Клинический разбор в общей медицине №10 2021
Многоликая подагра: современные концепции лечения
Аннотация
Подагра – системное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и органах с последующим развитием аутовоспаления. Проблема коморбидности при подагре известна давно и продолжает активно изучаться. Установлены ассоциации между подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими и обменными нарушениями, заболеваниями почек, и важную роль в этом играет гиперурикемия. Соответственно устранение гиперурикемии – основа современной стратегии эффективной терапии подагры, главный принцип которой заключается в «лечении до достижения цели» (концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови < 360 мкмоль/л [6 мг/дл]). Тем не менее многие пациенты, нуждающиеся в лечении по поводу подагры, до сих пор не получают терапии или получают ее в несоответствующем объеме, что значимо увеличивает риски общей и сердечно-сосудистой смертности. В связи с этим большое значение имеет информированность врачей разных специальностей о показаниях, оптимальных сроках начала и целях уратснижающей терапии, а также преимуществах и недостатках отдельных уратснижающих препаратов, в том числе нежелательных явлениях со стороны кожи, почек, сердца, печени. В обзоре освещены современные принципы уратснижающей терапии, в том числе место фебуксостата в терапии пациентов с подагрой.
Ключевые слова: подагра, гиперурикемия, метаболический синдром, уратснижающая терапия, аллопуринол, фебуксостат.
Для цитирования: Бобкова И.Н., Камышова Е.С. Многоликая подагра: современные концепции лечения. Клинический разбор в общей медицине. 2021; 10: 14–19. DOI: 10.47407/kr2021.2.10.00113
Подагра – системное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и органах с последующим развитием аутовоспаления. Проблема коморбидности при подагре известна давно и продолжает активно изучаться. Установлены ассоциации между подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями, метаболическими и обменными нарушениями, заболеваниями почек, и важную роль в этом играет гиперурикемия. Соответственно устранение гиперурикемии – основа современной стратегии эффективной терапии подагры, главный принцип которой заключается в «лечении до достижения цели» (концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови < 360 мкмоль/л [6 мг/дл]). Тем не менее многие пациенты, нуждающиеся в лечении по поводу подагры, до сих пор не получают терапии или получают ее в несоответствующем объеме, что значимо увеличивает риски общей и сердечно-сосудистой смертности. В связи с этим большое значение имеет информированность врачей разных специальностей о показаниях, оптимальных сроках начала и целях уратснижающей терапии, а также преимуществах и недостатках отдельных уратснижающих препаратов, в том числе нежелательных явлениях со стороны кожи, почек, сердца, печени. В обзоре освещены современные принципы уратснижающей терапии, в том числе место фебуксостата в терапии пациентов с подагрой.
Ключевые слова: подагра, гиперурикемия, метаболический синдром, уратснижающая терапия, аллопуринол, фебуксостат.
Для цитирования: Бобкова И.Н., Камышова Е.С. Многоликая подагра: современные концепции лечения. Клинический разбор в общей медицине. 2021; 10: 14–19. DOI: 10.47407/kr2021.2.10.00113
The many faces of gout: modern treatment concepts
Irina N. Bobkova, Elena S. Kamyshova
kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru
Abstract
Gout is a systemic disease caused by the deposition of monosodium urate crystals in various tissues and organs with the subsequent development of autoinflammation. The problem of comorbidity in gout has been known for a long time and continues to be actively studied. The gout is associated with cardiovascular diseases, metabolic and metabolic disorders, kidney diseases, and hyperuricemia plays an important role in these associations. Therefore, the elimination of hyperuricemia is the basis of the modern strategy of effective therapy for gout, the main principle of which is “treat-to-target” (serum uric acide concentration <360 μmol/L [6 mg/dL]). Nevertheless, many patients who need treatment for gout still do not receive therapy or receive suboptimal therapy, which significantly increases the risks of overall and cardiovascular mortality. In this regard, it is of great importance that physicians are aware of the indications, optimal timing of initiation and purposes of urate-lowering therapy, as well as strengths and weaknesses of certain urate-lowering drugs, including skin, kidneys, heart, and liver adverse events. The review highlights the modern principles of urate-lowering therapy, including the place of febuxostat in the treatment of patients with gout.
Key words: gout, hyperuricemia, metabolic syndrome, urate-lowering therapy, allopurinol, febuxostat
For citation: Bobkova I.N., Kamyshova E.S. The many faces of gout: modern treatment concepts. Clinical review for general practice. 2021; 10: 14–19. DOI: 10.47407/kr2021.2.10.00113
Гиперурикемия, подагра и не только
Подагра – одно из наиболее древних заболеваний
суставов, первое упоминание о котором датируется 2640 годом до н.э. («королева болезней») [1, 2]. Поскольку на протяжении веков подагра ассоциировалась с употреблением большого количества мясной пищи и алкоголя, т.е. образом жизни, который могли позволить себе только состоятельные люди, в определенные эпохи в обществе ее даже рассматривали как заболевание, повышающее социальный статус пациента («болезнь королей») [1, 2]. В современном мире отношение к подагре в корне изменилось. На сегодняшний день это повсеместно распространенное заболевание, частота которого постоянно увеличивается, что обусловлено прежде всего современным образом жизни и старением населения. По данным популяционных исследований в Европе, Азии и Северной Америке частота новых случаев подагры у взрослых составляет от 0,6 до 2,9 на 1000 человеко-лет, а распространенность варьирует от 0,68% до 3,9% [3].
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие, что поражение суставов при подагре представляет собой лишь «вершину айсберга». С современной точки зрения, подагра является системным заболеванием, которое возникает в результате отложения кристаллов моноурата натрия (MУН) в различных тканях и органах с последующим развитием аутовоспаления. Показано, что МУН способен стимулировать систему врожденного иммунитета, вызывая сборку криопириновой инфламмасомы и активацию каспазы-1, что приводит к активации интерлейкина-1β [4]. Интерлейкин-1β, в свою очередь, запускает каскад реакций с выработкой провоспалительных цитокинов и хемокинов, результатом которых является привлечение в очаг нейтрофилов и других клеток с развитием приступа подагры [5]. Обусловленная кристаллизацией МУН активация инфламмасомы вне подагрического приступа создает потенциальные условия для развития и персистирования субклинического аутовоспаления, которое может лежать в основе ряда осложнений подагры [6].
Обязательным условием кристаллообразования является наличие гиперурикемии (ГУ), под которой понимают повышение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови ≥420 мкмоль/л (или 7,0 мг/дл) [3, 7]. ГУ развивается в результате повышения продукции и/или снижения экскреции МК. Избыточная продукция МК может быть обусловлена влиянием приобретенных факторов, таких как диета с высоким содержанием пуринов и фруктозы, употребление алкоголя,
состояния, сопровождающиеся увеличением скорости обновления клеток (например, псориаз и миелопролиферативные заболевания), а также генетически обусловленных нарушений активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых нуклеотидов [8]. В то же время основная регуляция содержания МК в сыворотке крови осуществляется почками путем экскреции и реабсорбции. Эти процессы протекают в проксимальных канальцах и контролируются несколькими уратными транспортерами [9]. Кроме того, небольшое количество МК выводится через кишечник, причем кишечная экскреция МК/уратов может быть опосредована теми же транспортерами, что и почечная [10, 11]. Нарушение работы уратных транспортеров под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов приводит к увеличению реабсорбции и снижению экскреции МК в почках и, следовательно, формированию ГУ [12].
Проблема коморбидности при подагре и ГУ известна давно и продолжает активно изучаться. Установлены ассоциации между подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, инсультом [13], фибрилляцией предсердий [14, 15], наличие которых увеличивает риск общей и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с подагрой [16, 17]. Недавние исследования показали, что у лиц с подагрой также повышен риск заболевания периферических артерий [13, 18], эректильной дисфункции [19], обструктивного апноэ сна [20, 21], венозной тромбоэмболии [22, 23]. В нескольких исследованиях описана ассоциация подагры с повышением риска остеопороза и остеопоротических переломов у женщин [24, 25]. В ряде крупных когортных исследований подтверждена взаимосвязь подагры/ГУ с хронической болезнью почек (ХБП), к формированию которой могут привести мочекаменная болезнь, хронический уратный тубулоинтерстицальный нефрит, повторные эпизоды мочекислой блокады, гипертоническая нефропатия и др. Наличие ХБП (особенно ее продвинутых стадий) предрасполагает к развитию подагры/ГУ, которая, в свою очередь, увеличивает риск развития и прогрессирования ХБП [26–28].
Накоплены результаты многочисленных исследований о патогенетически обоснованной взаимосвязи подагры с метаболическим синдромом (МС) и его компонентами. Так, в формирование МС вносят вклад факторы риска, играющие важную роль в развитии подагры (например, отсутствие физической активности и переедание, в том числе избыточное потребление пуринов), а инсулин способен регулировать клиренс МК почками, влияя на уратные транспортеры в проксимальных канальцах. В условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), экскреция МК снижается, а реабсорбция возрастает, приводя к развитию ГУ [29, 30].
Сохраняющийся интерес к этой проблеме объясняется в том числе неуклонным ростом распространенности МС в мире и ассоциированными с ним рисками заболеваемости и смертности [31, 32]. По разным оценкам в зависимости от используемых критериев, распространенность МС у пациентов с подагрой в мире варьирует от 44% до 82% [33–35]. В Российской Федерации распространенность МС при подагре в национальном масштабе не изучалась, однако в исследовании
В.Г. Барсковой и соавт. [36] МС был выявлен у 137 (67,8%) из 202 пациентов с подагрой, причем наличие МС ассоциировалось с бóльшим индексом тяжести артрита, включая большее число пораженных суставов и более высокую концентрацию МК в сыворотке крови. В этом же исследовании установлено, что у пациентов с подагрой и ИР уровень МК был выше, чем у пациентов без ИР, и статистически значимо коррелировал с уровнем иммунореактивного инсулина. Сочетание подагры с ИР и сахарным диабетом 2-го типа также характеризовалось более тяжелым поражением суставов. Кроме того, авторы подтвердили ассоциацию между подагрой и увеличением риска ССЗ, причем наиболее частыми факторами риска были обменные нарушения (ожирение и дислипидемия), а у пациентов пожилого возраста – АГ [36].
Современные подходы к коррекции гиперурикемии: место аллопуринола и фебуксостата
Понимание потенциальной опасности, обусловленной высокой частотой выявления у пациентов с подагрой МС и его компонентов, ассоциированных с высоким риском ССЗ и смертности, нашло отражение в международных и отечественных клинических рекомендациях. В ходе диагностики «рекомендуется выявлять факторы риска подагры и сопутствующих болезней у каждого пациента, включая признаки МС (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия)» [7, 37]. Важная роль в этом отводится в первую очередь специалистам первичного звена (участковым терапевтам, врачам общей практики), задача которых не только своевременно распознать подагру и сопутствующие ей часто более серьезные в прогностическом отношении заболевания, но и дать рекомендации по немедикаментозной и медикаментозной терапии, включая низкопуриновую диету, изменение образа жизни и применение лекарственных препаратов.
Несмотря на то что подагра является одним из немногих «излечимых» ревматических заболеваний, у большинства пациентов терапия зачастую оказывается неадекватной из-за низкой частоты назначения врачами уратснижающих препаратов и плохой приверженности к терапии самих пациентов [38]. Так, менее 1/2 пациентов с подагрой и наличием показаний к лечению получают уратснижающую терапию (УСТ) [39, 40]. Современная стратегия эффективного лечения подагры заключается в непрерывной УСТ, направленной на растворение имеющихся и предотвращение формирования новых кристаллов МУН [37, 41]. Основной принцип — «лечение до достижения цели» (концентрации МК в сыворотке крови <360 мкмоль/л [6 мг/дл]). Однако поскольку УСТ должна проводиться на протяжении всей жизни пациентов, основной проблемой является низкая приверженность больных, обусловленная необходимостью титрования дозы под контролем лабораторных показателей, применения большого количества медикаментов и неудобным режимом дозирования. Препаратом 1-й линии УСТ у большинства пациентов является аллопуринол [7, 37, 41], который впервые был зарегистрирован для лечения подагры еще в 1966 г. и сохраняет лидирующее положение в настоящее время. Аллопуринол представляет собой структурный аналог гипоксантина и ингибирует ксантиноксидазу, нарушая превращение гипоксантина в ксантин, а ксантина в МК. Около 80% аллопуринола и его метаболитов выводится почками, поэтому при нарушении функции почек требуется коррекция дозы препарата. Начальная доза аллопуринола составляет 100 мг/сут у пациентов с сохранной функцией почек и 50 мг/сут при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 и при хорошей переносимости повышается каждые 2–4 нед на 100 и 50 мг/сут соответственно до достижения целевой концентрации МК [37, 42]. Такой режим постепенного повышения дозы позволяет добиться целевых значений МК у большинства пациентов с подагрой [42]. В исследовании L.K. Spamp и соавт. [42] средняя доза аллопуринола, при которой была достигнута целевая концентрация МК в крови, составила 400 мг/сут. Однако у части пациентов не удается достичь целевых значений, и причинами этого являются низкая приверженность к лечению, применение субоптимальных доз препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [43].
Аллопуринол может стать причиной развития редких, но угрожающих жизни нежелательных явлений (НЯ): тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса–Джонсона (токсический эпидермальный некролиз), как правило, возникающих в первые несколько месяцев лечения, DRESS-синдрома, острого повреждения почек, гепатита и эозинофилии [44]. Факторами риска НЯ со стороны кожи являются носительство аллеля HLA-B*58: 01 [45], а также наличие ХБП, применение диуретиков и назначение высокой начальной дозы аллопуринола [46]. Согласно современным клиническим рекомендациям, при недостижении целевого уровня МК в сыворотке крови на фоне применения максимально допустимых доз аллопуринола или при непереносимости аллопуринола показано назначение фебуксостата [7, 37].
Фебуксостат представляет собой непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, который в отличие от аллопуринола связывается с обеими изоформами фермента (окисленной и восстановленной) и не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований. Эффективность и безопасность фебуксостата изучались в нескольких крупных клинических исследованиях, включавших более 4 тыс. пациентов (FOCUS [47], APEX [48], FACT [49], CONFIRMS [50] и EXCEL [51]). Фебуксостат продемонстрировал более высокую эффективность в отношении достижения целевого уровня МК в крови (<6,0 мг/дл) при применении в дозе 80 и 120 мг/сут по сравнению с аллопуринолом в дозе 100–300 мг/сут у пациентов с гиперурикемией и подагрой. Результаты последующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [52, 53] и крупных метаанализов, в том числе метаанализа РКИ [54, 55], также подтвердили превосходство фебуксостата над аллопуринолом в отношении эффективности и свидетельствовали о хорошей переносимости препарата.
Значимым преимуществом фебуксостата является более высокая по сравнению с аллопуринолом кишечная экскреция: до 45% фебуксостата и его метаболитов выводится через кишечник, что позволяет применять препарат у пациентов с незначительно или умеренно сниженной функцией почек без коррекции дозы [56, 57]. К настоящему времени получены данные об эффективности и безопасности фебуксостата при ХБП 4–5-й стадии [58–60]. Доказательства в отношении нефропротективных свойств фебуксостата противоречивы. В исследовании P.-A. Juge и соавт. [59] за 1,3±1,2 года терапии ухудшение функции почек (снижение расчетной СКФ на >10% по сравнению с исходным уровнем) наблюдалось у 40% пациентов с ХБП 4-й стадии и у 53,8% с ХБП 5-й стадии. В то же время многофакторный анализ данных 70 пациентов с ГУ и ХБП 3b–5-й стадией показал, что значимое снижение уровня МК в крови ассоциировано с повышением расчетной СКФ и тенденцией к уменьшению протеинурии [61]. Метаанализ 5 РКИ, проведенный для оценки нефропротективных свойств фебуксостата, продемонстрировал его положительное влияние на расчетную СКФ, на основании чего авторы сделали вывод, что фебуксостат может замедлять прогрессирование ХБП 3 и 4-й стадии [62].
Другое преимущество фебуксостата заключается в более низкой по сравнению с аллопуринолом вероятности развития тяжелых НЯ со стороны кожи [63], что позволяет назначать препарат пациентам с наличием в анамнезе аллергических кожных реакций на аллопуринол. В отечественном одноцентровом проспективном исследовании, включавшем 80 пациентов с подагрой, в котором сравнивали эффекты аллопуринола и препарата Азурикс® (фебуксостат), доля пациентов, достигших целевых значений МК в крови составила около 70% в группе препарата Азурикс® (фебуксостат) и только 54% в группе аллопуринола [64]. У 21 из 38 пациентов с тофусами отмечалось уменьшение их размеров, причем большинство больных (n=19) получали фебуксостат; у 2 пациентов тофусы полностью регрессировали. У пациентов, достигших целевого уровня МК в крови на фоне терапии препаратом Азурикс® (фебуксостат), через 6 мес лечения отмечалось улучшение качества жизни по ряду шкал. Анализ приверженности терапии показал, что более высокие показатели наблюдаются у пациентов, получавших фебуксостат (63%) по сравнению с 36% у пациентов из группы аллопуринола (р=0,04). Кроме того, фебуксостат характеризовался хорошей переносимостью: НЯ развились у трех пациентов и представляли собой двукратное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (n=2) и нарастание уровней креатинфосфокиназы и АСТ (n=1). Сообщения о НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали.
Заключение
Таким образом, все вышесказанное подчеркивает важную роль коррекции ГУ в лечении подагры и предупреждении ее осложнений, и большое значение в этом отношении имеет информированность врачей разных специальностей, в том числе терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов т.д., об оптимальных сроках начала и целях УСТ, преимуществах и недостатках уратснижающих препаратов, в том числе НЯ со стороны кожи, почек, сердца, печени. Несмотря на то что в настоящее время препаратом 1-й линии у пациентов с подагрой и сохранной функцией почек является аллопуринол, доказавший свою эффективность и безопасность в многочисленных РКИ, накапливающийся положительный опыт применения фебуксостата, возможность его назначения пациентам с неэффективностью или непереносимостью аллопуринола, нарушенной функцией почек позволяют рассматривать его как эффективную альтернативу, а в некоторых клинических ситуациях и как препарат выбора для лечения пациентов с подагрой и/или ГУ.
Бобкова Ирина Николаевна – д-р. мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329
Irina N. Bobkova – D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329
Камышова Елена Сергеевна – канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125; eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484
Elena S. Kamyshova – Сand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125;
eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.12.2021
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Irina N. Bobkova, Elena S. Kamyshova
kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru
Abstract
Gout is a systemic disease caused by the deposition of monosodium urate crystals in various tissues and organs with the subsequent development of autoinflammation. The problem of comorbidity in gout has been known for a long time and continues to be actively studied. The gout is associated with cardiovascular diseases, metabolic and metabolic disorders, kidney diseases, and hyperuricemia plays an important role in these associations. Therefore, the elimination of hyperuricemia is the basis of the modern strategy of effective therapy for gout, the main principle of which is “treat-to-target” (serum uric acide concentration <360 μmol/L [6 mg/dL]). Nevertheless, many patients who need treatment for gout still do not receive therapy or receive suboptimal therapy, which significantly increases the risks of overall and cardiovascular mortality. In this regard, it is of great importance that physicians are aware of the indications, optimal timing of initiation and purposes of urate-lowering therapy, as well as strengths and weaknesses of certain urate-lowering drugs, including skin, kidneys, heart, and liver adverse events. The review highlights the modern principles of urate-lowering therapy, including the place of febuxostat in the treatment of patients with gout.
Key words: gout, hyperuricemia, metabolic syndrome, urate-lowering therapy, allopurinol, febuxostat
For citation: Bobkova I.N., Kamyshova E.S. The many faces of gout: modern treatment concepts. Clinical review for general practice. 2021; 10: 14–19. DOI: 10.47407/kr2021.2.10.00113
Гиперурикемия, подагра и не только
Подагра – одно из наиболее древних заболеваний
суставов, первое упоминание о котором датируется 2640 годом до н.э. («королева болезней») [1, 2]. Поскольку на протяжении веков подагра ассоциировалась с употреблением большого количества мясной пищи и алкоголя, т.е. образом жизни, который могли позволить себе только состоятельные люди, в определенные эпохи в обществе ее даже рассматривали как заболевание, повышающее социальный статус пациента («болезнь королей») [1, 2]. В современном мире отношение к подагре в корне изменилось. На сегодняшний день это повсеместно распространенное заболевание, частота которого постоянно увеличивается, что обусловлено прежде всего современным образом жизни и старением населения. По данным популяционных исследований в Европе, Азии и Северной Америке частота новых случаев подагры у взрослых составляет от 0,6 до 2,9 на 1000 человеко-лет, а распространенность варьирует от 0,68% до 3,9% [3].
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие, что поражение суставов при подагре представляет собой лишь «вершину айсберга». С современной точки зрения, подагра является системным заболеванием, которое возникает в результате отложения кристаллов моноурата натрия (MУН) в различных тканях и органах с последующим развитием аутовоспаления. Показано, что МУН способен стимулировать систему врожденного иммунитета, вызывая сборку криопириновой инфламмасомы и активацию каспазы-1, что приводит к активации интерлейкина-1β [4]. Интерлейкин-1β, в свою очередь, запускает каскад реакций с выработкой провоспалительных цитокинов и хемокинов, результатом которых является привлечение в очаг нейтрофилов и других клеток с развитием приступа подагры [5]. Обусловленная кристаллизацией МУН активация инфламмасомы вне подагрического приступа создает потенциальные условия для развития и персистирования субклинического аутовоспаления, которое может лежать в основе ряда осложнений подагры [6].
Обязательным условием кристаллообразования является наличие гиперурикемии (ГУ), под которой понимают повышение уровня мочевой кислоты (МК) в сыворотке крови ≥420 мкмоль/л (или 7,0 мг/дл) [3, 7]. ГУ развивается в результате повышения продукции и/или снижения экскреции МК. Избыточная продукция МК может быть обусловлена влиянием приобретенных факторов, таких как диета с высоким содержанием пуринов и фруктозы, употребление алкоголя,
состояния, сопровождающиеся увеличением скорости обновления клеток (например, псориаз и миелопролиферативные заболевания), а также генетически обусловленных нарушений активности ферментов, участвующих в синтезе пуриновых нуклеотидов [8]. В то же время основная регуляция содержания МК в сыворотке крови осуществляется почками путем экскреции и реабсорбции. Эти процессы протекают в проксимальных канальцах и контролируются несколькими уратными транспортерами [9]. Кроме того, небольшое количество МК выводится через кишечник, причем кишечная экскреция МК/уратов может быть опосредована теми же транспортерами, что и почечная [10, 11]. Нарушение работы уратных транспортеров под влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов приводит к увеличению реабсорбции и снижению экскреции МК в почках и, следовательно, формированию ГУ [12].
Проблема коморбидности при подагре и ГУ известна давно и продолжает активно изучаться. Установлены ассоциации между подагрой и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), в том числе артериальной гипертензией, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, инсультом [13], фибрилляцией предсердий [14, 15], наличие которых увеличивает риск общей и сердечно-сосудистой смерти у пациентов с подагрой [16, 17]. Недавние исследования показали, что у лиц с подагрой также повышен риск заболевания периферических артерий [13, 18], эректильной дисфункции [19], обструктивного апноэ сна [20, 21], венозной тромбоэмболии [22, 23]. В нескольких исследованиях описана ассоциация подагры с повышением риска остеопороза и остеопоротических переломов у женщин [24, 25]. В ряде крупных когортных исследований подтверждена взаимосвязь подагры/ГУ с хронической болезнью почек (ХБП), к формированию которой могут привести мочекаменная болезнь, хронический уратный тубулоинтерстицальный нефрит, повторные эпизоды мочекислой блокады, гипертоническая нефропатия и др. Наличие ХБП (особенно ее продвинутых стадий) предрасполагает к развитию подагры/ГУ, которая, в свою очередь, увеличивает риск развития и прогрессирования ХБП [26–28].
Накоплены результаты многочисленных исследований о патогенетически обоснованной взаимосвязи подагры с метаболическим синдромом (МС) и его компонентами. Так, в формирование МС вносят вклад факторы риска, играющие важную роль в развитии подагры (например, отсутствие физической активности и переедание, в том числе избыточное потребление пуринов), а инсулин способен регулировать клиренс МК почками, влияя на уратные транспортеры в проксимальных канальцах. В условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности (ИР), экскреция МК снижается, а реабсорбция возрастает, приводя к развитию ГУ [29, 30].
Сохраняющийся интерес к этой проблеме объясняется в том числе неуклонным ростом распространенности МС в мире и ассоциированными с ним рисками заболеваемости и смертности [31, 32]. По разным оценкам в зависимости от используемых критериев, распространенность МС у пациентов с подагрой в мире варьирует от 44% до 82% [33–35]. В Российской Федерации распространенность МС при подагре в национальном масштабе не изучалась, однако в исследовании
В.Г. Барсковой и соавт. [36] МС был выявлен у 137 (67,8%) из 202 пациентов с подагрой, причем наличие МС ассоциировалось с бóльшим индексом тяжести артрита, включая большее число пораженных суставов и более высокую концентрацию МК в сыворотке крови. В этом же исследовании установлено, что у пациентов с подагрой и ИР уровень МК был выше, чем у пациентов без ИР, и статистически значимо коррелировал с уровнем иммунореактивного инсулина. Сочетание подагры с ИР и сахарным диабетом 2-го типа также характеризовалось более тяжелым поражением суставов. Кроме того, авторы подтвердили ассоциацию между подагрой и увеличением риска ССЗ, причем наиболее частыми факторами риска были обменные нарушения (ожирение и дислипидемия), а у пациентов пожилого возраста – АГ [36].
Современные подходы к коррекции гиперурикемии: место аллопуринола и фебуксостата
Понимание потенциальной опасности, обусловленной высокой частотой выявления у пациентов с подагрой МС и его компонентов, ассоциированных с высоким риском ССЗ и смертности, нашло отражение в международных и отечественных клинических рекомендациях. В ходе диагностики «рекомендуется выявлять факторы риска подагры и сопутствующих болезней у каждого пациента, включая признаки МС (ожирение, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертензия)» [7, 37]. Важная роль в этом отводится в первую очередь специалистам первичного звена (участковым терапевтам, врачам общей практики), задача которых не только своевременно распознать подагру и сопутствующие ей часто более серьезные в прогностическом отношении заболевания, но и дать рекомендации по немедикаментозной и медикаментозной терапии, включая низкопуриновую диету, изменение образа жизни и применение лекарственных препаратов.
Несмотря на то что подагра является одним из немногих «излечимых» ревматических заболеваний, у большинства пациентов терапия зачастую оказывается неадекватной из-за низкой частоты назначения врачами уратснижающих препаратов и плохой приверженности к терапии самих пациентов [38]. Так, менее 1/2 пациентов с подагрой и наличием показаний к лечению получают уратснижающую терапию (УСТ) [39, 40]. Современная стратегия эффективного лечения подагры заключается в непрерывной УСТ, направленной на растворение имеющихся и предотвращение формирования новых кристаллов МУН [37, 41]. Основной принцип — «лечение до достижения цели» (концентрации МК в сыворотке крови <360 мкмоль/л [6 мг/дл]). Однако поскольку УСТ должна проводиться на протяжении всей жизни пациентов, основной проблемой является низкая приверженность больных, обусловленная необходимостью титрования дозы под контролем лабораторных показателей, применения большого количества медикаментов и неудобным режимом дозирования. Препаратом 1-й линии УСТ у большинства пациентов является аллопуринол [7, 37, 41], который впервые был зарегистрирован для лечения подагры еще в 1966 г. и сохраняет лидирующее положение в настоящее время. Аллопуринол представляет собой структурный аналог гипоксантина и ингибирует ксантиноксидазу, нарушая превращение гипоксантина в ксантин, а ксантина в МК. Около 80% аллопуринола и его метаболитов выводится почками, поэтому при нарушении функции почек требуется коррекция дозы препарата. Начальная доза аллопуринола составляет 100 мг/сут у пациентов с сохранной функцией почек и 50 мг/сут при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) <60 мл/мин/1,73 м2 и при хорошей переносимости повышается каждые 2–4 нед на 100 и 50 мг/сут соответственно до достижения целевой концентрации МК [37, 42]. Такой режим постепенного повышения дозы позволяет добиться целевых значений МК у большинства пациентов с подагрой [42]. В исследовании L.K. Spamp и соавт. [42] средняя доза аллопуринола, при которой была достигнута целевая концентрация МК в крови, составила 400 мг/сут. Однако у части пациентов не удается достичь целевых значений, и причинами этого являются низкая приверженность к лечению, применение субоптимальных доз препарата и неэффективность максимально допустимой дозы [43].
Аллопуринол может стать причиной развития редких, но угрожающих жизни нежелательных явлений (НЯ): тяжелых аллергических реакций (реакций гиперчувствительности), включая синдром Стивенса–Джонсона (токсический эпидермальный некролиз), как правило, возникающих в первые несколько месяцев лечения, DRESS-синдрома, острого повреждения почек, гепатита и эозинофилии [44]. Факторами риска НЯ со стороны кожи являются носительство аллеля HLA-B*58: 01 [45], а также наличие ХБП, применение диуретиков и назначение высокой начальной дозы аллопуринола [46]. Согласно современным клиническим рекомендациям, при недостижении целевого уровня МК в сыворотке крови на фоне применения максимально допустимых доз аллопуринола или при непереносимости аллопуринола показано назначение фебуксостата [7, 37].
Фебуксостат представляет собой непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы, который в отличие от аллопуринола связывается с обеими изоформами фермента (окисленной и восстановленной) и не ингибирует другие ферменты, участвующие в метаболизме пуриновых и пиримидиновых оснований. Эффективность и безопасность фебуксостата изучались в нескольких крупных клинических исследованиях, включавших более 4 тыс. пациентов (FOCUS [47], APEX [48], FACT [49], CONFIRMS [50] и EXCEL [51]). Фебуксостат продемонстрировал более высокую эффективность в отношении достижения целевого уровня МК в крови (<6,0 мг/дл) при применении в дозе 80 и 120 мг/сут по сравнению с аллопуринолом в дозе 100–300 мг/сут у пациентов с гиперурикемией и подагрой. Результаты последующих рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) [52, 53] и крупных метаанализов, в том числе метаанализа РКИ [54, 55], также подтвердили превосходство фебуксостата над аллопуринолом в отношении эффективности и свидетельствовали о хорошей переносимости препарата.
Значимым преимуществом фебуксостата является более высокая по сравнению с аллопуринолом кишечная экскреция: до 45% фебуксостата и его метаболитов выводится через кишечник, что позволяет применять препарат у пациентов с незначительно или умеренно сниженной функцией почек без коррекции дозы [56, 57]. К настоящему времени получены данные об эффективности и безопасности фебуксостата при ХБП 4–5-й стадии [58–60]. Доказательства в отношении нефропротективных свойств фебуксостата противоречивы. В исследовании P.-A. Juge и соавт. [59] за 1,3±1,2 года терапии ухудшение функции почек (снижение расчетной СКФ на >10% по сравнению с исходным уровнем) наблюдалось у 40% пациентов с ХБП 4-й стадии и у 53,8% с ХБП 5-й стадии. В то же время многофакторный анализ данных 70 пациентов с ГУ и ХБП 3b–5-й стадией показал, что значимое снижение уровня МК в крови ассоциировано с повышением расчетной СКФ и тенденцией к уменьшению протеинурии [61]. Метаанализ 5 РКИ, проведенный для оценки нефропротективных свойств фебуксостата, продемонстрировал его положительное влияние на расчетную СКФ, на основании чего авторы сделали вывод, что фебуксостат может замедлять прогрессирование ХБП 3 и 4-й стадии [62].
Другое преимущество фебуксостата заключается в более низкой по сравнению с аллопуринолом вероятности развития тяжелых НЯ со стороны кожи [63], что позволяет назначать препарат пациентам с наличием в анамнезе аллергических кожных реакций на аллопуринол. В отечественном одноцентровом проспективном исследовании, включавшем 80 пациентов с подагрой, в котором сравнивали эффекты аллопуринола и препарата Азурикс® (фебуксостат), доля пациентов, достигших целевых значений МК в крови составила около 70% в группе препарата Азурикс® (фебуксостат) и только 54% в группе аллопуринола [64]. У 21 из 38 пациентов с тофусами отмечалось уменьшение их размеров, причем большинство больных (n=19) получали фебуксостат; у 2 пациентов тофусы полностью регрессировали. У пациентов, достигших целевого уровня МК в крови на фоне терапии препаратом Азурикс® (фебуксостат), через 6 мес лечения отмечалось улучшение качества жизни по ряду шкал. Анализ приверженности терапии показал, что более высокие показатели наблюдаются у пациентов, получавших фебуксостат (63%) по сравнению с 36% у пациентов из группы аллопуринола (р=0,04). Кроме того, фебуксостат характеризовался хорошей переносимостью: НЯ развились у трех пациентов и представляли собой двукратное повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (n=2) и нарастание уровней креатинфосфокиназы и АСТ (n=1). Сообщения о НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы отсутствовали.
Заключение
Таким образом, все вышесказанное подчеркивает важную роль коррекции ГУ в лечении подагры и предупреждении ее осложнений, и большое значение в этом отношении имеет информированность врачей разных специальностей, в том числе терапевтов, кардиологов, эндокринологов, нефрологов т.д., об оптимальных сроках начала и целях УСТ, преимуществах и недостатках уратснижающих препаратов, в том числе НЯ со стороны кожи, почек, сердца, печени. Несмотря на то что в настоящее время препаратом 1-й линии у пациентов с подагрой и сохранной функцией почек является аллопуринол, доказавший свою эффективность и безопасность в многочисленных РКИ, накапливающийся положительный опыт применения фебуксостата, возможность его назначения пациентам с неэффективностью или непереносимостью аллопуринола, нарушенной функцией почек позволяют рассматривать его как эффективную альтернативу, а в некоторых клинических ситуациях и как препарат выбора для лечения пациентов с подагрой и/или ГУ.
Бобкова Ирина Николаевна – д-р. мед. наук, проф. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329
Irina N. Bobkova – D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: irbo.mma@mail.ru; ORCID: 0000-0002-8007-5680; eLIBRARY.RU SPIN: 4217-4514; Scopus Author ID: 6603370329
Камышова Елена Сергеевна – канд. мед. наук, доц. каф. внутренних, профессиональных болезней и ревматологии, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125; eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484
Elena S. Kamyshova – Сand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: kamyshova_e_s@staff.sechenov.ru; ORCID: 0000-0002-1823-0125;
eLIBRARY.RU SPIN: 2427-3666; Scopus Author ID: 6508285484
Статья поступила в редакцию / The article received: 30.11.2021
Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.12.2021
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Список исп. литературыСкрыть список1. Richette P, Bardin T. Gout. Lancet 2010; 375 (9711): 318–28. DOI: 10.1016/S0140-6736 (09)60883-7
2. Nuki G, Simkin PA. A concise history of gout and hyperuricemia and their treatment. Arthritis Res Ther 2006; 8 Suppl 1 (Suppl. 1): S1. DOI: 10.1186/ar1906
3. Dalbeth N, Choi HK, Joosten LAB et al. Gout. Nat Rev Dis Primers. 2019; 5 (1): 69. Published 2019. DOI: 10.1038/s41572-019-0115-y
4. Martinon F, Burns K, Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell 2002; 10 (2): 417–26. DOI: 10.1016/s1097-2765 (02)00599-3
5. Martinon F, Pétrilli V, Mayor A et al. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 2006; 440 (7081): 237–41. DOI: 10.1038/nature04516
6. Рамеев В.В., Елисеев М.С., Моисеев С.В. Концепция аутовоспаления в генезе подагры и гиперурикемии. Клиническая фармакология и терапия. 2019; 28 (2): 28–33. DOI: 10.32756/0869-5490-2019-2-28-33
[Rameev V.V., Eliseev M.S., Moiseev S.V. Kontseptsiia autovospaleniia v geneze podagry i giperurikemii. Klinicheskaia farmakologiia i terapiia. 2019; 28 (2): 28–33. DOI: 10.32756/0869-5490-2019-2-28-33 (in Russian).]
7. Елисеев М.С. Подагра. В кн.: Российские клинические рекомендации. Ревматология. Под ред. Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. ISBN: 978-5-9704-5398-8.
[Eliseev M.S. Podagra. In: Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii. Revmatologiia. Ed, E.L. Nasonova. Moscow: GEOTAR-Media, 2020. ISBN: 978-5-9704-5398-8 (in Russian).]
8. Merriman TR, Dalbeth N. The genetic basis of hyperuricaemia and gout. Joint Bone Spine 2011; 78 (1): 35–40. DOI: 10.1016/j.jbspin. 2010.02.027
9. Enomoto A, Kimura H, Chairoungdua A et al. Molecular identification of a renal urate anion exchanger that regulates blood urate levels. Nature 2002; 417 (6887): 447–52. DOI: 10.1038/nature742
10. Ichida K, Matsuo H, Takada T et al. Decreased extra-renal urate excretion is a common cause of hyperuricemia. Nat Commun 2012; 3: 764. DOI: 10.1038/ncomms1756
11. Xu X, Li C, Zhou P, Jiang T. Uric acid transporters hiding in the intestine. Pharm Biol 2016; 54 (12): 3151–5. DOI: 10.1080/13880209. 2016.1195847
12. Jing J, Ekici AB, Sitter T et al. Genetics of serum urate concentrations and gout in a high-risk population, patients with chronic kidney disease. Sci Rep 2018; 8 (1): 13184. DOI: 10.1038/s41598-018-31282-z
13. Kuo CF, Grainge MJ, Mallen C et al. Comorbidities in patients with gout prior to and following diagnosis: case-control study. Ann Rheum Dis 2016; 75 (1): 210–7. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206410
14. Singh JA, Cleveland JD. Gout and the risk of incident atrial fibrillation in older adults: a study of US Medicare data. RMD Open 2018; 4 (2): e000712. DOI: 10.1136/rmdopen-2018-000712
15. Kuo YJ, Tsai TH, Chang HP et al. The risk of atrial fibrillation in patients with gout: a nationwide population-based study. Sci Rep 2016; 6: 32220. DOI: 10.1038/srep32220
16. Clarson LE, Chandratre P, Hider SL et al. Increased cardiovascular mortality associated with gout: a systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol 2015; 22 (3): 335–43. DOI: 10.1177/204748 7313514895
17. Lottmann K, Chen X, Schädlich PK. Association between gout and all-cause as well as cardiovascular mortality: a systematic review. Curr Rheumatol Rep 2012; 14 (2): 195–203. DOI: 10.1007/s11926-011-0234-2
18. Clarson LE, Hider SL, Belcher J et al. Increased risk of vascular disease associated with gout: a retrospective, matched cohort study in the UK clinical practice research datalink. Ann Rheum Dis 2015; 74 (4): 642–7. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-205252
19. Abdul Sultan A, Mallen C, Hayward R et al. Gout and subsequent erectile dysfunction: a population-based cohort study from England. Arthritis Res Ther 2017; 19 (1): 123. DOI: 10.1186/s13075-017-
1322-0
20. Zhang Y, Peloquin CE, Dubreuil M et al. Sleep Apnea and the Risk of Incident Gout: A Population-Based, Body Mass Index-Matched Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2015; 67 (12): 3298–302. DOI: 10.1002/art.39330
21. Blagojevic-Bucknall M, Mallen C, Muller S et al. The Risk of Gout Among Patients With Sleep Apnea: A Matched Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2019; 71 (1): 154–60. DOI: 10.1002/art.40662
22. Huang CC, Huang PH, Chen JH et al. An Independent Risk of Gout on the Development of Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism: A Nationwide, Population-Based Cohort Study. Medicine (Baltimore) 2015; 94 (51): e2140. DOI: 10.1097/MD.0000000000002140
23. Li L, McCormick N, Sayre EC et al. Trends of venous thromboembolism risk before and after diagnosis of gout: a general population-based study. Rheumatology (Oxford) 2020; 59 (5): 1099–7. DOI: 10.1093/rheumatology/kez398
24. Kok VC, Horng JT, Wang MN et al. Gout as a risk factor for osteoporosis: epidemiologic evidence from a population-based longitudinal study involving 108,060 individuals. Osteoporos Int 2018; 29 (4): 973–85. DOI: 10.1007/s00198-018-4375-2
25. Tzeng HE, Lin CC, Wang IK et al. Gout increases risk of fracture: A nationwide population-based cohort study. Medicine (Baltimore) 2016; 95 (34): e4669. DOI: 10.1097/MD.0000000000004669
26. Roughley M, Sultan AA, Clarson L et al. Risk of chronic kidney disease in patients with gout and the impact of urate lowering therapy: a population-based cohort study. Arthritis Res Ther 2018; 20 (1): 243. DOI: 10.1186/s13075-018-1746-1
27. Singh JA, Cleveland JD. Gout is associated with a higher risk of chronic renal disease in older adults: a retrospective cohort study of U.S. Medicare population. BMC Nephrol 2019; 20 (1): 93. DOI: 10.1186/s12882-019-1274-5
28. Shimizu T, Hori H. The prevalence of nephrolithiasis in patients with primary gout: a cross-sectional study using helical computed tomography. J Rheumatol 2009; 36 (9): 1958–62. DOI: 10.3899/jrheum.081128
29. Nakagawa T, Cirillo P, Sato W et al. The conundrum of hyperuricemia, metabolic syndrome, and renal disease. Intern Emerg Med 2008; 3 (4): 313–18. DOI: 10.1007/s11739-008-0141-3
30. King C, Lanaspa MA, Jensen T et al. Uric Acid as a Cause of the Metabolic Syndrome. Contrib Nephrol 2018; 192: 88–02. DOI: 10.1159/000484283А
31. Trevisan M, Liu J, Bahsas FB, Menotti A. Syndrome X and mortality: a population-based study. Risk Factor and Life Expectancy Research Group. Am J Epidemiol 1998; 148 (10): 958–966. DOI: 10.1093/oxfordjournals.aje.a009572
32. Ford ES. Risks for all-cause mortality, cardiovascular disease, and diabetes associated with the metabolic syndrome: a summary of the evidence. Diabetes Care 2005; 28 (7): 1769–78. DOI: 10.2337/diacare.28.7.1769
33. Rho YH, Choi SJ, Lee YH et al. The prevalence of metabolic syndrome in patients with gout: a multicenter study. J Korean Med Sci 2005;
20 (6): 1029–33. DOI: 10.3346/jkms.2005.20.6.1029
34. Vázquez-Mellado J, García CG, Vázquez SG et al. Metabolic syndrome and ischemic heart disease in gout. J Clin Rheumatol 2004; 10 (3): 105–9. DOI: 10.1097/01.rhu.0000129082.42094.fc
35. Choi HK, Ford ES. Prevalence of the metabolic syndrome in individuals with hyperuricemia. Am J Med 2007; 120 (5): 442–7. DOI: 10.1016/j.amjmed.2006.06.040
36. Барскова В.Г. Метаболический синдром и кардиоваскулярные нарушения при подагре. Международный эндокринологический журнал. 2007; 6 (12). www.mif-ua.com/archive/article/3768
[Barskova V.G. Metabolicheskii sindrom i kardiovaskuliarnye narusheniia pri podagre. Mezhdunarodnyi endokrinologicheskii zhurnal. 2007; 6 (12). www.mif-ua.com/archive/article/3768 (in Russian).]
37. Richette P, Doherty M, Pascual E et al. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76 (1): 29–42. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-
209707
38. Dehlin M, Jacobsson L, Roddy E. Global epidemiology of gout: prevalence, incidence, treatment patterns and risk factors. Nat Rev Rheumatol 2020; 16 (7): 380–90. DOI: 10.1038/s41584-020-0441-1
39. Doherty M, Jansen TL, Nuki G et al. Gout: why is this curable disease so seldom cured?. Ann Rheum Dis 2012; 71 (11): 1765–70. DOI: 10.1136/annrheumdis-2012-201687
40, Dehlin M, Ekström EH, Petzold M et al. Factors associated with initiation and persistence of urate-lowering therapy. Arthritis Res Ther 2017; 19 (1): 6. DOI: 10.1186/s13075-016-1211-y
41. FitzGerald JD, Dalbeth N, Mikuls T et al. 2020 American College of Rheumatology Guideline for the Management of Gout [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2020 Aug; 72 (8): 1187] [published correction appears in Arthritis Care Res (Hoboken). 2021 Mar; 73 (3): 458]. Arthritis Care Res (Hoboken) 2020; 72 (6): 744–60. DOI: 10.1002/acr.24180
42. Stamp LK, Chapman PT, Barclay ML et al. A randomised controlled trial of the efficacy and safety of allopurinol dose escalation to achieve target serum urate in people with gout. Ann Rheum Dis 2017; 76 (9): 1522–8. DOI: 10.1136/annrheumdis-2016-210872
43. Stamp LK, Merriman TR, Barclay ML et al. Impaired response or insufficient dosage? Examining the potential causes of "inadequate response" to allopurinol in the treatment of gout. Semin Arthritis Rheum 2014; 44 (2): 170–4. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.007
44. Gutiérrez-Macías A, Lizarralde-Palacios E, Martínez-Odriozola P et al. Fatal allopurinol hypersensitivity syndrome after treatment of asymptomatic hyperuricaemia. BMJ 2005; 331 (7517): 623–4. DOI: 10.1136/bmj.331.7517.623
45. Hung SI, Chung WH, Liou LB et al. HLA-B*5801 allele as a genetic marker for severe cutaneous adverse reactions caused by allopurinol [published correction appears in Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102 (17): 6237]. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102 (11): 4134–9. DOI: 10.1073/pnas.0409500102
46. Stamp LK, Taylor WJ, Jones PB et al. Starting dose is a risk factor for allopurinol hypersensitivity syndrome: a proposed safe starting dose of allopurinol. Arthritis Rheum 2012; 64 (8): 2529–36. DOI: 10.1002/art.34488
47. Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology (Oxford) 2009; 48 (2): 188–94. DOI: 10.1093/rheumatology/ken457
48. Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59 (11): 1540–8. DOI: 10.1002/art.24209
49. Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353 (23): 2450–61. DOI: 10.1056/NEJMoa050373
50. Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial. Arthritis Res Ther 2010; 12 (2): R63. DOI: 10.1186/ar2978
51. Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout. J Rheumatol 2009; 36 (6): 1273–82. DOI: 10.3899/jrheum.080814
52. Huang X, Du H, Gu J et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia. Int J Rheum Dis 2014; 17 (6): 679–86. DOI: 10.1111/1756-185X.
12266
53. Mackenzie IS, Ford I, Nuki G et al. Long-term cardiovascular safety of febuxostat compared with allopurinol in patients with gout (FAST): a multicentre, prospective, randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2020; 396 (10264): 1745 DOI: 57. DOI: 10.1016/S0140-6736 (20)32234-0
54. Fan B, Zhang P, Li X. Efficacy and safety of Febuxostat Versus Allopurinol in Hyperuricemic patients with or without Gout: A meta-analysis. Neuro Endocrinol Lett 2020; 41 (4): 195–204.
55. Fan M, Liu J, Zhao B et al. Comparison of efficacy and safety of urate-lowering therapies for hyperuricemic patients with gout: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Clin Rheumatol 2021; 40 (2): 683–92. DOI: 10.1007/s10067-020-05272-4
56. Mizuno T, Hayashi T, Hikosaka S et al. Efficacy and safety of febuxostat in elderly female patients. Clin Interv Aging 2014; 9: 1489–93. DOI: 10.2147/CIA.S70855
57. Hira D, Chisaki Y, Noda S et al. Population Pharmacokinetics and Therapeutic Efficacy of Febuxostat in Patients with Severe Renal Impairment. Pharmacology 2015; 96 (1–2): 90–8. DOI: 10.1159/ 000434633
58. Lim DH, Oh JS, Ahn SM et al. Febuxostat in Hyperuricemic Patients With Advanced CKD [published correction appears in Am J Kidney Dis. 2017; 69 (6): 869]. Am J Kidney Dis 2016; 68 (5): 819–21. DOI: 10.1053/j.ajkd.2016.07.001
59. Juge PA, Truchetet ME, Pillebout E et al. Efficacy and safety of febuxostat in 73 gouty patients with stage 4/5 chronic kidney disease: A retrospective study of 10 centers. Joint Bone Spine 2017; 84 (5): 595–8. DOI: 10.1016/j.jbspin.2016.09.020
60. Liu X, Liu K, Sun Q et al. Efficacy and safety of febuxostat for treating hyperuricemia in patients with chronic kidney disease and in renal transplant recipients: A systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med 2018; 16 (3): 1859–65. DOI: 10.3892/etm.2018.6367
61. Shibagaki Y, Ohno I, Hosoya T, Kimura K. Safety, efficacy and renal effect of febuxostat in patients with moderate-to-severe kidney dysfunction. Hypertens Res 2014; 37 (10): 919–25. DOI: 10.1038/ hr.2014.107
62. Zeng XX, Tang Y, Hu K et al. Efficacy of febuxostat in hyperuricemic patients with mild-to-moderate chronic kidney disease: a meta-analysis of randomized clinical trials: A PRISMA-compliant article. Medicine (Baltimore) 2018; 97 (13): e0161. DOI: 10.1097/MD. 0000000000010161
63. Bardin T, Chalès G, Pascart T et al. Risk of cutaneous adverse events with febuxostat treatment in patients with skin reaction to allopurinol. A retrospective, hospital-based study of 101 patients with consecutive allopurinol and febuxostat treatment. Joint Bone Spine 2016; 83 (3): 314–7. DOI: 10.1016/j.jbspin.2015.07.011
64. Чикина М.Н., Желябина О.В., Елисеев М.С. Влияние уратснижающей терапии на показатели качества жизни у пациентов с подагрой. Современная ревматология. 2021; 15 (3): 62–8.
[Chikina M.N., Zheliabina O.V., Eliseev M.S. Vliianie uratsnizhaiushchei terapii na pokazateli kachestva zhizni u patsientov s podagroi. Sovremennaia revmatologiia. 2021; 15 (3): 62–8 (in Russian).]