Клинический разбор в общей медицине №03 2020

Bladder and bowel: friends or enemies?

Ekaterina V. Kulchavenia
Novosibirsk Tuberculosis Research Institute, Novosibirsk, Russia;
Novosibirsk State Medical University, Novosibirsk, Russia urotub@yandex.ru

Abstract
Overactive bladder (OAB) is a very common condition. OAB undoubtedly requires correction since it significantly affects the patient’s quality of life. Literature review showed that pharmacokinetic and metabolic characteristics of trospium chloride make it a drug of choice in elderly and comorbid patients. There is a clear correlation between intestine and bladder dysfunction. The effects of rebamipide discovered by experiments, such as restoration of the damaged urothelium structure and function, as well as suppression of the overactive bladder, require further in-depth study and introduction of the drug to clinical practice for treatment of patients with chronic cystitis and OAB.
Key words: bladder, intestines, overactive bladder, capillary leak syndrome, trospium chloride, rebamipide.
For citation: Kulchavenia E.V. Bladder and bowel: friends or enemies? Clinical review for general practice. 2020; 3: 39–44. DOI: 10.47407/kr2020.1.3.00022

Синдром гиперактивного мочевого пузыря (ГАМП) является частым диагнозом в урологической практике [1, 2]; в США это заболевание было диагностировано у 34 млн взрослых, распространенность ГАМП на Тайване составляет 16,9% [3, 4]. ГАМП характеризуется императивными позывами к мочеиспусканию с возможным недержанием мочи [4]. Распространенность ГАМП увеличивается с возрастом. У мужчин ГАМП развивается в 7–27%, у женщин – в 9–43% [5]. Факторы риска для ГАМП включают: курение, ожирение, артрит, депрессию, болезни сердца и синдром раздраженного кишечника [6]. Симптомы, связанные с ГАМП, негативно влияют на качество жизни [7–10]. Обнаружены значительно более высокие уровни тревожности и депрессии, ухудшение общего состояния здоровья и худшее качество сна у пациентов с ГАМП по сравнению с контрольной группой [11].
Исходя из представления, что непроизвольное сокращение мочевого пузыря вызывается ацетилхолин-индуцированной стимуляцией мускариновых рецепторов уротелия, основным видом медикаментозной терапии является назначение антимускариновых препаратов [12–15]. В последнее время список пополнился мирабегроном – агонистом β-3-адренорецепторов, который также способен расслаблять гладкие мышцы детрузора и увеличивать объем мочевого пузыря [16].
Контрактильность детрузорной мышцы в первую очередь контролируется парасимпатической нервной системой через ацетилхолин [17]. Антимускариновые препараты блокируют связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами. Но прием антимускариновых препаратов чреват системным антихолинергическим действием, что проявляется сухостью во рту и запором [18]. Мускариновые рецепторы подтипов M2 и M3 являются преобладающими в мышце детрузора и уротелии, но присутствуют и в других тканях, например в кишечнике [17]. Практически нет исследований, сравнивающих антимускариновые препараты между собой. Нам удалось найти работу по сопоставлению эффективности дарифенацина и троспиума; ожидаемо статистически значимых различий в результатах не выявлено [19]. Все антимускариновые препараты оказывают примерно одинаковый и равный эффект – различие кроется в побочном действии. Среди всей группы антимускариновых препаратов, применяемых в лечении больных ГАМП, троспия хлорид (Спазмекс®, ПРО. МЕД ЦС Прага) обладает рядом уникальных химических и фармакокинетических свойств [20]:
• не влияет на когнитивную функцию пациента, поскольку не проникает через гематоэнцефалический барьер;
• выводится с мочой в качестве активного исходного соединения, обеспечивая дополнительно местное воздействие;
• не метаболизируется системой цитохрома Р450, что существенно снижает возможность лекарственного взаимодействия.
Поэтому у пожилых пациентов и лиц с большим количеством сопутствующих заболеваний, ведущим к полипрагмазии, следует предпочесть троспия хлорид [21]. Доза подбирается индивидуально; обычно назначают 15 мг 3 раза в день или 30 мг дважды в день (45–60 мг/сут).
Результаты недавних фундаментальных исследований по морфологии мочевого пузыря существенно изменили понимание патофизиологии многих его заболеваний. В частности, в стенке мочевого пузыря обнаружены интерстициальные клетки Кахаля (ИКК) и телоциты [22]. ИКК были впервые описаны Cajal более 100 лет назад как «интерстициальные нейроны» кишечника [23]. В то время их роль была не ясна; повторно интерес к этим клеткам пробудился около 20 лет назад, когда появилась возможность изучать их при помощи электронной микроскопии и иммуногистохимии [22]. ИКК обнаружили во всех органах желудочно-кишечного тракта с преимущественной локализацией в гладкомышечных слоях кишечника. ИКК играют важную роль в контроле моторики желудочно-кишечного тракта путем подачи электрических импульсов для генерации медленных волн, в регулировании активности гладких мышц и нейротрансмиссии 
[24–27]. Повреждение ИКК вызывает дискинезию желудочно-кишечного тракта, включая гастропарез, запор, ахалазию, болезнь Гиршпрунга, функциональную обструкцию кишечника [24, 27]. Большинство исследователей сошлись во мнении, что ИКК стимулируют перистальтическую активность кишечника и играют ключевую роль в передаче сигналов от нервов к гладким мышцам [28, 29].
Позже ИКК обнаружили в других тканях: поджелудочной железе, стенке мочеточника, уретры и мочевого пузыря, кровеносных сосудов, в мужских и женских репродуктивных органах, молочных железах, плаценте, сердце и легких [22]. ИКК обладают собственной спонтанной активностью, отвечают за нервно-мышечную передачу, участвуют в распространении и модуляции перистальтических волн в верхних мочевыводящих путях. ИКК мочевого пузыря фактически являются каналом для передачи информации от уротелия детрузору [30, 31].
На экспериментальных моделях ГАМП гисто- и иммуногистохимическими методами вначале было обнаружено повышение количества и функциональной активности ИКК, а через 4 нед отметили резкое их уменьшение, что свидетельствовало о декомпенсации и истощении функциональной активности ИКК [32].
Уровень С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови используется как общий биомаркер острого или хронического воспаления. Обнаружен повышенный уровень СРБ у больных ГАМП, особенно при недержании мочи, что позволяет предположить воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря как предрасполагающий фактор к развитию гиперактивности [33–36]. Разумеется, на основе повышенного уровня СРБ нельзя диагностировать ГАМП, но можно заподозрить особенности его патогенеза у конкретного пациента.
Есть ли связь между дисфункцией мочевого пузыря, к которой можно отнести ГАМП, и дисфункцией кишечника? В последние годы появилось немало работ, посвященных изучению этой ассоциации [21].
Функциональный запор (ФЗ) в среднем встречается примерно у 16% взрослого населения [37, 38]. У взрослых ФЗ чаще развивается у женщин и людей старшего возраста [39, 40]. Связь между ФЗ и мочевыми симптомами хорошо изучена у детей. У ребенка, страдающего запором, в 6,8 раза более вероятно развитие дисфункции нижних мочевыводящих путей [41]. У взрослых зарегистрирована связь между ГАМП и ФЗ [42]. ФЗ положительно коррелирует с тяжестью симптомов ГАМП, поэтому дисфункция кишечника может рассматриваться как предиктор выраженности ГАМП [43]. ФЗ и ГАМП («влажный» и «сухой») были выявлены у 34,1, 15,3, 6,4 и 8,9% обратившихся в клинику пациентов соответственно [44].
В другом исследовании встретилась распространенность ФЗ в 30,7% [45]. Хотя возраст и считается фактором риска развития как ФЗ, так и ГАМП, это находка вариабельна и отражает многофакторную характеристику двух дисфункций [39, 46].
Существует гипотеза о важной роли дистальных сегментов толстой кишки в развитии ГАМП [42]. Результаты уродинамического исследования показали, что растяжение прямой кишки может повлиять на функцию мочевого пузыря и его сенситивность [47]. Однако нельзя рассматривать эту гипотезу как механистическую, объясняя связь между запорами и дисфункцией нижних мочевыводящих путей как результат местных факторов – сокращение мочевого пузыря из-за давления на него сегмента кишечника, заполненного фекалиями. Основной механизм, вероятно, заключается в перекрестной иннервации и сенсибилизации структур таза [48, 49]. Посредством функциональной магнитно-резонансной томографии выявлены изменения в активации определенных регионов головного мозга при ФЗ и ГАМП [38, 50]. Дефекация реже трех раз в неделю и/или требующая ручного пособия является прогностическим фактором развития ГАМП [49].
Исследования последних лет установили роль повышенной кишечной проницаемости (бактериальная транслокация) в патогенезе не только желудочно-кишечных заболеваний, но и других патологических состояний, включая аллергию, сахарный диабет, заболевания печени [51]. Кишечный патобионт может транслоцировать, т.е. проходить через ткани в норме непроницаемые для микрофлоры, и стимулировать аутоиммунные реакции у генетически предрасположенных хозяев [52]. Показано, что даже однократный прием большинства антибиотиков вызывал перемещение комменсальных бактерий через эпителий толстой кишки, вызывая воспалительные реакции и предрасполагая к усилению заболевания [53].
Бактериальная транслокация из просвета кишки в системную циркуляцию является ответственной за развитие бактериемии и сепсиса у больных с критическими состояниями [54]. Методами молекулярно-генетической диагностики доказано повышение кишечной проницаемости и бактериальная транслокация в кровоток при терминальной стадии почечной недостаточности, что способствует развитию воспалительной реакции [55].
Моча содержит ряд вредных веществ, поэтому уротелий, чтобы не допустить их проникновение в кровоток, должен обладать свойством непроницаемости. Предполагают, что потеря уротелием непроницаемости является важным патогенетическим фактором в формировании хронической боли, ургентности, а также является пусковым механизмом для развития дегенеративных изменений, которые быстро становятся необратимыми. Барьерная функция и непроницаемость обеспечиваются тесными соединениями, гидрофобными бляшками уроплакина и плотным слоем гликозаминогликана на слизистой мочевого пузыря [56]. 
Доказана ассоциация заболеваний кишечника с интерстициальным циститом [56]. В эксперименте индукция воспаления в кишечнике повышала проницаемость мочевого пузыря, и наоборот: индукция проницаемости мочевого пузыря приводила к увеличению проницаемости кишечника [56].
Устранить повышенную проницаемость слизистой оболочки мочевого пузыря и кишечника можно медикаментозно при помощи ребамипида (Ребагит®, ПРО. МЕД ЦС Прага). Механизм действия этого препарата включает индукцию циклооксигеназы 2-го типа, повышение уровня простагландинов, снижение интенсивности перекисного окисления липидов, обеспечивая цитопротекторный и антиоксидантный эффект [57–59].
12-недельный курс ребамипида привел к статистически значимому снижению уровня протеинурии у больных хроническим гломерулонефритом с потерей белка с мочой 1,0 в сутки и выше [60].
Дизурия после операций по поводу доброкачественной гиперплазии предстательной железы в значительно степени обусловлена повреждением уротелия. Инстилляции ребамипида в послеоперационном периоде уменьшили степень локального воспалительного ответа, что подтверждало уменьшение количества провоспалительных макрофагов и уровней интерлейкинов и фактора некроза опухоли α в моче собак [61].
Изучали влияние инстилляций ребамипида на воспаление и явления гиперактивности мочевого пузыря на модели химически индуцированного цистита. Цистометрограмма показала, что интервал между сокращениями у крыс, получавших циклофосфамид, уменьшился, но был продлен ребамипидом. Обнаружили, что инстилляции ребамипида не только купируют воспаление, но и подавляют гиперактивность мочевого пузыря. Авторы полагают, что установленный дозозависимый эффект может обеспечить новую стратегию лечения цистита, развившегося после химиотерапии [62]. В другом эксперименте оценивали патоморфологическую картину, проницаемость уротелия, цистометрограмму и ноцицептивные реакции после 7 ежедневных инстилляций ребамипида на модели химически индуцированного цистита у крыс. Дополнительно методом жидкостной хроматографии определяли концентрацию ребамипида в стенке мочевого пузыря [63].
Доказано, что ребамипид проникает в ткани мочевого пузыря; фармакологически эффективная доза сохранялась более 6 ч. Патоморфологическое исследование стенки мочевого пузыря при химически индуцированном цистите выявило полиморфную клеточную инфильтрацию. Сканирующая электронная микроскопия показала повреждение плотных соединений в гидрохлоридной группе; абсорбция красителя уротелием была увеличена. Эти изменения, свидетельствующие о повреждении уротелия и повышении его проницаемости, были дозозависимо подавлены ребамипидом [62, 63]. На фоне инстилляций ребамипида явления гиперактивности мочевого пузыря у экспериментальных животных достоверно уменьшились. Авторы пришли к заключению, что внутрипузырные инстилляции ребамипида ускоряют восстановление поврежденного уротелия и его барьерную функцию, а также подавляют ГАМП [63].

Заключение

Явления гиперактивности мочевого пузыря встречаются часто. ГАМП требует безусловной коррекции, так как существенно снижает качество жизни пациента. Фармакокинетика и особенности метаболизма троспия хлорида делают его предпочтительным у пожилых и коморбидных больных. Прослеживается четкая взаимосвязь между дисфункцией кишечника и мочевого пузыря. Обнаруженные экспериментально свойства ребамипида – восстанавливать структуру и функцию поврежденного уротелия, а также подавлять явления гиперактивности мочевого пузыря – требуют дальнейшего пристального изучения и внедрения этого препарата в клиническую практику лечения больных хроническим циститом и ГАМП.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.

Информация об авторах / Information about the authors

Кульчавеня Екатерина Валерьевна – д-р мед. наук, проф., гл. науч. сотр., ФГБУ ННИИТ, проф. каф. туберкулеза, ФГБОУ ВО НГМУ, науч. руководитель клиники урологии МЦ «Авиценна». E-mail: urotub@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8062-7775
Ekaterina V. Kulchavenia – D. Sci. (Med.), Prof., Novosibirsk Tuberculosis Research Institute, Novosibirsk State Medical University. E-mail: urotub@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-8062-7775

Статья поступила в редакцию / The article received: 07.12.2020
Статья принята к печати / The article approved for publication: 30.12.2020