodynic effects of intrathecally administered milnacipran, a serotonin noradrenaline reuptake inhibitor, in a rat model of neuropathic pain. Anesth Analg 2005; 100 (5): 1406–10.
39. Onal A, Parlar A, Ulker S. Milnacipran attenuates hyperalgesia and potentiates antihyperalgesic effect of tramadol in rats with mononeuropathic pain. Pharmacol Biochem Behav 2007; 88 (2): 171–8.
40. Owen RT. Milnacipran hydrochloride: its efficacy, safety and tolerability profile in fibromyalgia syndrome. Drugs Today (Barc) 2008; 44 (9): 653–60.
41. Perrot S. Fibromyalgia syndrome: a relevant recent construction of an ancient condition? Curr Opin Support Palliat Care 2008; 2 (2): 122–7. Rev.
42. Perrot S, Dickenson AH, Bennett RM. Fibromyalgia: harmonizing science with clinical practice considerations. Pain Pract 2008; 8 (3): 177–89.
43. Perrot S. Medication to treat fibromyalgia? Rev Med Suisse 2007; 3 (116): 1575–8.
44. Pilowsky I. Psychiatric approaches to non-cancer pain. Acta Anaesthesiol Scand 1999; 43 (9): 889–92.
45. Rooks DS. Fibromyalgia treatment update. Curr Opin Rheumatol 2007; 19 (2): 111–7.
46. Spaeth M, Briley M. Fibromyalgia: a complex syndrome requiring amultidisciplinary approach. Hum Psychopharmacol 2009; 24 (S1): S3–10.
47. Suzuki T, Ueta K, Tamagaki S, Mashimo T. Antiallodynic and antihyperalgesic effect of milnacipran in mice with spinal nerve ligation. Anesth Analg 2008; 106 (4): 1309–15.
48. Takeda R, Watanabe Y, Ikeda T et al. Analgesic effect of milnacipran is associated with c-Fos expression in the anterior cingulate cortex in the rat neuropathic pain model. Neurosci Res 2009.
49. Tanikawa H. Efficacy of milnacipran in patients with chronic orthopaedic pain including degenerative spondylosis and osteoarthritis. Int J Psychiatry Clin Practice 2002; 6: 255.
50. Toyofuku A, Kikuta T. Treatment of phantom bite syndrome with milnacipran – a case series. Neuropsychiatr Dis Treat 2006; 2 (3): 387–90.
51. Uceyler N, HКuser W, Sommer C. A systematic review on the effectiveness of treatment with antidepressants in fibromyalgia syndrome. Arthritis Rheum 2008; 59 (9): 1279–98.
52. Yokogawa F, Kiuchi Y, Ishikawa Y et al. An investigation of monoamine receptors involved in antinociceptive effects of antidepressants. Anesth Analg 2002; 95 (1): 163–8.
53. Vitton O, Gendreau M, Gendreau J et al. A double-blind placebo-controlled trial of milnacipran in the treatment of fibromyalgia. Hum Psychopharmacol 2004; 19 (Suppl. 1): S27–35.
54. Von Knorring L. The Experience of Pain in Patients with Depressive Disorders. A clinical and Experimental Study. Umea University Medical Dissertation, New Series N2, Umea University, 1975.
55. Von Knorring L, Perris C, Eisemann M et al. Pain as a symptom in depressive disorder. I. Relationship to diagnostic subgroup and depressive symtomatology. Pain 1983; 15: 19–26.