Клинический разбор в общей медицине №07 2021
Острые тонзиллиты у детей: нюансы дифференциальной диагностики
Аннотация
На сегодняшний день острый тонзиллит остается самым распространенным заболеванием дыхательных путей у детей. Чаще всего заболевание отмечается у детей до 4 лет, и в этом возрасте имеет исключительно вирусную природу. У старших детей доля вирусных тонзиллитов составляет 60–80%. Однако, несмотря на эти данные, согласно результатам опроса врачей, родителей и аудита, частота назначения антибиотиков детям с острым тонзиллитом составляет 90–95%, т.е. большинство детей получают антибактериальную терапию напрасно. Важнейшей задачей практикующего оториноларинголога и педиатра становится проведение грамотной дифференциальной диагностики заболеваний глотки и миндалин. В статье рассмотрены редкие клинические случаи развития боковоглоточного
абсцесса, аденовирусного тонзиллита, инфекционного мононуклеоза, синдрома Маршалла.
Ключевые слова: острый и хронический тонзиллит, стрептококк, антибактериальная терапия.
Для цитирования: Таточенко В.К. Острые тонзиллиты у детей: нюансы дифференциальной диагностики. Клинический разбор в общей медицине. 2021; 7: 16–20. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00084
На сегодняшний день острый тонзиллит остается самым распространенным заболеванием дыхательных путей у детей. Чаще всего заболевание отмечается у детей до 4 лет, и в этом возрасте имеет исключительно вирусную природу. У старших детей доля вирусных тонзиллитов составляет 60–80%. Однако, несмотря на эти данные, согласно результатам опроса врачей, родителей и аудита, частота назначения антибиотиков детям с острым тонзиллитом составляет 90–95%, т.е. большинство детей получают антибактериальную терапию напрасно. Важнейшей задачей практикующего оториноларинголога и педиатра становится проведение грамотной дифференциальной диагностики заболеваний глотки и миндалин. В статье рассмотрены редкие клинические случаи развития боковоглоточного
абсцесса, аденовирусного тонзиллита, инфекционного мононуклеоза, синдрома Маршалла.
Ключевые слова: острый и хронический тонзиллит, стрептококк, антибактериальная терапия.
Для цитирования: Таточенко В.К. Острые тонзиллиты у детей: нюансы дифференциальной диагностики. Клинический разбор в общей медицине. 2021; 7: 16–20. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00084
Acute tonsillitis in children: nuances in differential diagnosis
Vladimir K. Tatochenko
National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russia
tatovk@yandex.ru
Abstract
Currently, acute tonsillitis remains the most prevalent pediatric respiratory disease. The disease most often occurs in children up to 4 years of
age, and in children of this age it is exclusively a viral disease; the viral tonsillitis contribution in older children is 60–80%. However, despite these
figures, survey of physicians and parents, as well as audit indicate that the rate of prescribing antibiotics to children with acute tonsillitis is 90-95%, which means that the majority of children receive unnecessary antibiotic therapy. Appropriate differential diagnosis of the diseases, involving
the pharynx and tonsils, is a top priority for practicing otolaryngologists and pediatricians. The paper reports rare clinical cases of parapharyngeal
abscess, adenoviral tonsillitis, infectious mononucleosis, PFAPA syndrome.
Key words: acute and chronic tonsillitis, Streptococcus, antibiotic therapy.
For citation: Tatochenko V.K. Acute tonsillitis in children: nuances in differential diagnosis. Clinical review for general practice. 2021; 7:16–20. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00084
Проблема острого тонзиллита у детей, который на сегодняшний день остается самым распространенным заболеванием дыхательных путей, сохраняет свою актуальность.
В зарубежной литературе нередко можно встретить термин «тонзиллофарингит», тогда как отечественные специалисты разделяют понятия «фарингит» и «тонзиллит». Так, для фарингита характерны першение, сухость, дискомфорт и боли в горле при глотании. При фарингоскопии обнаруживается гиперемия задней стенки глотки и небных дужек, воспаленные лимфоидные гранулы, но нет типичного для тонзиллита преимущественного воспаления небных миндалин. Острый фарингит – это заболевание вирусной природы, вызываемое риновирусами, коронавирусами, РС-вирусами, аденовирусами, гриппом и парагриппом, при котором поражается вся слизистая глотки, тогда как при тонзиллите преимущественно задействованы миндалины. Фарингит развивается при кори, краснухе, а также в результате неинфекционных воздействий: при затрудненном носовом дыхании, анемизации сосудосуживающими каплями, при постназальном синдроме.
Острый тонзиллит чаще всего отмечается у детей до 4 лет, и в этом возрасте имеет исключительно вирусную природу. У старших детей доля вирусных тонзиллитов составляет 60–80%. Причиной острого бактериального тонзиллита в 99% становится Streptococcus pyogenes
(β-гемолитический стрептококк серогруппы А, БГСА): острый стрептококковый тонзиллит встречается в 20–40% случаев. Однако, по данным опроса врачей, родителей и аудита, частота назначения антибиотиков детям с острым тонзиллитом составляет 90–95%, т.е. большинство детей зря получают антибактериальную терапию.
Клинические проявления вирусных и бактериальных тонзиллитов похожи по некоторым симптомам (см. таблицу): так, лихорадка и налеты встречаются при всех обозначенных заболеваниях и картина зева практически идентична, поэтому важно обращать внимание на наличие и сочетание других симптомов.
Как правило, оценка маркеров воспаления при остром тонзиллите не информативна, поскольку при упомянутых заболеваниях уровни лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина значимо не различаются. Шкала МакАйзека, нередко используемая для клинической оценки фарингита, также характеризуется невысокой специфичностью: 8% при ≥2 баллах и 19% при ≥4 баллов. Сегодня популярностью пользуются экспресс-тесты для определения стрептококка группы А, которые можно проводить всем детям старше 4 лет с острым тонзиллитом, особенно больным без конъюнктивита и катаральных явлений, а также с петехиями на мягком небе.
Препаратом выбора терапии стрептококкового тонзиллита становится амоксициллин (50 мг/кг/сут в течение не менее 10 дней). Получавшим ранее антибиотикотерапию для подавления ко-резистентности флоры рта можно назначить амоксициллин/клавулановую кислоту (50 мг/кг/сут). Для повышения комплаентности можно использовать цефиксим (8 мг/кг/сут), цефуроксима аксетил (30 мг/кг/сут) курсом 5–7 дней. Макролиды не стоит назначать для лечения БГСА, поскольку в литературе описано развитие ревматизма после терапии. Макролиды используют только при аллергии ко всем β-лактамам (джозамицин 40 мг/кг/сут 7-мидневным курсом).
В помощь практикующему врачу представим алгоритм диагностики и терапии острых тонзиллитов (рис. 1). Выбор схемы лечения основывается на результатах экспресс-теста, в случае невозможности его проведения антибактериальная терапия может быть использована только в определенной ситуации.
К местным осложнениям бактериального тонзиллита относят: перитонзиллярный абсцесс, проявляющийся повышением температуры тела, односторонними болью в горле и выпячиванием миндалины, мышечным спазмом, тризмом; заглоточный абсцесс (повышение температуры, затрудненное глотание, слюнотечение, спастическая кривошея, боль в горле или шее, глухость голоса, иногда – выпячивание задней стенки глотки); болезнь Лемьера (инфекция окологлоточного пространства с септическим тромбофлебитом внутренней яремной вены, начинается с тонзиллита, внезапного подъема температуры, мышечной кривошеи, характеризуется метастатическим поражением легких с плевральным выпотом); синдром Гризеля, характеризующийся подвывихом сочленения позвонков С 1-2 у детей с врожденными дефектами вследствие воспалительного отека окружающих тканей при тонзиллите и острой респираторной вирусной инфекции (проявляется болезненностью при поворотах головы и сгибании шеи, мышечной кривошеей).
При абсцессах и флегмонах внутривенно вводят антибиотики – амоксициллин/клавулановую кислоту
100 мг/кг/сут или цефтриаксон (внутривенно, внутримышечно) 80 мг/кг/сут с клиндамицином 30 мг/кг/сут (или с метронидазолом, или с аминогликозидом). Показано, что такое лечение проходит успешно и без дренирования очага, но при неэффективности терапии или развитии дыхательных нарушений операция обязательна. При синдроме Лемьера вводят цефтриаксон 100 мг/кг/сут и метронидазол 40 мг/кг/сут (или клиндамицин 40 мг/кг/сут) или меропенем 60 мг/кг/сут внутривенно. Детям с синдромом Гризеля помимо лечения инфекции требуется ортопедическая помощь – иммобилизация шеи жестким воротником.
Клинический случай 1
На приеме девочка 12 лет. Беспокоит лихорадка 39 °С в течение 5 дней, боль в горле. Катаральных явлений нет. Подчелюстные лимфоузлы болезненны, увеличены до 2–3 см.
Общий анализ крови: лейкоциты – 12,2×109/л, СРБ – 146 мг/л, прокальцитонин – менее 0,5 нг/мл.
Стрептотест +++, в посеве обильный рост Streptococcus pyogenes.
На основании возраста, клинической картины, показателей анализа крови выставлен предположительный диагноз: стрептококковый тонзиллит.
Лечение: амоксициллин (50 мг/кг/сут, 10 дней), спрей гексэтидин.
Отмечено купирование лихорадки через 12 ч от старта терапии.
Клинический случай 2
На приеме ребенок в возрасте 2,5 года. Начало заболевания острое, жалобы на температуру 38,8 °С, боль в области левого уха. Получал симптоматическое лечение без отоскопии. На 3-й день состояние ухудшилось, на фоне высокой лихорадки появились боли в области шеи, отказ от еды, слюнотечение.
При поступлении: состояние тяжелое, частота дыхательных движений – 32 в минуту, частота сердечных сокращений – 135 уд/мин, боль в области шеи слева, боль при глотании, отек щеки, шейные лимфоузлы увеличены слева до 3 см. Зев гиперемирован, отечность и выбухание левой миндалины. По другим органам и системам без патологии.
Общий анализ крови: лейкоцитоз – 25×109/л.
Предварительный диагноз: паратонзиллярный абсцесс, назначена компьютерная томография (КТ) для уточнения диагноза.
После проведения КТ обнаружен боковоглоточный абсцесс.
Лечение: амоксициллин/клавулановая кислота
100 мг/кг/сут внутривенно. Проведено вскрытие абсцесса, получен гной 10 мл. Микробиологический посев: рост БГСА.
Результат терапии положительный, ребенок выздоровел.
Клинический случай 3
Ребенок в возрасте 1 года, жалобы на стойкую лихорадку 39–40 °С в течение 6 дней. Клинические проявления заглоточного абсцесса: запрокидывание головы, боль при глотании.
На вскрытии выбухающей задней стенки глотки гноя не обнаружено. Ребенок продолжал лихорадить.
КТ шеи: гипоэхогенное линзообразное не накапливающее контраст скопление в заглоточной области.
При более детальном опросе родители вспомнили, что в первые дни болезни наблюдалась эфемерная сыпь, сухие, яркие губы.
Специалисты заподозрили неполный симптомокомплекс болезни Кавасаки. Диагноз был подтвержден выявлением коронарита на УЗИ и эффективностью терапии внутривенным иммуноглобулином.
Диагноз хронического тонзиллита оправдан в случае выявления трех из четырех симптомов:
1. Наличие гнойных фолликулов, детрита в ретротонзиллярных карманах вне обострения.
2. Рубцовое изменение миндалин, их сращение с дужками.
3. Стойкое увеличение регионарного лимфоузла вне обострения.
4. Частые ангины без определенной периодичности (как при синдроме Маршалла).
Тонзиллэктомия имеет преимущество перед выжидательной тактикой в ближайшей перспективе, однако долгосрочный ее эффект не доказан, повторные ангины нередко прекращаются в течение 1–2 лет. Операция редко улучшает течение болезней сердца, легких
и пр. Показаниями к оперативному вмешательству становятся более 7 острых эпизодов за год, 5 эпизодов в год последние 2 года, но не ранее, чем через 6–12 мес консервативной терапии.
Клинический случай 4
Юноша 16 лет, ранее здоров, обратился к врачу с жалобами на рецидивирующий тонзиллит. Жалобы на лихорадку, боль в горле.
Из анамнеза: ранее перенес 3 эпизода острого тонзиллита в течение трех недель с жалобами на подъем температуры, налеты на миндалинах. Стрептотест отрицательный. Терапия амоксициллином, амоксициллином/клавулановой кислотой, цефтриаксоном со слабым эффектом, рецидивы возникали сразу по окончании терапии.
При поступлении: боли в области мягкого неба, яркая гиперемия зева, грязно-желтый налет на миндалинах, на увуле и дужках полицикличные язвочки 0,8×10 мм, по задней стенке глотки линейный дефект 5×15 мм с грязным налетом.
Анализы крови: лейкоциты – 20×109/л, нейтрофилы – 81%, СРБ – 117 г/л, прокальцитонин – менее 0,5 нг/мл.
Наличие язв и отсутствие эффекта от β-лактамов типично для инфицирования Arcanobacterium haemolyticum, который чувствителен к макролидам. Пациент получал азитромицин, после чего на 1-й день терапии снизилась температура, на 2-й день купировались болевые ощущения, на 5-й день зев полностью очистился.
Сходная клиническая картина встречается у больных анаэробной ангиной Плаут–Венсана, которая возникает у лиц с глубоким иммунодефицитом, вызывается Fusobacterium necrophorum и другими анаэробами полости рта, протекает с односторонней некротической язвой миндалины, иногда также слизистой рта. Типичен гнилостный запах. Fusobacterium necrophorum у лиц в возрасте 15–30 лет может вызывать сходные с БГСА симптомы, в том числе гнойные осложнения и синдром Лемьера (септический тромбоз шейных вен).
Для дифтерии зева (возбудитель – токсигенная дифтерийная палочка) характерны плотные налеты, их размер коррелирует с тяжестью, о которой судят по отеку шейной клетчатки. Летальность при этом заболевании 5% и выше. В схемы терапии входят антитоксическая (лошадиная) сыворотка или антитоксический иммуноглобулин и плазма, пенициллины или макролиды (7–14 дней).
Налеты на слизистой оболочке рта, в том числе на миндалинах, характерны и для кандидозного тонзиллита. Диагноз обычно ставят оториноларингологи при выявлении беловатых точечных налетов без проведения посева и часто в целях терапии назначают смазывание зева раствором Люголя. Однако это не рекомендуется делать. При наличии кандидозного тонзиллита следует назначать флуконазол или другой препарат этой группы.
Острый тонзиллит – это основной симптом инфекционного мононуклеоза, который вызывается вирусом Эпштейна–Барр. В раннем детстве инфекция протекает гладко, без осложнений. Болезнь характеризуется фебрильной температурой (3–4 дня), развитием тонзиллита с выпотом, назофарингита с носовым тембром речи, лимфаденитом, гепатоспленомегалией. К осложнениям болезни относят менингит, синдром Гийена–Барре, гемолитическую анемию, тромбоцитопению.
Клинический случай 5
Ребенок в возрасте 1,5 года. Жалобы на температуру 39,5 °С в течение четырех дней, значительное затруднение носового дыхания при отсутствии отделяемого из носовых ходов, снижение аппетита, вялость.
При осмотре на 5-й день болезни: высокая лихорадка, носового дыхания нет, гиперемия конъюнктив, гиперемия зева с налетами, подчелюстные и заднешейные лимфоузлы увеличены до 3–4 см, безболезненные.
Анализ крови: лейкоцитоз – 32,3×109/л, из них лимфоцитов – 58%, атипичных мононуклеаров – 14%. СБР – 9 мг/л, прокальцитонин – 0,22 нг/мл. Стептотест отрицательный.
Предположительный диагноз: инфекционный мононуклеоз.
Специалистам удалось убедить родителей в бесполезности антибиотиков. По поводу продолжавшейся лихорадки (6 дней) был назначен преднизолон внутрь –
15 мг/сут с быстрой апирексией и уменьшением локальных симптомов. Выписан через 3 дня.
Обсуждение. Лечение инфекционного мононуклеоза, как правило, симптоматическое, при стойком фебрилитете назначают стероиды на 2–4 дня. Возможна суперинфекция или носительство БГСА, оправдывающие назначение антибиотиков. Ампи- и амоксициллин, реже другие антибиотики, могут вызвать обильную, хотя и безопасную сыпь на 5-е сутки терапии.
Аденовирусный тонзиллит, по-видимому, стал самой частой формой вирусного тонзиллита: так, доля заболевших растет каждые 4–5 лет. Болезнь протекает обычно с вовлечением конъюнктив (фарингоконъюнктивальная лихорадка), при некоторых вспышках конъюнктивит имеет пленчатый характер, диктующий
необходимость проведения дифференциальной диагностики с дифтерией. Аденовирусный тонзиллит протекает тяжело: длительной (4–7 дней) высокой лихорадкой, ухудшением общего состояния, болями в горле, сопровождается высоким лейкоцитозом, повышением СРБ и прокальцитонина. Несмотря на тяжесть течения, болезнь практически не дает осложнений.
Клинический случай 6
Девочка, 11 лет, жалобы на лихорадку до 39 °С в течение 5 дней, боль в горле. Проводимое лечение – амоксициллин/клавулановая кислота в течение 2 дней без эффекта.
При осмотре: заложенность носа, гиперемия конъюнктив, лимфоузлы слегка увеличены, чувствительны при пальпации. Зев гиперемирован, налеты на миндалинах, слизь на задней стенке глотки.
Анализ крови: лейкоциты – 18×109/л, нейтрофилез – 13,5×109/л, СРБ – 270 мг/л.
Предположительный диагноз: аденовирусная инфекция. Специалистов смутили высокие цифры воспалительных маркеров.
При дальнейшем обследовании: стрептотест отрицательный, реакция непрямой (пассивной) гемагглютинации: аденовирус +++, антистрептолизин-О – менее 25 МЕ/мл.
С учетом неэффективности амоксициллин отменен, назначены сосудосуживающие капли, жаропонижающие препараты, спрей гексэтидин, затем хлоргексидин/бензокаин с положительным эффектом.
Антибиотики не влияют на течение вирусных тонзиллитов, что может служить дополнительным дифференциально-диагностическим тестом. Терапия инфекционного мононуклеоза и аденовирусных тонзиллитов без назначения антибиотиков не сопровождается ухудшением состояния, однако многие родители, как и педиатры, убеждены в необходимости назначения антибиотиков при вирусных тонзиллитах. Наш опыт показывает, что при правильном подходе большинство родителей соглашаются на лечение без антибиотиков.
Боль и неприятные ощущения в горле часто являются причиной отказа детей от еды и питья с риском развития эксикоза. Для купирования боли можно использовать нестероидные противовоспалительные препараты или системные стероиды, но чаще достаточно назначить топические препараты. Родители нередко используют согревающий, смягчающий, обезболивающий эффекты теплых сладких напитков (чай с медом, молоко с минеральной водой или содой) – эти методы рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения. Сходно действуют и многочисленные готовые средства. Однако важно помнить, что применение местных антисептиков не заменяет действие антибиотиков при БГСА-тонзиллите.
Синдром PFAPA (лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита, или синдром Маршалла) – аутовоспалительный синдром, при котором генетически отсутствует контроль за одним из провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α, порин). Клиническую картину болезни составляют периодическая (каждые 3–4 нед) лихорадка до 39–40 °С, тонзиллит (в 78% с выпотом), в 69% – увеличение шейного лимфоузла до 4–6 см, в 30–50% – афты. Длительность эпизода – 3–5 дней. При синдроме Маршалла тонзиллит не купируется антибиотиками, иногда сопровождается арталгией (у 33%) и рвотой (15%). Несмотря на частые рецидивы, рост и развитие детей не нарушается. Тонзиллэктомия эффективна в 77%, назначение стероидов хотя и купирует приступы, но не удлиняет интервалы между ними.
Клинический случай 7
Ребенок, 2 года 5 мес. Болен с 1 года 8 мес, за последние 9 мес родители отметили около 10 эпизодов подъема температуры до 39,5 °С в течение 4–5 дней.
При осмотре: налеты на миндалинах и афты на слизистой рта (более чем в половине атак), подчелюстные лимфоузлы увеличены до 5 см. Назначены жаропонижающие средства и антибиотики – без эффекта.
Анализ крови: лейкоциты – 26,5×109/л, нейтрофилы – 72%, палочкоядерные – 7%, СОЭ – 42, СРБ – 113 мг/л.
Через 3 ч после инъекции дексаметазона, 4 мг внутримышечно, снизилась температура и исчезли афты, на следующий день – чистые миндалины и нормальные лимфоузлы. Анализ крови после проведенной терапии: лейкоциты – 13,6×109/л, нейтрофилы – 42%, палочкоядерные – 0%, СОЭ – 42.
В заключение следует отметить, что глотка и миндалины – это самый частый плацдарм для инфекций. Бактериальные инфекции по частоте намного уступают вирусным, но представляют наибольшую опасность из-за возможных осложнений. Основной бактериальный возбудитель – БГАС – сохраняет чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам при нарастающей резистентности к макролидам. Что касается вирусных фарингитов и тонзиллитов, редко дающих серьезные осложнения, то они нуждаются в местной терапии воспалительного и болевого синдромов, серьезно отягощающих течение инфекции, без неоправданного назначения антибактериальной терапии.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.
Таточенко Владимир Кириллович – д-р мед. наук, проф., засл. деятель науки РФ, эксперт ВОЗ, советник директора ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: tatovk@yandex.ru
Vladimir K. Tatochenko – D. Sci. (Med.), Prof., National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: tatovk@yandex.ru
Статья поступила в редакцию/The article received: 15.10.2021
Статья принята к печати/The article approved for publication: 21.10.2021
Vladimir K. Tatochenko
National Medical Research Center for Children's Health, Moscow, Russia
tatovk@yandex.ru
Abstract
Currently, acute tonsillitis remains the most prevalent pediatric respiratory disease. The disease most often occurs in children up to 4 years of
age, and in children of this age it is exclusively a viral disease; the viral tonsillitis contribution in older children is 60–80%. However, despite these
figures, survey of physicians and parents, as well as audit indicate that the rate of prescribing antibiotics to children with acute tonsillitis is 90-95%, which means that the majority of children receive unnecessary antibiotic therapy. Appropriate differential diagnosis of the diseases, involving
the pharynx and tonsils, is a top priority for practicing otolaryngologists and pediatricians. The paper reports rare clinical cases of parapharyngeal
abscess, adenoviral tonsillitis, infectious mononucleosis, PFAPA syndrome.
Key words: acute and chronic tonsillitis, Streptococcus, antibiotic therapy.
For citation: Tatochenko V.K. Acute tonsillitis in children: nuances in differential diagnosis. Clinical review for general practice. 2021; 7:16–20. DOI: 10.47407/kr2021.2.7.00084
Проблема острого тонзиллита у детей, который на сегодняшний день остается самым распространенным заболеванием дыхательных путей, сохраняет свою актуальность.
В зарубежной литературе нередко можно встретить термин «тонзиллофарингит», тогда как отечественные специалисты разделяют понятия «фарингит» и «тонзиллит». Так, для фарингита характерны першение, сухость, дискомфорт и боли в горле при глотании. При фарингоскопии обнаруживается гиперемия задней стенки глотки и небных дужек, воспаленные лимфоидные гранулы, но нет типичного для тонзиллита преимущественного воспаления небных миндалин. Острый фарингит – это заболевание вирусной природы, вызываемое риновирусами, коронавирусами, РС-вирусами, аденовирусами, гриппом и парагриппом, при котором поражается вся слизистая глотки, тогда как при тонзиллите преимущественно задействованы миндалины. Фарингит развивается при кори, краснухе, а также в результате неинфекционных воздействий: при затрудненном носовом дыхании, анемизации сосудосуживающими каплями, при постназальном синдроме.
Острый тонзиллит чаще всего отмечается у детей до 4 лет, и в этом возрасте имеет исключительно вирусную природу. У старших детей доля вирусных тонзиллитов составляет 60–80%. Причиной острого бактериального тонзиллита в 99% становится Streptococcus pyogenes
(β-гемолитический стрептококк серогруппы А, БГСА): острый стрептококковый тонзиллит встречается в 20–40% случаев. Однако, по данным опроса врачей, родителей и аудита, частота назначения антибиотиков детям с острым тонзиллитом составляет 90–95%, т.е. большинство детей зря получают антибактериальную терапию.
Клинические проявления вирусных и бактериальных тонзиллитов похожи по некоторым симптомам (см. таблицу): так, лихорадка и налеты встречаются при всех обозначенных заболеваниях и картина зева практически идентична, поэтому важно обращать внимание на наличие и сочетание других симптомов.
Как правило, оценка маркеров воспаления при остром тонзиллите не информативна, поскольку при упомянутых заболеваниях уровни лейкоцитов, С-реактивного белка (СРБ) и прокальцитонина значимо не различаются. Шкала МакАйзека, нередко используемая для клинической оценки фарингита, также характеризуется невысокой специфичностью: 8% при ≥2 баллах и 19% при ≥4 баллов. Сегодня популярностью пользуются экспресс-тесты для определения стрептококка группы А, которые можно проводить всем детям старше 4 лет с острым тонзиллитом, особенно больным без конъюнктивита и катаральных явлений, а также с петехиями на мягком небе.
Препаратом выбора терапии стрептококкового тонзиллита становится амоксициллин (50 мг/кг/сут в течение не менее 10 дней). Получавшим ранее антибиотикотерапию для подавления ко-резистентности флоры рта можно назначить амоксициллин/клавулановую кислоту (50 мг/кг/сут). Для повышения комплаентности можно использовать цефиксим (8 мг/кг/сут), цефуроксима аксетил (30 мг/кг/сут) курсом 5–7 дней. Макролиды не стоит назначать для лечения БГСА, поскольку в литературе описано развитие ревматизма после терапии. Макролиды используют только при аллергии ко всем β-лактамам (джозамицин 40 мг/кг/сут 7-мидневным курсом).
В помощь практикующему врачу представим алгоритм диагностики и терапии острых тонзиллитов (рис. 1). Выбор схемы лечения основывается на результатах экспресс-теста, в случае невозможности его проведения антибактериальная терапия может быть использована только в определенной ситуации.
К местным осложнениям бактериального тонзиллита относят: перитонзиллярный абсцесс, проявляющийся повышением температуры тела, односторонними болью в горле и выпячиванием миндалины, мышечным спазмом, тризмом; заглоточный абсцесс (повышение температуры, затрудненное глотание, слюнотечение, спастическая кривошея, боль в горле или шее, глухость голоса, иногда – выпячивание задней стенки глотки); болезнь Лемьера (инфекция окологлоточного пространства с септическим тромбофлебитом внутренней яремной вены, начинается с тонзиллита, внезапного подъема температуры, мышечной кривошеи, характеризуется метастатическим поражением легких с плевральным выпотом); синдром Гризеля, характеризующийся подвывихом сочленения позвонков С 1-2 у детей с врожденными дефектами вследствие воспалительного отека окружающих тканей при тонзиллите и острой респираторной вирусной инфекции (проявляется болезненностью при поворотах головы и сгибании шеи, мышечной кривошеей).
При абсцессах и флегмонах внутривенно вводят антибиотики – амоксициллин/клавулановую кислоту
100 мг/кг/сут или цефтриаксон (внутривенно, внутримышечно) 80 мг/кг/сут с клиндамицином 30 мг/кг/сут (или с метронидазолом, или с аминогликозидом). Показано, что такое лечение проходит успешно и без дренирования очага, но при неэффективности терапии или развитии дыхательных нарушений операция обязательна. При синдроме Лемьера вводят цефтриаксон 100 мг/кг/сут и метронидазол 40 мг/кг/сут (или клиндамицин 40 мг/кг/сут) или меропенем 60 мг/кг/сут внутривенно. Детям с синдромом Гризеля помимо лечения инфекции требуется ортопедическая помощь – иммобилизация шеи жестким воротником.
Клинический случай 1
На приеме девочка 12 лет. Беспокоит лихорадка 39 °С в течение 5 дней, боль в горле. Катаральных явлений нет. Подчелюстные лимфоузлы болезненны, увеличены до 2–3 см.
Общий анализ крови: лейкоциты – 12,2×109/л, СРБ – 146 мг/л, прокальцитонин – менее 0,5 нг/мл.
Стрептотест +++, в посеве обильный рост Streptococcus pyogenes.
На основании возраста, клинической картины, показателей анализа крови выставлен предположительный диагноз: стрептококковый тонзиллит.
Лечение: амоксициллин (50 мг/кг/сут, 10 дней), спрей гексэтидин.
Отмечено купирование лихорадки через 12 ч от старта терапии.
Клинический случай 2
На приеме ребенок в возрасте 2,5 года. Начало заболевания острое, жалобы на температуру 38,8 °С, боль в области левого уха. Получал симптоматическое лечение без отоскопии. На 3-й день состояние ухудшилось, на фоне высокой лихорадки появились боли в области шеи, отказ от еды, слюнотечение.
При поступлении: состояние тяжелое, частота дыхательных движений – 32 в минуту, частота сердечных сокращений – 135 уд/мин, боль в области шеи слева, боль при глотании, отек щеки, шейные лимфоузлы увеличены слева до 3 см. Зев гиперемирован, отечность и выбухание левой миндалины. По другим органам и системам без патологии.
Общий анализ крови: лейкоцитоз – 25×109/л.
Предварительный диагноз: паратонзиллярный абсцесс, назначена компьютерная томография (КТ) для уточнения диагноза.
После проведения КТ обнаружен боковоглоточный абсцесс.
Лечение: амоксициллин/клавулановая кислота
100 мг/кг/сут внутривенно. Проведено вскрытие абсцесса, получен гной 10 мл. Микробиологический посев: рост БГСА.
Результат терапии положительный, ребенок выздоровел.
Клинический случай 3
Ребенок в возрасте 1 года, жалобы на стойкую лихорадку 39–40 °С в течение 6 дней. Клинические проявления заглоточного абсцесса: запрокидывание головы, боль при глотании.
На вскрытии выбухающей задней стенки глотки гноя не обнаружено. Ребенок продолжал лихорадить.
КТ шеи: гипоэхогенное линзообразное не накапливающее контраст скопление в заглоточной области.
При более детальном опросе родители вспомнили, что в первые дни болезни наблюдалась эфемерная сыпь, сухие, яркие губы.
Специалисты заподозрили неполный симптомокомплекс болезни Кавасаки. Диагноз был подтвержден выявлением коронарита на УЗИ и эффективностью терапии внутривенным иммуноглобулином.
Диагноз хронического тонзиллита оправдан в случае выявления трех из четырех симптомов:
1. Наличие гнойных фолликулов, детрита в ретротонзиллярных карманах вне обострения.
2. Рубцовое изменение миндалин, их сращение с дужками.
3. Стойкое увеличение регионарного лимфоузла вне обострения.
4. Частые ангины без определенной периодичности (как при синдроме Маршалла).
Тонзиллэктомия имеет преимущество перед выжидательной тактикой в ближайшей перспективе, однако долгосрочный ее эффект не доказан, повторные ангины нередко прекращаются в течение 1–2 лет. Операция редко улучшает течение болезней сердца, легких
и пр. Показаниями к оперативному вмешательству становятся более 7 острых эпизодов за год, 5 эпизодов в год последние 2 года, но не ранее, чем через 6–12 мес консервативной терапии.
Клинический случай 4
Юноша 16 лет, ранее здоров, обратился к врачу с жалобами на рецидивирующий тонзиллит. Жалобы на лихорадку, боль в горле.
Из анамнеза: ранее перенес 3 эпизода острого тонзиллита в течение трех недель с жалобами на подъем температуры, налеты на миндалинах. Стрептотест отрицательный. Терапия амоксициллином, амоксициллином/клавулановой кислотой, цефтриаксоном со слабым эффектом, рецидивы возникали сразу по окончании терапии.
При поступлении: боли в области мягкого неба, яркая гиперемия зева, грязно-желтый налет на миндалинах, на увуле и дужках полицикличные язвочки 0,8×10 мм, по задней стенке глотки линейный дефект 5×15 мм с грязным налетом.
Анализы крови: лейкоциты – 20×109/л, нейтрофилы – 81%, СРБ – 117 г/л, прокальцитонин – менее 0,5 нг/мл.
Наличие язв и отсутствие эффекта от β-лактамов типично для инфицирования Arcanobacterium haemolyticum, который чувствителен к макролидам. Пациент получал азитромицин, после чего на 1-й день терапии снизилась температура, на 2-й день купировались болевые ощущения, на 5-й день зев полностью очистился.
Сходная клиническая картина встречается у больных анаэробной ангиной Плаут–Венсана, которая возникает у лиц с глубоким иммунодефицитом, вызывается Fusobacterium necrophorum и другими анаэробами полости рта, протекает с односторонней некротической язвой миндалины, иногда также слизистой рта. Типичен гнилостный запах. Fusobacterium necrophorum у лиц в возрасте 15–30 лет может вызывать сходные с БГСА симптомы, в том числе гнойные осложнения и синдром Лемьера (септический тромбоз шейных вен).
Для дифтерии зева (возбудитель – токсигенная дифтерийная палочка) характерны плотные налеты, их размер коррелирует с тяжестью, о которой судят по отеку шейной клетчатки. Летальность при этом заболевании 5% и выше. В схемы терапии входят антитоксическая (лошадиная) сыворотка или антитоксический иммуноглобулин и плазма, пенициллины или макролиды (7–14 дней).
Налеты на слизистой оболочке рта, в том числе на миндалинах, характерны и для кандидозного тонзиллита. Диагноз обычно ставят оториноларингологи при выявлении беловатых точечных налетов без проведения посева и часто в целях терапии назначают смазывание зева раствором Люголя. Однако это не рекомендуется делать. При наличии кандидозного тонзиллита следует назначать флуконазол или другой препарат этой группы.
Острый тонзиллит – это основной симптом инфекционного мононуклеоза, который вызывается вирусом Эпштейна–Барр. В раннем детстве инфекция протекает гладко, без осложнений. Болезнь характеризуется фебрильной температурой (3–4 дня), развитием тонзиллита с выпотом, назофарингита с носовым тембром речи, лимфаденитом, гепатоспленомегалией. К осложнениям болезни относят менингит, синдром Гийена–Барре, гемолитическую анемию, тромбоцитопению.
Клинический случай 5
Ребенок в возрасте 1,5 года. Жалобы на температуру 39,5 °С в течение четырех дней, значительное затруднение носового дыхания при отсутствии отделяемого из носовых ходов, снижение аппетита, вялость.
При осмотре на 5-й день болезни: высокая лихорадка, носового дыхания нет, гиперемия конъюнктив, гиперемия зева с налетами, подчелюстные и заднешейные лимфоузлы увеличены до 3–4 см, безболезненные.
Анализ крови: лейкоцитоз – 32,3×109/л, из них лимфоцитов – 58%, атипичных мононуклеаров – 14%. СБР – 9 мг/л, прокальцитонин – 0,22 нг/мл. Стептотест отрицательный.
Предположительный диагноз: инфекционный мононуклеоз.
Специалистам удалось убедить родителей в бесполезности антибиотиков. По поводу продолжавшейся лихорадки (6 дней) был назначен преднизолон внутрь –
15 мг/сут с быстрой апирексией и уменьшением локальных симптомов. Выписан через 3 дня.
Обсуждение. Лечение инфекционного мононуклеоза, как правило, симптоматическое, при стойком фебрилитете назначают стероиды на 2–4 дня. Возможна суперинфекция или носительство БГСА, оправдывающие назначение антибиотиков. Ампи- и амоксициллин, реже другие антибиотики, могут вызвать обильную, хотя и безопасную сыпь на 5-е сутки терапии.
Аденовирусный тонзиллит, по-видимому, стал самой частой формой вирусного тонзиллита: так, доля заболевших растет каждые 4–5 лет. Болезнь протекает обычно с вовлечением конъюнктив (фарингоконъюнктивальная лихорадка), при некоторых вспышках конъюнктивит имеет пленчатый характер, диктующий
необходимость проведения дифференциальной диагностики с дифтерией. Аденовирусный тонзиллит протекает тяжело: длительной (4–7 дней) высокой лихорадкой, ухудшением общего состояния, болями в горле, сопровождается высоким лейкоцитозом, повышением СРБ и прокальцитонина. Несмотря на тяжесть течения, болезнь практически не дает осложнений.
Клинический случай 6
Девочка, 11 лет, жалобы на лихорадку до 39 °С в течение 5 дней, боль в горле. Проводимое лечение – амоксициллин/клавулановая кислота в течение 2 дней без эффекта.
При осмотре: заложенность носа, гиперемия конъюнктив, лимфоузлы слегка увеличены, чувствительны при пальпации. Зев гиперемирован, налеты на миндалинах, слизь на задней стенке глотки.
Анализ крови: лейкоциты – 18×109/л, нейтрофилез – 13,5×109/л, СРБ – 270 мг/л.
Предположительный диагноз: аденовирусная инфекция. Специалистов смутили высокие цифры воспалительных маркеров.
При дальнейшем обследовании: стрептотест отрицательный, реакция непрямой (пассивной) гемагглютинации: аденовирус +++, антистрептолизин-О – менее 25 МЕ/мл.
С учетом неэффективности амоксициллин отменен, назначены сосудосуживающие капли, жаропонижающие препараты, спрей гексэтидин, затем хлоргексидин/бензокаин с положительным эффектом.
Антибиотики не влияют на течение вирусных тонзиллитов, что может служить дополнительным дифференциально-диагностическим тестом. Терапия инфекционного мононуклеоза и аденовирусных тонзиллитов без назначения антибиотиков не сопровождается ухудшением состояния, однако многие родители, как и педиатры, убеждены в необходимости назначения антибиотиков при вирусных тонзиллитах. Наш опыт показывает, что при правильном подходе большинство родителей соглашаются на лечение без антибиотиков.
Боль и неприятные ощущения в горле часто являются причиной отказа детей от еды и питья с риском развития эксикоза. Для купирования боли можно использовать нестероидные противовоспалительные препараты или системные стероиды, но чаще достаточно назначить топические препараты. Родители нередко используют согревающий, смягчающий, обезболивающий эффекты теплых сладких напитков (чай с медом, молоко с минеральной водой или содой) – эти методы рекомендованы Всемирной организацией здравоохранения. Сходно действуют и многочисленные готовые средства. Однако важно помнить, что применение местных антисептиков не заменяет действие антибиотиков при БГСА-тонзиллите.
Синдром PFAPA (лихорадки, афтозного стоматита, фарингита и шейного лимфаденита, или синдром Маршалла) – аутовоспалительный синдром, при котором генетически отсутствует контроль за одним из провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1β, фактор некроза опухоли α, порин). Клиническую картину болезни составляют периодическая (каждые 3–4 нед) лихорадка до 39–40 °С, тонзиллит (в 78% с выпотом), в 69% – увеличение шейного лимфоузла до 4–6 см, в 30–50% – афты. Длительность эпизода – 3–5 дней. При синдроме Маршалла тонзиллит не купируется антибиотиками, иногда сопровождается арталгией (у 33%) и рвотой (15%). Несмотря на частые рецидивы, рост и развитие детей не нарушается. Тонзиллэктомия эффективна в 77%, назначение стероидов хотя и купирует приступы, но не удлиняет интервалы между ними.
Клинический случай 7
Ребенок, 2 года 5 мес. Болен с 1 года 8 мес, за последние 9 мес родители отметили около 10 эпизодов подъема температуры до 39,5 °С в течение 4–5 дней.
При осмотре: налеты на миндалинах и афты на слизистой рта (более чем в половине атак), подчелюстные лимфоузлы увеличены до 5 см. Назначены жаропонижающие средства и антибиотики – без эффекта.
Анализ крови: лейкоциты – 26,5×109/л, нейтрофилы – 72%, палочкоядерные – 7%, СОЭ – 42, СРБ – 113 мг/л.
Через 3 ч после инъекции дексаметазона, 4 мг внутримышечно, снизилась температура и исчезли афты, на следующий день – чистые миндалины и нормальные лимфоузлы. Анализ крови после проведенной терапии: лейкоциты – 13,6×109/л, нейтрофилы – 42%, палочкоядерные – 0%, СОЭ – 42.
В заключение следует отметить, что глотка и миндалины – это самый частый плацдарм для инфекций. Бактериальные инфекции по частоте намного уступают вирусным, но представляют наибольшую опасность из-за возможных осложнений. Основной бактериальный возбудитель – БГАС – сохраняет чувствительность к пенициллинам и цефалоспоринам при нарастающей резистентности к макролидам. Что касается вирусных фарингитов и тонзиллитов, редко дающих серьезные осложнения, то они нуждаются в местной терапии воспалительного и болевого синдромов, серьезно отягощающих течение инфекции, без неоправданного назначения антибактериальной терапии.
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The author declares that there is not conflict of interests.
Таточенко Владимир Кириллович – д-р мед. наук, проф., засл. деятель науки РФ, эксперт ВОЗ, советник директора ФГАУ «НМИЦ здоровья детей». E-mail: tatovk@yandex.ru
Vladimir K. Tatochenko – D. Sci. (Med.), Prof., National Medical Research Center for Children's Health. E-mail: tatovk@yandex.ru
Статья поступила в редакцию/The article received: 15.10.2021
Статья принята к печати/The article approved for publication: 21.10.2021
Список исп. литературыСкрыть списокГриневич В.Б., Губонина И.В., Дощицин В.Л. и др. Особенности ведения коморбидных пациентов в период пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Национальный Консенсус 2020. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2020; 19 (4): 2630. DOI: 10.15829/1728-8800-2020-2630
[Grinevich V.B., Gubonina I.V., Doshchitsin V.L. et al. Management of patients with comorbidity during novel coronavirus (COVID-19) pandemic. National Consensus Statement 2020. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2020; 19 (4): 2630. DOI: 10.15829/1728-88002020-2630 (in Russian).]
2. Сологуб Т.В., Осиновец О.Ю. Иммуномодуляторы в комплексной терапии ОРВИ: возможности применения препарата галавит. Русский медицинский журнал. Медицинское обозрение. 2013; 3 (21): 144–6.
[Sologub T.V., Osinovets O.Iu. Immunomoduliatory v kompleksnoi terapii ORVI: vozmozhnosti primeneniia preparata galavit. Russkii meditsinskii zhurnal. Meditsinskoe obozrenie. 2013; 3 (21): 144–6 (in Russian).]
3. Трухан Д.И., Филимонов С.Н. Дифференциальный диагноз основных пульмонологических симптомов и синдромов. СПб.: СпецЛит, 2019.
[Trukhan D.I., Filimonov S.N. Differentsial'nyi diagnoz osnovnykh pul'monologicheskikh simptomov i sindromov. Saint Petersburg: SpetsLit, 2019 (in Russian).]
4. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» версия 10 (08.02.2021) Минздрава России. М., 2021.
[Vremennye metodicheskie rekomendatsii “Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19)” versiia 10 (08.02.2021) Minzdrava Rossii. Moscow, 202 (in Russian).]
5. Tay MZ, Poh CM, Renia L et al. The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention. Nat Rev Immunol 2020; 20 (6): 363–74. DOI: 10.1038/s41577-020-0311-8
6. Трухан Д.И., Тарасова Л.В. Особенности клиники и лечения острых респираторных вирусных инфекций в практике врача-терапевта. Врач. 2014; 8: 44–7.
[Trukhan D.I., Tarasova L.V. Osobennosti kliniki i lecheniia ostrykh respiratornykh virusnykh infektsii v praktike vracha-terapevta. Vrach. 2014; 8: 44–7 (in Russian).]
7. Лыткина И.Н., Малышев Н.А. Профилактика и лечение гриппа и острых респираторных вирусных инфекций среди эпидемиологически значимых групп населения. Клиническая инфектология и паразитология. 2015; 2 (13): 117–24.
[Lytkina I.N., Malyshev N.A. Profilaktika i lechenie grippa i ostrykh respiratornykh virusnykh infektsii sredi epidemiologicheski znachimykh grupp naseleniia. Klinicheskaia infektologiia i parazitologiia. 2015; 2 (13): 117–24 (in Russian).]
8. Временные методические рекомендации «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19». М., 2021.
[Vremennye metodicheskie rekomendatsii “Poriadok provedeniia vaktsinatsii vzroslogo naseleniia protiv COVID-19”. Moscow, 2021 (in Russian).]
9. Трухан Д.И. Комплексная терапия воспалительных заболеваний дыхательных путей на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи. Болезни органов дыхания. Прил. к журналу Consilium Medicum. 2015; 1: 44–50.
[Trukhan D.I. Kompleksnaia terapiia vospalitel'nykh zabolevanii dykhatel'nykh putei na etape okazaniia pervichnoi mediko-sanitarnoi pomoshchi. Bolezni organov dykhaniia. Pril. k zhurnalu Consilium Medicum. 2015; 1: 44–50 (in Russian).]
10. Трухан Д.И., Мазуров А.Л., Речапова Л.А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике терапевта. Терапевтический архив. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82
[Trukhan D.I., Mazurov A.L., Rechapova L.A. Ostrye respiratornye virusnye infektsii: aktual'nye voprosy diagnostiki, profilaktiki i lecheniia v praktike terapevta. Terapevticheskii arkhiv. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82 (in Russian).]
11. Трухан Д.И., Багишева Н.В., Мордык А.В., Небесная Е.Ю. Аминодигидрофталазиндион натрия в профилактике, лечении и реабилитации пациентов с заболеваниями органов дыхания. Consilium Medicum. 2021; 23 (3): 296–303. DOI: 10.26442/20751753. 2021.3.200839
[Trukhan D.I., Bagisheva N.V., Mordyk A.V., Nebesnaia E.Iu. Aminodigidroftalazindion natriia v profilaktike, lechenii i reabilitatsii patsientov s zabolevaniiami organov dykhaniia. Consilium Medicum. 2021; 23 (3): 296–303. DOI: 10.26442/20751753.2021.3.200839 (in Russian).]
12. Pecora F, Persico F, Argentiero A et al. The Role of Micronutrients in Support of the Immune Response against Viral Infections. Nutrients 2020; 12 (10): 3198. DOI: 10.3390/nu12103198
13. Jayawardena R, Sooriyaarachchi P, Chourdakis M et al. Enhancing immunity in viral infections, with special emphasis on COVID-19: A review. Diabetes Metab Syndr 2020; 14 (4): 367–82. DOI: 10.1016/j.dsx.2020.04.015
14. Galmés S, Serra F, Palou A. Current State of Evidence: Influence of Nutritional and Nutrigenetic Factors on Immunity in the COVID-19 Pandemic Framework. Nutrients 2020; 12 (9): 2738. DOI: 10.3390/nu12092738
15. Cámara M, Sánchez-Mata MC, Fernández-Ruiz V et al. A Review of the Role of Micronutrients and Bioactive Compounds on Immune System Supporting to Fight against the COVID-19 Disease. Foods 2021; 10 (5): 1088. DOI: 10.3390/foods10051088
16. Calder PC. Nutrition, immunity and COVID-19. BMJ Nutr Prev Health 2020; 3 (1): 74–92. DOI: 10.1136/bmjnph-2020-000085
17. Shakoor H, Feehan J, Al Dhaheri AS et al. Immune-boosting role of vitamins D, C, E, zinc, selenium and omega-3 fatty acids: Could they help against COVID-19? Maturitas 2021; 143: 1–9. DOI: 10.1016/j.maturitas.2020.08.003
18. Kumar P, Kumar M, Bedi O et al. Role of vitamins and minerals as immunity boosters in COVID-19. Inflammopharmacology 2021: 1–16. DOI: 10.1007/s10787-021-00826-7
19. Subedi L, Tchen S, Gaire BP et al. Adjunctive Nutraceutical Therapies for COVID-19. Int J Mol Sci 2021; 22 (4): 1963. DOI: 10.3390/ijms22041963
20. Junaid K, Ejaz H, Abdalla AE et al. Effective Immune Functions of Micronutrients against SARS-CoV-2. Nutrients 2020; 12 (10): 2992. DOI: 10.3390/nu12102992
21. Nedjimi B. Can trace element supplementations (Cu, Se, and Zn) enhance human immunity against COVID-19 and its new variants? Beni Suef Univ J Basic Appl Sci 2021; 10 (1): 33. DOI: 10.1186/s43088-021-00123-w
22. Alexander J, Tinkov A, Strand TA et al. Early Nutritional Interventions with Zinc, Selenium and Vitamin D for Raising Anti-Viral Resistance Against Progressive COVID-19. Nutrients 2020; 12 (8): 2358. DOI: 10.3390/nu12082358
23. Iddir M, Brito A, Dingeo G et al. Strengthening the Immune System and Reducing Inflammation and Oxidative Stress through Diet and Nutrition: Considerations during the COVID-19 Crisis. Nutrients 2020; 12 (6): 1562. DOI: 10.3390/nu12061562
24. Clemente-Suárez VJ, Ramos-Campo DJ, Mielgo-Ayuso J et al. Nutrition in the Actual COVID-19 Pandemic. A Narrative Review. Nutrients 2021; 13 (6): 1924. DOI: 10.3390/nu13061924
25. Akhtar S, Das JK, Ismail T et al. Nutritional perspectives for the prevention and mitigation of COVID-19. Nutr Rev 2021; 79 (3): 289–300. DOI: 10.1093/nutrit/nuaa063
26. Di Renzo L, Gualtieri P, Pivari F et al. COVID-19: Is there a role for immunonutrition in obese patient? J Transl Med 2020; 18 (1): 415. DOI: 10.1186/s12967-020-02594-4
27. Mrityunjaya M, Pavithra V, Neelam R et al. Immune-Boosting, Antioxidant and Anti-inflammatory Food Supplements Targeting Pathogenesis of COVID-19. Front Immunol 2020; 11: 570122. DOI: 10.3389/fimmu.2020.570122
28. Vahid F, Rahmani D. Can an anti-inflammatory diet be effective in preventing or treating viral respiratory diseases? A systematic narrative review. Clin Nutr ESPEN 2021; 43: 9–15. DOI: 10.1016/j.clnesp.2021.04.009
29. Jovic TH, Ali SR, Ibrahim N et al. Could Vitamins Help in the Fight Against COVID-19? Nutrients 2020; 12 (9): 2550. DOI: 10.3390/nu12092550
30. Dharmalingam K, Birdi A, Tomo S et al. Trace Elements as Immunoregulators in SARS-CoV-2 and Other Viral Infections. Indian J Clin Biochem 2021: 1–11. DOI: 10.1007/s12291-021-00961-6
31. de Faria Coelho-Ravagnani C, Corgosinho FC, Sanches FFZ et al. Dietary recommendations during the COVID-19 pandemic. Nutr Rev 2021; 79 (4): 382–93. DOI: 10.1093/nutrit/nuaa067
32. Цинк, селен и витамин D. Как защищаться от COVID-19? Коронавирус COVID-19: Официальная информация о коронавирусе в России на портале – стопкоронавирус.рф. https://xn--80aesfpebagmfblc0a.xn--p1ai/news/20201024-1315.html
[Tsink, selen i vitamin D. Kak zashchishchat'sia ot COVID-19? Koronavirus COVID-19: Ofitsial'naia informatsiia o koronaviruse v Rossii na portale – stopkoronavirus.rf. https://xn--80aesfpebagmfblc0a. xn--p1ai/news/20201024-1315.html (in Russian).]
33 Moghaddam A, Heller RA, Sun Q et al. Selenium Deficiency Is Associated with Mortality Risk from COVID-19. Nutrients 2020; 12 (7): 2098. DOI: 10.3390/nu12072098
34. Bae M, Kim H. Mini-Review on the Roles of Vitamin C, Vitamin D, and Selenium in the Immune System against COVID-19. Molecules 2020; 25 (22): 5346. DOI: 10.3390/molecules25225346
35. Bermano G, Méplan C, Mercer DK, Hesketh JE. Selenium and viral infection: are there lessons for COVID-19? Br J Nutr 2021; 125 (6): 618–27. DOI: 10.1017/S0007114520003128
36. Khatiwada S, Subedi A. A Mechanistic Link Between Selenium and Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Curr Nutr Rep 2021; 10 (2): 125–36. DOI: 10.1007/s13668-021-00354-4
37. Tomo S, Saikiran G, Banerjee M, Paul S. Selenium to selenoproteins – role in COVID-19. EXCLI J 2021; 20: 781–91. DOI: 10.17179/excli2021-3530
38. Lima LW, Nardi S, Santoro V, Schiavon M. The Relevance of Plant-Derived Se Compounds to Human Health in the SARS-CoV-2 (COVID-19) Pandemic Era. Antioxidants (Basel) 2021; 10 (7): 1031. DOI: 10.3390/antiox10071031
39. Im JH, Je YS, Baek J et al. Nutritional status of patients with COVID-19. Int J Infect Dis 2020; 100: 390–3. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.08.018
40. Younesian O, Khodabakhshi B, Abdolahi N et al. Decreased Serum Selenium Levels of COVID-19 Patients in Comparison with Healthy Individuals. Biol Trace Elem Res 2021: 1–6. DOI: 10.1007/s12011-021-02797-w
41. Zhang J, Saad R, Taylor EW, Rayman MP. Selenium and selenoproteins in viral infection with potential relevance to COVID-19. Redox Biol 2020; 37: 101715. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101715
42. Kieliszek M, Lipinski B. Selenium supplementation in the prevention of coronavirus infections (COVID-19). Med Hypotheses 2020; 143: 109878. DOI: 10.1016/j.mehy.2020.109878
43. Samad N, Sodunke TE, Abubakar AR et al. The Implications of Zinc Therapy in Combating the COVID-19 Global Pandemic. J Inflamm Res 2021; 14: 527–50. DOI: 10.2147/JIR.S295377
44. Corrao S, Mallaci Bocchio R, Lo Monaco M et al. Does Evidence Exist to Blunt Inflammatory Response by Nutraceutical Supplementation during COVID-19 Pandemic? An Overview of Systematic Reviews of Vitamin D, Vitamin C, Melatonin, and Zinc. Nutrients 2021; 13 (4): 1261. DOI: 10.3390/nu13041261
45. Patel O, Chinni V, El-Khoury J et al. A pilot double-blind safety and feasibility randomized controlled trial of high-dose intravenous zinc in hospitalized COVID-19 patients. J Med Virol 2021; 93 (5): 3261–7.
46. Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP et al. Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for COVID-19 (Review). Int J Mol Med 2020; 46 (1): 17–26. DOI: 10.3892/ijmm.2020.4575
47. Jothimani D, Kailasam E, Danielraj S et al. COVID-19: Poor outcomes in patients with zinc deficiency. Int J Infect Dis 2020; 100: 343–9. DOI: 10.1016/j.ijid.2020.09.014
48. Wessels I, Rolles B, Rink L. The Potential Impact of Zinc Supplementation on COVID-19. Pathogenesis. Front Immunol 2020; 11: 1712. DOI: 10.3389/fimmu.2020.01712
49. Heller RA, Sun Q, Hackler J et al. Prediction of survival odds in COVID-19 by zinc, age and selenoprotein P as composite biomarker. Redox Biol 2021; 38: 101764. DOI: 10.1016/j.redox.2020.101764
50. Rahman MT, Idid SZ. Can Zn Be a Critical Element in COVID-19 Treatment? Biol Trace Elem Res 2021; 199 (2): 550–8. DOI: 10.1007/s12011-020-02194-9
51. de Almeida Brasiel PG. The key role of zinc in elderly immunity:
A possible approach in the COVID-19 crisis. Clin Nutr ESPEN 2020; 38: 65–6. DOI: 10.1016/j.clnesp.2020.06.003
52. Pal A, Squitti R, Picozza M, Pawar A et al. Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials. Biol Trace Elem Res 2021; 199 (8): 2882–92. DOI: 10.1007/s12011-020-02437-9.
53. Joachimiak MP. Zinc against COVID-19? Symptom surveillance and deficiency risk groups. PLoS Negl Trop Dis 2021; 15 (1): e0008895. DOI: 10.1371/journal.pntd.0008895
54. Раn SY, Zhou J, Gibbons L; Canadian Саnсеr Registries Epidemiology Research Group. Antioxidants and breast cancer risk- a population-based case-control study in Canada. ВМС Cancer 2011; 11: 372. DOI: 10.1186/1471-2407-11-372
55. Cui Z, Liu D, Liu С, Liu G. Serum selenium levels and prostate cancer risk: A MOOSE-compliant meta-analysis. Mediciпe (Вaltimore) 2017; 96 (5): е5944. DOI: 10.1097/MD.0000000000005944
56. Terry PD, Qiп В, Camacho F et al. Supplemental Selenium May Decrease Ovarian Cancer Risk in African-American Women. J Nutr 2017; 147 (4): 621–7. DOI: 10.3945/jn.116.243279
57. Fiorino S, Gallo C, Zippi M et al. Cytokine storm in aged people with CoV-2: possible role of vitamins as therapy or preventive strategy. Aging Clin Exp Res 2020; 32 (10): 2115–31. DOI: 10.1007/s40520-020-01669-y
58. Stephensen CB, Lietz G. Vitamin A in resistance to and recovery from infection: relevance to SARS-CoV-2. Br J Nutr 2021: 1–10. DOI: 10.1017/S0007114521000246
59. Li R, Wu K, Li Y et al. Revealing the targets and mechanisms of vitamin A in the treatment of COVID-19. Aging (Albany NY) 2020; 12–15: 15784–96. DOI: 10.18632/aging.103888
60. Tepasse PR, Vollenberg R, Fobker M et al. Vitamin A Plasma Levels in COVID-19 Patients: A Prospective Multicenter Study and Hypothesis. Nutrients 2021; 13 (7): 2173. DOI: 10.3390/nu13072173
61. Abioye AI, Bromage S, Fawzi W. Effect of micronutrient supplements on influenza and other respiratory tract infections among adults: a systematic review and meta-analysis. BMJ Glob Health 2021; 6 (1): e003176. DOI: 10.1136/bmjgh-2020-003176
62. Abobaker A, Alzwi A, Alraied AHA. Overview of the possible role of vitamin C in management of COVID-19. Pharmacol Rep 2020; 72 (6): 1517–28. DOI: 10.1007/s43440-020-00176-1
63. Ebrahimzadeh-Attari V, Panahi G, Hebert JR et al. Nutritional approach for increasing public health during pandemic of COVID-19: A comprehensive review of antiviral nutrients and nutraceuticals. Health Promot Perspect 2021; 11 (2): 119–36. DOI: 10.34172/hpp. 2021.17
64. Tavakol S, Seifalian AM. Vitamin E at a high dose as an anti-ferroptosis drug and not just a supplement for COVID-19 treatment. Biotechnol Appl Biochem 2021: 10.1002/bab.2176. DOI: 10.1002/bab.2176
65. Борисов В.В. Микроэлементы селен и цинк в организме женщины и мужчины: проблемы и решения. Consilium Medicum. 2018; 20 (7): 63–8. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.7.63-68
[Borisov V.V. Microelements selenium and zinc in female and male body: problems and solutions. Consilium Medicum. 2018; 20 (7): 63–8. DOI: 10.26442/2075-1753_2018.7.63-68 (in Russian).]
66. Борисов В.В. Российская демография, пути улучшения мужского и женского здоровья в аспекте фертильности. Мнение уролога и репродуктолога. Consilium Medicum. 2019; 21 (7): 10–8. DOI: 10.26442/20751753.2019.7.190425
[Borisov V.V. Rossiiskaia demografiia, puti uluchsheniia muzhskogo i zhenskogo zdorov'ia v aspekte fertil'nosti. Mnenie urologa i reproduktologa. Consilium Medicum. 2019; 21 (7): 10–8. DOI: 10.26442/20751753.2019.7.190425 (in Russian).]
67. Трухан Д.И., Викторова И.А. Нефрология. Эндокринология. Гематология. СПб.: СпецЛит, 2017. www.elibrary.ru/ item.asp?id= 36478198
[Trukhan D.I., Viktorova I.A. Nefrologiia. Endokrinologiia. Gematologiia. Saint Petersburg: SpetsLit, 2017. www.elibrary.ru/ item.asp?id=36478198 (in Russian).]
68. Трухан Д. И., Викторова И.А., Сафонов А.Д. Болезни печени. СПб.: СпецЛит, 2019. www.elibrary.ru/item.asp?id=41392560
[Trukhan D. I., Viktorova I.A., Safonov A.D. Bolezni pecheni. Saint Petersburg: SpetsLit, 2019. www.elibrary.ru/item.asp?id=41392560 (in Russian).]
69. Трухан Д.И., Викторова И.А. Болезни органов дыхания. СПб.: СпецЛит, 2013. www.elibrary.ru/item.asp?id=26002930
[Trukhan D.I., Viktorova I.A. Bolezni organov dykhaniia. Saint Petersburg: SpetsLit, 2013. www.elibrary.ru/item.asp?id=26002930 (in Russian).]
70. Mahluji S, Jalili M, Ostadrahimi A et al. Nutritional management of diabetes mellitus during the pandemic of COVID-19: a comprehensive narrative review. J Diabetes Metab Disord 2021; 20 (1): 1–10. DOI: 10.1007/s40200-021-00784-5
71. Wells JM. Immunomodulatory mechanisms of lactobacilli. Microb Cell Fact 2011; 10 (Suppl. 1): S17. DOI: 10.1186/1475-2859-10-S1-S17
72. Трухан Д.И., Викторова И.А. Коррекция нарушений кишечного микробиоценоза в аспекте профилактики респираторных инфекций дыхательных путей: возможности Lactobacillus rhamnosus GG. Гастроэнтерология. Хирургия. Интенсивная терапия. Consilium Medicum. 2018; 2: 39–44. DOI: 10.26442/ 26583739.2018.2.180103
[Trukhan D.I., Viktorova I.A. Korrektsiia narushenii kishechnogo mikrobiotsenoza v aspekte profilaktiki respiratornykh infektsii dykhatel'nykh putei: vozmozhnosti Lactobacillus rhamnosus GG. Gastroenterologiia. Khirurgiia. Intensivnaia terapiia. Consilium Medicum. 2018; 2: 39–44. DOI: 10.26442/26583739.2018.2.180103 (in Russian).]
73. Острые респираторные вирусные инфекции в амбулаторной практике врача-педиатра. Пособие для врачей. Под ред. Н.А. Коровиной. М.: 2004. https://elibrary.ru/item.asp?id=29782362
[Ostrye respiratornye virusnye infektsii v ambulatornoi praktike vracha-pediatra. Posobie dlia vrachei. Ed. N.A. Korovinoi. Moscow: 2004. https://elibrary.ru/item.asp?id=29782362 (in Russian).]
74. Сурков А.Н. Возможности коррекции и профилактики нарушений микробиоценоза кишечника у часто болеющих детей. Вопросы современной педиатрии. 2013; 2: 59–65. https://elibrary.ru/item.asp?id=19006300
[Surkov A.N. Vozmozhnosti korrektsii i profilaktiki narushenii mikrobiotsenoza kishechnika u chasto boleiushchikh detei. Voprosy sovremennoi pediatrii. 2013; 2: 59–65. https://elibrary.ru/item.asp?id= 19006300 (in Russian).]
75. Трухан Д.И., Мазуров А.Л., Речапова Л.А. Острые респираторные вирусные инфекции: актуальные вопросы диагностики, профилактики и лечения в практике терапевта. Терапевтический архив. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82
[Trukhan D.I., Mazurov A.L., Rechapova L.A. Ostrye respiratornye virusnye infektsii: aktual'nye voprosy diagnostiki, profilaktiki i lecheniia v praktike terapevta. Terapevticheskii arkhiv. 2016; 11: 76–82. DOI: 10.17116/terarkh2016881176-82 (in Russian).]
76. Трухан Д.И., Голошубина В.В. Острые респираторные вирусные инфекции в практике врача первого контакта: актуальные аспекты клиники, лечения и профилактики. Справочник поликлинического врача. 2016; 5: 6–11. https://elibrary.ru/item.asp? id=29074224
[Trukhan D.I., Goloshubina V.V. Ostrye respiratornye virusnye infektsii v praktike vracha pervogo kontakta: aktual'nye aspekty kliniki, lecheniia i profilaktiki. Spravochnik poliklinicheskogo vracha. 2016; 5: 6–11. https://elibrary.ru/item.asp?id=29074224 (in Russian).]
77. Treating infectious diseases in a microbial world: Report of two workshops on novel antimicrobial therapeutics. Washington: National Academies Press, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19849/
78. Promising Approaches to the Development of Immunomodulation for the Treatment of Infectious Diseases. Report of a Workshop. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK19846/
79. Cong Y, Feng T, Fujihashi K et al. A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106 (46): 19256–61. DOI: 10.1073/ pnas.0812681106
80. Smith PM, Garrett WS. The gut microbiota and mucosal T cells. Front Microbiol 2011; 2: 111. DOI: 10.3389/fmicb.2011.00111
81. Taverniti V, Guglielmetti S. The immunomodulatory properties of probiotic microorganisms beyond their viability (ghost probiotics: proposal of paraprobiotic concept). Genes Nutr 2011; 6 (3): 261–74. DOI: 10.1007/s12263-011-0218-x
82. Johnstone J, Meade M, Marshall J et al.; PROSPECT Investigators and the Canadian Critical Care Trials Group. Probiotics: Prevention of Severe Pneumonia and Endotracheal Colonization Trial-PROSPECT: protocol for a feasibility randomized pilot trial. Pilot Feasibility Stud 2015; 1: 19. DOI: 10.1186/s40814-015-0013-3
83. Kalima K, Lehtoranta L He L et al. Probiotics and respiratory and gastrointestinal tract infections in Finnish military conscripts – a randomised placebo-controlled double-blinded study. Benef Microbes 2016; 7 (4): 463–71. DOI: 10.3920/BM2015.0172
84. Tapiovaara L, Kumpu M, Mäkivuokko H et al. Human rhinovirus in experimental infection after peroral Lactobacillus rhamnosus GG consumption, a pilot study. Int Forum Allergy Rhinol 2016; 6 (8): 848–53. DOI: 10.1002/alr.21748
85. Wang B, Hylwka T, Smieja M et al. Probiotics to Prevent Respiratory Infections in Nursing Homes: A Pilot Randomized Controlled Trial. J Am Geriatr Soc 2018; 66 (7): 1346–52. DOI: 10.1111/jgs.15396
86. Laursen RP, Hojsak I.Probiotics for respiratory tract infections in children attending day care centers-a systematic review. Eur J Pediatr 2018; 177 (7): 979–94. DOI: 10.1007/s00431-018-3167-1
87. Akour A. Probiotics and COVID-19: is there any link? Lett Appl Microbiol 2020; 71 (3): 229–34. DOI: 10.1111/lam.13334
88. Bottari B, Castellone V, Neviani E. Probiotics and Covid-19. Int J Food Sci Nutr 2021; 72 (3): 293–9. DOI: 10.1080/09637486.2020.1807475
89. Parisi GF, Carota G, Castruccio Castracani C et al. Nutraceuticals in the Prevention of Viral Infections, including COVID-19, among the Pediatric Population: A Review of the Literature. Int J Mol Sci 2021; 22 (5): 2465. DOI: 10.3390/ijms22052465
90. Peng J, Zhang M, Yao G et al. Probiotics as Adjunctive Treatment for Patients Contracted COVID-19: Current Understanding and Future Needs. Front Nutr 2021; 8: 669808. DOI: 10.3389/fnut.2021.669808
91. Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Ткаченко Е.И. и др. Особенности ведения больных с гастроэнтерологической патологией в условиях пандемии COVID-19. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2020; 176 (4): 3–18. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-176-4-3–18.
[Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Tkachenko E.I. et al. Features of management of patients with gastroenterological pathology in the conditions of the COVID-19 pandemic. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2020; 176 (4): 3–18. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-176-4-3-18 [(in Russian).]
92. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н. и др. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021; 20 (1): 2758. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2758
[Simanenkov V.I., Maev I.V., Tkacheva O.N. et al. Syndrome of increased epithelial permeability in clinical practice. Multidisciplinary national Consensus. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2021; 20 (1): 2758. DOI: 10.15829/1728-8800-2021-2758 (in Russian).]
93. Wen X, Chen X, Zhou X. Rebamipide inhibited expression of TLR4 and TNF-alpha release in pulmonary epithelial cell line A549 induced by lipopolysaccharide. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2009; 34 (5): 457–60. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19483297/
94. Yasuda T, Chiba H, Satomi T et al. Preventive effect of rebamipide gargle on chemoradiotherpy-induced oral mucositis in patients with oral cancer: a pilot study. J Oral Maxillofac Res 2012; 2 (4): e3. DOI: 10.5037/jomr.2011.2403
95. Akagi S, Fujiwara T, Nishida M et al. The effectiveness of rebamipide mouthwash therapy for radiotherapy and chemoradiotherapyinduced oral mucositis in patients with head and neck cancer: a systematic review and meta-analysis. J Pharm Health Care Sci 2019; 5: 16. DOI: 10.1186/s40780-019-0146-2
96. Ye L, Yang Z, Liu J et al. Digestive system manifestations and clinical significance of coronavirus disease 2019: A systematic literature review. J Gastroenterol Hepatol 2021; 36 (6): 1414–22. DOI: 10.1111/jgh.15323
97. Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell 2020; 181 (5): 1036–1045.e9. DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.026
98. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2021; 373: n967. DOI: 10.1136/bmj.n967
99. Цветов В.М., Киселев Ю.Ю., Мирзаев К.Б., Сычев Д.А. Возможность применения препарата, содержащего аминодигидрофталазиндион натрия, у пациентов с COVID-19, в том числе для терапии «цитокинового шторма». Качественная клиническая практика. 2020; S4: 4–7. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-4-7
[Tsvetov V.M., Kiselev Iu.Iu., Mirzaev K.B., Sychev D.A. Vozmozhnost' primeneniia preparata, soderzhashchego aminodigidroftalazindion natriia, u patsientov s COVID-19, v tom chisle dlia terapii “tsitokinovogo shtorma”. Kachestvennaia klinicheskaia praktika. 2020; S4: 4–7. DOI: 10.37489/2588-0519-2020-S4-4-7 (in Russian).]
100. Lotfi F, Akbarzadeh-Khiavi M, Lotfi Z et al. Micronutrient therapy and effective immune response: a promising approach for management of COVID-19. Infection 2021: 1–15. DOI: 10.1007/s15010-021-01644-3
101. Notz Q, Herrmann J, Schlesinger T et al. Clinical Significance of Micronutrient Supplementation in Critically Ill COVID-19 Patients with Severe ARDS. Nutrients 2021; 13 (6): 2113. DOI: 10.3390/nu13062113
102. Maxwell E. Living with Covid-19. A dynamic review of the evidence around ongoing Covid19 symptoms (often called Long Covid). NIHR CED 30 September 2020. NIHR Evidence – Living with Covid-19 – Informative and accessible health and care research. https://evidence.nihr.ac.uk/themedreview/living-with-covid19/
103. Callard F, Perego E. How and why patients made Long Covid. Soc Sci Med 2021; 268: 113426. DOI: 10.1016/j.socscimed.2020.113426
104. Venkatesan P. NICE guideline on long COVID. Lancet Respir Med 2021; 9 (2): 29. DOI: 10.1016/S2213-2600(21)00031-X
105. Dani M, Dirksen A, Taraborrelli P et al. Autonomic dysfunction in 'long COVID': rationale, physiology and management strategies. Clin Med (Lond) 2021; 21 (1): e63–e67. DOI: 10.7861/clinmed.2020-0896
106. Oronsky B, Larson C, Hammond TC et al. A review of persistent post-COVID syndrome (PPCS). Clin Rev Allergy Immunol 2021: 1–9. DOI: 10.1007/s12016-021-08848-3
107. Ayoubkhani D, Khunti K, Nafilyan V et al. Post-covid syndrome in individuals admitted to hospital with COVID-19: retrospective cohort study. BMJ 2021; 372: n693. DOI: 10.1136/bmj.n693
108. Зайцев А.А., Савушкина О.И., Черняк А.В. и др. Клинико-функциональная характеристика пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19. Практическая пульмонология. 2020; 1: 78–81.
[Zaitsev A.A., Savushkina O.I., Cherniak A.V. et al. Kliniko-funktsional'naia kharakteristika patsientov, perenesshikh novuiu koronavirusnuiu infektsiiu COVID-19. Prakticheskaia pul'monologiia. 2020; 1: 78–81 (in Russian).]
109. Vishnupriya M, Naveenkumar M, Manjima K et al. Post-COVID pulmonary fibrosis: therapeutic efficacy using with mesenchymal stem cells – How the lung heals. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021; 25 (6): 2748–51. DOI: 10.26355/eurrev_202103_25438
110. Al-Aly Z, Xie Y, Bowe B. High-dimensional characterization of post-acute sequelae of COVID-19. Nature 2021. DOI: 10.1038/s41586-021-03553-9
111. Sher L. Post-COVID syndrome and suicide risk. QJM 2021 Jan 24: hcab007. DOI: 10.1093/qjmed/hcab007
112. Vishnupriya M, Naveenkumar M, Manjima K et al. Post-COVID pulmonary fibrosis: therapeutic efficacy using with mesenchymal stem cells – How the lung heals. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2021; 25 (6): 2748–51. DOI: 10.26355/eurrev_202103_25438
129. Türktaş H, Oğuzülgen İK. Post-COVID-19 pulmonary sequla: longterm follow up and management.Tuberk Toraks 2020; 68 (4): 419–29. DOI: 10.5578/tt.70353
130. Pavli A, Theodoridou M, Maltezou HC. Post-COVID syndrome: Incidence, clinical spectrum, and challenges for primary healthcare professionals. Arch Med Res 2021: S0188-4409 (21) 00081–3. DOI: 10.1016/j.arcmed.2021.03.010
131. Saeed S, Tadic M, Larsen TH et al. Grassi G, Mancia G. Coronavirus disease 2019 and cardiovascular complications: focused clinical review. J Hypertens 2021; 39 (7): 1282–1292. DOI: 10.1097/HJH.0000000000002819
132. Carfì A, Bernabei R, Landi F. Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent symptoms in patients after acute COVID-19. JAMA 2020; 324 (6): 603–5. DOI: 10.1001/jama.2020.12603
133. Huang C, Huang L, Wang Y et al. 6-month consequences of COVID-19 in patients discharged from hospital: a cohort study. Lancet 2021; 397: 220–32. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32656-8
134. Townsend L, Dowds J, O'Brien K et al. Persistent poor health post-COVID-19 is not associated with respiratory complications or initial disease severity. Ann Am Thorac Soc 2021. DOI: 10.1513/AnnalsATS.202009-1175OC
135. Butters D, Whitehouse M. COVID-19 and nutriceutical therapies, especially using zinc to supplement antimicrobials. Inflammopharmacology 2021; 29 (1): 101–5. DOI: 10.1007/s10787-020-00774-8
136. Vollbracht C, Kraft K. Feasibility of Vitamin C in the Treatment of Post Viral Fatigue with Focus on Long COVID, Based on a Systematic Review of IV Vitamin C on Fatigue. Nutrients 2021; 13 (4): 1154. DOI: 10.3390/nu13041154