Клинический разбор в общей медицине №5 2023

Original article The experience of using serotonin adipate in intensive care unit  for non-surgical patients with gastrointestinal dysfunction

Nikolai P. Krotenko, Marina S. Grinenko

Yudin City Clinical Hospital, Moscow, Russia
npkrotenko@gmail.com

Abstract
Gastrointestinal dysfunction is a disorder often found in critically ill patients that leads to nutritional deficiency resulting in the increase of the number of adverse events during hospitalization, more frequent hospital readmissions and steady quality of life deterioration after the discharge. The use of prokinetic agents plays an important pathogenetically substantiated role in treatment of intestinal failure syndrome. Drugs affecting the serotonin system can be considered as a promising group of prokinetic agents.
Aim. To confirm the hypothesis that serotonin adipate has therapeutic potential for correction of adynamic gastrointestinal motility disorders with nutritional deficiency and is superior in efficiency to standard prokinetic therapy that includes metoclopramide and erythromycin.
Methods. The patients, who met the inclusion criteria, were divided into two groups during the study. The index group received 30 mg serotonin adipate 3 times a day, if ineffective, the dose was increased to 40 mg 3 times a day, then on day 3 to 50 mg per day (the maximum daily dose was 150 mg). The control group received 10 mg metoclopramide 3 times a day and 200 mg erythromycin 6 times a day. Therapy was carried out for 10 days; treatment was terminated in case of beneficial outcome or side effects. The duration of prokinetic therapy was assessed, and the ultimate goal was gastrointestinal paresis resolution. The other endpoints were represented by the length of stay in the hospital and in the ICU, the duration of mechanical ventilation and vasopressor support.
Results. The duration of prokinetic treatment in the index group was significantly lower (р<0.0001): 3 (2–3) days. The effects on the duration of vasopressor support have been also reported. It was lower in the index group, than in controls: 4 (3.0–7.0) days (р=0.078). Significance of the synthetic serotonin analogue (serotonin adipate) effects on the duration of mechanical ventilation, the length of stay in ICU and in the hospital, will be thoroughly investigated and reported in upcoming articles. No global side effects have been reported in the serotonin group.
Conclusion. It has been shown that serotonin adipate has high therapeutic potential for correction of adynamic gastrointestinal motility disorders in non-surgical ICU patients with nutritional deficiency. Thus, serotonin adipate having an acceptable safety profile can be superior in efficiency to standard prokinetic therapy. The larger studies are required to confirm and generalize our findings.
Key words: gastrointestinal dysfunction, adynamic ileus, ICU, serotonin adipate, metoclopramide, erythromycin
For citation: Krotenko N.P., Grinenko M.S. The experience of using serotonin adipate in intensive care unit for non-surgical patients with gastrointestinal dysfunction. Clinical review for general practice. 2023; 4 (5): 81–92 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.5.00238

Дисфункция желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – нередкое явление у пациентов в критическом состоянии. За время нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) не менее чем у 70% пациентов отмечается, по крайней мере, один из симптомов расстройств ЖКТ, например непереносимость энтерального питания, функциональная (динамическая) кишечная непроходимость и др. [1, 2].
Данные нарушения приводят к развитию нутритивной недостаточности, следствием чего становится возрастание количества как неблагоприятных госпитальных событий (увеличение смертности, длительности и стоимости лечения, частоты развития инфекционных, тромботических осложнений), так и более частые повторные госпитализации, а также стойкое ухудшение качества жизни после выписки [2].
Непереносимостью энтерального питания считается состояние, при котором в результате нарушения усвоения питательной смеси суточный калораж составляет менее 20 ккал/кг в течение 72 ч нутритивной поддержки [3]. Этиология этого состояния многофакторна: шок, синдром полиорганной дисфункции, сепсис, тяжелая травма, отек головного мозга, хирургическое вмешательство, лекарственные препараты (катехоламины, опиоиды), электролитные нарушения, гипергликемия, гипоксия, нарушение гормональной регуляции кишечника, интраабдоминальный компартмент-синдром [4].
Кроме нутритивной недостаточности нарушение перистальтики приводит к повышенной проницаемости слизистой оболочки кишечника, избыточному бактериальному росту и транслокации, что способствует прогрессированию воспалительного ответа и органной дисфункции [5, 6].
Значимая, патогенетически обусловленная роль в терапии синдрома кишечной недостаточности принадлежит применению прокинетиков – препаратов, снижающих время восстановления координированной моторной функции различных отделов ЖКТ [7, 8].
Многочисленные исследования с использованием различных групп препаратов (антагонисты холецистокинина, опиоидных рецепторов, агонисты грелина, растительные средства) продемонстрировали их эффективность, но с развитием значительного числа побочных реакций [9].
В рекомендации Европейской и Американской ассоциаций клинического питания и метаболизма (ESPEN и ASPEN) в качестве прокинетиков включены лишь метоклопрамид и эритромицин [8]. Однако и они могут вызывать нежелательные эффекты – нарушения сердечного ритма, психического статуса, экстрапирамидные расстройства, тахифилаксию, диарею [2, 10–12].
Таким образом, существует потребность в новых эффективных лекарственных средствах с приемлемым профилем безопасности [13].
Перспективной группой прокинетиков могут быть препараты, влияющие на серотониновую систему.
Серотонин (5-гидрокситриптамин – 5-HT) играет роль нейротрансмиттера и тканевого гормона, участвует в формировании и регуляции различных физиологических параметров организма в норме и при патологии. Широкий спектр биологического действия серотонина включает регуляцию высшей нервной деятельности, сокращение гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, сосудов, регуляцию агрегации тромбоцитов, миграции лейкоцитов, фагоцитоза и секреции цитокинов [14, 15].
В кишечнике вырабатывается 95% 5-НТ, где он является ключевым медиатором и паракринной сигнальной молекулой энтеральной нервной системы, местного воспаления [14]. Все отделы ЖКТ имеют большое количество серотониновых рецепторов разных подтипов от 5-HT1 до 5-HT7 [16]. Наибольший интерес в качестве мишени для прокинетической терапии представляют рецепторы 5-HT3 и 5-HT4. Они координируют работу гладкой мускулатуры при рвоте и диарее, регулируют перистальтику кишечника, интенсивность секреции слизистой оболочки ЖКТ, ускоряют опорожнение желудка и транзит содержимого по толстой кишке [17, 18].
Роль серотонина и чувствительных к нему рецепторов в развитии дисфункции гладкой мускулатуры ЖКТ, являющейся составной частью клинического синдрома серотониновой недостаточности, доказана на основании результатов многолетних многоцентровых экспериментальных и клинических исследований [15].
В настоящее время в гастроэнтерологии широко используются селективные агонисты серотониновых рецепторов [17, 19], однако для данного типа прокинетиков отсутствуют парентеральные формы, что делает практически невозможным их применение у пациентов ОРИТ. В России зарегистрирован и допущен к применению синтетический аналог биогенного амина серотонина, препарат серотонина адипинат. Серотонина адипинат – прокинетик, действующий на бóльшую часть рецепторов 5-НТ с возможностью парентерального введения. Однако на настоящий момент нет крупных исследований по его применению у реанимационных пациентов нехирургического профиля с дисфункцией ЖКТ. Исследовательский опыт представлен лишь отечественными работами с малочисленными выборками пациентов преимущественно при послеоперационном парезе кишечника [20, 21].
В связи с этим нами было проведено исследование, целью которого являлось подтверждение гипотезы, что серотонина адипинат обладает сильным терапевтическим потенциалом для коррекции динамических нарушений моторики ЖКТ с нутритивной недостаточностью и превосходит по эффективности стандартную прокинетическую терапию.
Задачи исследования:
1. Определить среднюю эффективную дозу серотонина адипината у пациентов ОРИТ нехирургического профиля.
2. Определить среднее время наступления эффекта, среднюю продолжительность прокинетической терапии препаратом серотонина адипинат.
3. Сравнить длительность пребывания в ОРИТ, длительность вазопрессорной поддержки, ИВЛ у пациентов, получавших прокинетическую терапию серотонином адипинатом или комбинацией препаратов мето-
клопрамид и эритромицин.
4. Выявить частоту, характер побочных эффектов при применении серотонина адипината у пациентов ОРИТ нехирургического профиля.

Материалы и методы

Дизайн исследования. Проспективное рандомизированное контролируемое исследование, проведенное в период с декабря 2022 г. по февраль 2023 г. в отделениях интенсивной терапии ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина».
Критерии включения. Для исследования отобраны пациенты на основе следующих критериев включения: возраст старше 18 лет, лечение в ОРИТ; невозможность проведения стандартной энтеральной нутритивной поддержки, при условии, что пациент усваивает менее 20% от расчетного суточного калоража (менее 20 ккал/кг массы тела в день в течение 72 ч); наличие одного из следующих клинических признаков: многократная рвота, сброс по желудочному зонду более 500 мл за сутки, отсутствие перистальтики, вялая, плохо выслушиваемая перистальтика, расширение просвета кишечника по данным УЗИ/R-графии, внутрибрюшное давление более 12 мм рт. ст.
Критерии исключения. Из исследования исключены пациенты с повышенной чувствительностью к серотонину, клинически значимой печеночной и почечной дисфункцией (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин по формуле Кокрофта–Голта; повышение концентрации билирубина или щелочной фосфатазы в сыворотке крови в два раза, уровня аланин- и аспартатаминотрансферазы в три раза выше нормы), трудно контролируемым течением артериальной гипертензии (включая гипертонический криз), острым тромбозом артерий и вен, бронхиальной астмой, беременностью, перенесшие операции на органах брюшной и грудной полости ≤6 нед до включения в исследование, с метастатическим поражением брюшины, спаечной болезнью, подозрением на острое хирургическое заболевание ЖКТ (кишечная непроходимость, кровотечение, перфорация), диареей, с удлиненным интервалом Q-T (>450 мс у мужчин или >470 мс у женщин), острой ишемией миокарда или острым инфарктом миокарда.
Методика проведения исследования. Пациенты, отвечающие критериям включения, были рандомизированы с использованием программы генератора случайных чисел в соотношении 1:1 в группу серотонина адипината и в группу «базовых прокинетиков». 
Группа серотонина адипината (группа исследования). Пациенты данной группы получали 30 мг серотонина адипината (производитель: ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России) внутривенно капельно в течение 3 ч, 3 раза в сутки. При отсутствии клинических проявлений восстановления моторно-эвакуаторной функции ЖКТ на следующие сутки – доза увеличивалась до 40 мг, на третьи – до 50 мг соответственно, максимальная суточная дозировка – 150 мг.
Группа «базовых прокинетиков» (контрольная группа). Эти пациенты получали 10 мг метоклопрамида (производитель: ООО «Эллара») внутривенно 3 раза в сутки и эритромицин (производитель: ОАО «Синтез») 200 мг внутривенно 6 раз в сутки. 
Продолжительность лечения в обеих группах составляла 10 дней. При достижении эффективного положительного результата или при возникновении тяжелой нежелательной реакции, связанной с приемом исследуемых препаратов, – прокинетическая терапия прекращалась. 
Протокол энтерального питания включал: Фрезубин Энергия 1,5 ккал/мл (производитель: Fresenius Kabi) в виде 17 г углеводов, 5,8 г жира и 7,5 г белка на 100 мл путем непрерывного питания через назогастральный зонд (через назоинтестинальный зонд при сохраняющемся стойком гастростазе), начиная со скорости 
20 мл/ч, постепенно увеличивая до 60 мл/ч. Целевая потребность в энергии была рассчитана как 25 ккал/кг/сут, потребность в белке – 1,4 г/кг/сут для всех пациентов, исходя из фактической массы тела (ASPEN/SCCM 2016 г.). Изголовье кровати было приподнято до 35°.
Сбор данных. После включения пациентов в исследование оценивались: клинический статус больных, демографические, антропометрические данные, применение лекарственных препаратов – тиопентал натрия, катехоламины, опиоиды. Отдельно оценивались: нутритивный статус по шкалам mNUTRIC, Nutritional Risk Screening 2002, признаки непереносимости энтерального питания: дефекация, вздутие живота, перистальтика, рвота, остаточный объем желудка.
Лабораторный мониторинг: оценка уровня тромбоцитов и лейкоцитов периферической крови, электролиты (Na+, K+, Mg2+, фосфор), маркеры воспаления 
(C-реактивный белок, прокальцитонин, интерлейкин-6 – ИЛ-6, ферритин), уровень кортизола.
В группе использования метоклопрамида и эритромицина проводилась оценка электрокардиографии в 12 отведениях для исключения удлинения интервала Q-T. 
В группе серотонина оценивалось влияние препарата на систему гемостаза (коагулограмма, тромбоэластограмма), сопротивление дыхательных путей (resistance). 
Конечные точки. Первичной конечной точкой было разрешение пареза ЖКТ с возможностью проведения стандартной энтеральной поддержки, длительность прокинетической терапии.
Вторичные конечные точки: продолжительность пребывания в стационаре и в отделении интенсивной терапии, длительность ИВЛ и вазопрессорной поддержки.
Дополнительно оценивалось возникновение неблагоприятных реакций во время лечения.
Статистический анализ. При статистической обработке использовались стандартные пакеты программы SPSS vol. 26 (SPSS Inc., Chicago, Illinois, USA). Для сравнения дискретных переменных использовался критерий χ2 Пирсона с коррекцией на непрерывность, при малом количестве наблюдений (n<10) – точный тест Фишера. Для определения нормальности распределения количественных переменных использовались тесты Шапиро–Уилкса, показатели эксцесса, асимметрии и визуальный метод. При сравнении непрерывных переменных с нормальным распределением применялся t-тест для двух несвязанных выборок и значения переменных представлялись как М±SD. Если распределение количественной переменной не соответствовало нормальному, их значения представлялись в виде медиан с указанием 25-го и 75-го перцентилей распределения и для сравнения применялся непараметрический ранговый критерий Манна–Уитни. Для связанных выборок был использован непараметрический W-критерий Уилкоксона при ненормальном распределении и t-критерий Стьюдента, если распределение соответствовало нормальному.
Для оценки достижения первичной и вторичных конечных точек использовался метод построения кривых Каплана–Мейера со сравнением между группами методом Log-Rank Мантеля–Кокса. При определении прогностической значимости влияния различных факторов на эффективность лечения пареза ЖКТ использовался регрессионный однофакторный и многофакторный анализы пропорциональных рисков Кокса с определением относительных рисков (ОР) и 95% доверительных интервалов (ДИ). В него включались переменные со значением критерия статистической значимости при сравнительном анализе <0,1. 
Статистически значимыми считали различия при значениях двустороннего р<0,05.

Результаты исследования

Демографические, клинические, анамнестические характеристики исследуемых пациентов на момент включения в исследование представлены в табл. 1.
Тяжесть питательной недостаточности, ранжирование по шкале NRS-2002, летальность и длительность пребывания в ОРИТ статистически значимых различий между группами не имели.



Средний возраст общей группы составлял 53,0 (34,0–65,5) года, доля мужчин – 67,1%. В группе серотонина превалировали пациенты токсикологического профиля (23,7%). Оценка тяжести состояния по шкале APACHE II составила 17,4±7,1 балла в обеих группах, по шкале SOFA – 7 (4–9) баллов. У 75% пациентов была нестабильная гемодинамика с зависимостью от вазопрессорной терапии, у 73,7% – дыхательная недостаточность, требовавшая проведения ИВЛ. Выраженность питательной недостаточности по шкале NRS наблюдалась почти с одинаковой частотой (легкая 30,3%, средняя 38,2%, тяжелая 31,6%).
В контрольной группе чаще встречалась седация тиопенталом (29,7% против 10,3%, р=0,045).
Оценка первичных конечных точек. Длительность прокинетической терапии в группе исследования составила 3 (2–3) дня, что статистически значимо отличалось от контрольной группы – 4 (4–5) дня, р<0,0001. Эффективность лечения непереносимости энтерального питания и динамических нарушений моторики ЖКТ была выше у пациентов, получавших лечение серотонином (74,4%, р<0,038), табл. 2.



Для оценки достижения первичной и вторичных конечных точек при применении различных медикаментозных подходов были построены кривые Каплана–Майера с сравнением групп между собой методом Log-Rank Мантеля–Кокса. Время от начала лечения серотонином до наступления разрешения пареза ЖКТ было меньше, чем в группе «базовых прокинетиков» (медиана срока наступления успешного лечения пареза ЖКТ при использовании серотонина составила 3,0±0,18 дня, а при терапии метоклопрамид + эритромицин 5,0±0,43 дня) и статистически значимо различалось (табл. 3, рис. 1). У большинства пациентов в группе серотонина адипината разрешение пареза ЖКТ отмечено уже на третьи сутки, в группе «базовых прокинетиков» – на 6-е сутки (см. табл. 3).



При сравнительном анализе были отобраны факторы, значимо связанные с разрешением пареза ЖКТ (имевшие р<0,1). При помощи регрессии Кокса выстроены однофакторная и многофакторная модели зависимости успешного лечения от различных детерминант (табл. 4). Только прием серотонина имел прямую связь с эффективностью лечения. Вероятность успешной терапии пареза ЖКТ увеличивалась в 4,3 раза (при 95% ДИ 1,99–9,16) у больных в группе серотонина по сравнению с контролем.



На фоне прокинетической терапии серотонином отмечалось снижение лабораторных показателей интенсивности системного воспаления – прокальцитонина (р=0,0001), ИЛ-6 (р=0,022). При сравнении с контролем изменение концентраций данных маркеров было также статистически значимым (р=0,002 и р=0,03 соответственно). Изменения концентрации электролитов и микроэлементов в крови у пациентов обеих групп не носили существенный характер.
Оценка вторичных конечных точек. Длительность вазопрессорной поддержки в группе серотонина адипината была меньше и составила 4,0 (3,0–7,0) дня против 6,0 (4,0–9,0) дня в контрольной группе, хотя немного не достигала до статистической значимости (р=0,078). При построении кривых Каплана–Мейера и оценке длительности вазопрессорной поддержки в зависимости от эффективного лечения пареза ЖКТ имелись значимые различия между группами (медианы 6,0±0,9 и 9,0±2,3 соответственно, р=0,038), рис. 2.
На другие вторичные точки значимого влияния терапии выявлено не было: длительность ИВЛ (р=0,093), длительность пребывания в ОРИТ (р=0,051), длительность стационарного лечения (р=0,07), см. табл. 2.
Оценка профиля безопасности. При анализе профиля безопасности (табл. 5) серотонина адипината в группе исследования не отмечено статистически значимого влияния на артериальное давление, случаев критической гипотензии и гипертензии, влияния на респираторную механику – Resistance, систему гемостаза: повышения прокоагуляционного потенциала крови. В исследуемой группе отмечались следующие осложнения: диарея (n=5), серотониновый синдром, купированный уменьшением скорости введения препарата (n=2), в группе базовых прокинетиков: колит (n=7), аллергическая сыпь (n=3).
Несмотря на указания в инструкции к препарату о противопоказаниях при заболеваниях, вызывающих гиперкоагуляцию, мы, на фоне терапии серотонина адипинатом, не выявили тромботических событий и уровень Д-димера значимо снижался по сравнению с исходным уровнем (табл. 6).

Обсуждение

При анализе научных публикаций за последние 30 лет в базах Ovid Medline, PubMed, Embase, Cochrane library, clinicaltrials.org нами не обнаружено клинических исследований по применению серотонина при парезе ЖКТ у пациентов ОРИТ.
В нашей работе продемонстрирована эффективность применения серотонина адипината при парезе ЖКТ. Выборки пациентов при различных стратегиях прокинетической терапии были идентичны. Доля разрешенного пареза ЖКТ в группе серотонина была статистически выше (74,4% против 51,4%, р<0,038), что отразилось на длительности терапии (3,0 (2,0–3,0) против 4,0 (4,0–5,0) дня, р<0,0001). Медианы срока наступления успешного лечения пареза ЖКТ, полученные при построении кривых Каплана–Мейера, составили для серотонина 3,0±0,18 дня, для метоклопрамида + эритромицина 5,0±0,43 дня и статистически значимо различались (р<0,0001). Многофакторная модель регрессии Кокса показала, что применение серотонина в 4,3 раза (при 95% границах ДИ 1,99–9,16, р<0,0001) увеличивает вероятность успешного лечения.
В нашем исследовании препарат серотонина адипинат продемонстрировал успешный прокинетический эффект в сравнении с эритромицином и метоклопрамидом, рекомендованными ASPEN к назначению пациентам с непереносимостью энтерального питания [23], принимая во внимание, что последние исследования подвергают сомнению эффективность комбинации метоклопрамида и эритромицина. Но современные исследования подвергают сомнению эффективность данной комбинации. Так в метаанализе N. Bugaev и соавт. при изучении результатов 32 рандомизированных контролируемых исследований ни метоклопрамид, ни эритромицин не были эффективны в ускорении разрешения кишечной непроходимости [24]. Также стоит отметить, что совместное их применение может усиливать выраженность и частоту таких побочных явлений каждого препарата, как тахифилаксия и диарея [25, 27].
Наши наблюдения выявили меньшее (на 33,7%) количество осложнений при сравнении между серотонином адипинатом и комбинацией метоклопрамида и эритромицина – 17,9% и 27% соответственно, р=0,11.
Серотониновый синдром, отмеченный в двух случаях, проявлялся только тахикардией и гиперемией кожного покрова, которые купировались уменьшением скорости введения препарата. Аналогичные результаты продемонстрировали исследования T. Milne и J. Gong, где использовались таблетированные формы селективных агонистов 5-HT4-рецепторов, количество осложнений было минимальным, и проявлялись они в основном диареей, без выраженного влияния на сердечно-сосудистую систему [28, 29]. Можно предположить, что риск применения препаратов, действующих на серотониновую систему, несколько преувеличен, и при корректном подборе дозировки данных явлений можно избежать. Большая распространенность пареза желудка у пациентов ОРИТ резко ограничивает использование энтеральных форм селективных агонистов рецепторов серотонина.
Наступление клинического эффекта в группе «базовой терапии» составило в среднем 5 сут, что соответствует аналогичным работам по исследованию мето-
клопрамида и эритромицина [25, 30, 31]. При использовании серотонина максимальное число пациентов ответило на лечение на третьи сутки, что соответствовало дозировке 150 мг/сут. Похожие результаты отмечались при использовании селективных агонистов 5-НТ4-рецепторов, где средняя длительность лечения составляла в основном от 2 до 4 сут [28, 32].
В нашем исследовании в группе серотонина была отмечена достоверная регрессия длительности вазопрессорной поддержки в отличие от терапии метоклопрамидом и эритромицином (медиана в группе серотонина составила 6,0±0,9 против 9,0±2,3, р=0,038). Также было показано, что применение серотонина может потенциально снизить длительность пребывания в ОРИТ. Результат оказался близок к статистически значимому – р=0,051, и при увеличении выборки пациентов в будущих работах вероятно удастся доказать его влияние на этот показатель.
Прием серотонина адипината не влиял на сроки ИВЛ, общую длительность стационарного лечения и смертность. При сравнении с другими публикациями подобные конечные точки также не были достигнуты при использовании прокинетиков различных групп [8, 33], что является темой для дальнейших исследований.
Отмеченная в нашем исследовании регрессия интенсивности системного воспаления у пациентов, получавших серотонин, подтверждается в многочисленных исследованиях, показывающих различные эффекты прокинетиков на 5-НТ-рецепторы при лечении пареза ЖКТ [2, 28, 34]. Разрешение кишечной непроходимости уменьшает транслокацию условно патогенной микрофлоры со снижением в кровотоке уровня бактериального липополисахарида, являющегося мощным провоспалительным агентом, стимулирующим выработку цитокинов, многие из которых угнетают моторику ЖКТ [35, 36]. Например, высокий уровень ИЛ-6 связан со снижением сократительной активности пищевода, задержкой опорожнения желудка и моторики кишечника [37–39]. Влияние на иммунные, мышечные, нервные клетки кишечника через рецепторы серотониновой системы может приводить к выраженному противовоспалительному эффекту также за счет снижения выработки ими медиаторов воспаления. Например, в клинической работе N. Stakenborg и соавт. показано, что предоперационное введение прукалоприда при резекции поджелудочной железы уменьшало воспалительные изменения стенки тонкой кишки, местную экспрессию цитокинов и рекрутирование лейкоцитов из кровотока [40].
При обсуждении профиля безопасности следует отметить гемостатическое свойство серотонина. При сорбции серотонина тромбоцитами происходит их активация, и запускается целый каскад биохимических реакций, приводящих к свертыванию крови [41], что при применении высоких доз препаратов серотонина может приводить к тромбообразованию. В нашем исследовании на фоне терапии серотонина адипинатом (максимальная суточная дозировка – 150 мг) не было выявлено тромботических событий. Это может свидетельствовать о том, что опасения в тромбообразовании при применении серотонина адипината завышены.
Приводим клинические примеры эффективного применения серотонина адипината у пациентов в ОРИТ с дисфункцией ЖКТ.

Клинический случай 1

Пациент X, 35 лет, поступил в ОРИТ ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» после падения с высоты 13-го этажа.
На момент прибытия бригады скорой медицинской помощи: пациент в глубоком оглушении, артериальное давление – 80/60 мм рт. ст., частота сердечных сокращений – 120 уд/мин. На догоспитальном этапе произведена интубация трахеи, осуществлен внутрикостный доступ, начата противошоковая терапия.
При поступлении в стационар тяжесть состояния обусловлена травматическим шоком. Сознание медикаментозно угнетено, проводится ИВЛ через интубационную трубку, гемодинамика нестабильная, проводится внутривенная инфузия норадреналина в дозировке 0,7 мкг/кг/мин. Со стороны лабораторных данных: гемоглобин – 95 г/л, фибриноген – 0,98 г/л, международное нормализованное отношение – 1,82, активированное частичное тромбиновое время – 44,5 с, рН пробы артериальной крови – 7,080, парциальное давление углекислого газа – 67,0 мм рт. ст., концентрация лактата – 3,60 Моль/л.
После дообследования выставлен диагноз: закрытая черепно-мозговая травма. Сотрясение головного мозга. Закрытая травма грудной клетки. Ушиб легких. Ушиб сердца. Закрытый нестабильный перелом костей таза. Разрыв лонного симфиза. Открытый оскольчатый перелом нижней трети правого бедра, закрытый перелом верхней трети правого бедра со смещением отломков. Рваная рана нижней трети правого бедра. Закрытый вывих в суставе Лисфранка правой стопы. Закрытый межмыщелковый внутрисуставной перелом левой бедренной кости со смещением отломков. Окклюзия правой подколенной артерии. Острая ишемия правой нижней конечности 1-й степени.
Пациенту проведен следующий объем оперативного лечения: Наложение наружных фиксирующих устройств на таз и правую нижнюю конечность. Наложение наружных фиксирующих устройств с использованием компрессионно-дистракционного аппарата внешней фиксации на левую нижнюю конечность. Первичная хирургическая обработка раны правого бедра. Ревизия передней большеберцовой артерии, подколенной артерии, остановка кровотечения. 
Ранний послеоперационный период протекал с явлениями геморрагического шока, развитием ДВС-синдрома вследствие массивной кровопотери с проявлениями полиорганной недостаточности. У пациента развилась ранняя нозокомиальная пневмония на фоне ушиба легких, что потребовало инициации антимикробной терапии.
На третьи сутки нахождения в ОРИТ отмечена положительная динамика в виде постепенного разрешения шока: была прекращена медикаментозная седация, уровень сознания повысился до умеренного оглушения, деэскалации степени респираторной поддержки, стабилизации гемодинамики, нормализовались показатели системы гемостаза. 
Однако, несмотря на положительную динамику органной дисфункции, у пациента сохранялась напряженность маркеров системного воспаления: лейкоцитоз 15×109, С-реактивный белок – 134 г/л, прокальцитонин – 13 нг/мл, ИЛ-6 >1000 пг/мл. Клинически у пациента отмечалась непереносимость энтерального питания с динамическими расстройствами моторики ЖКТ. Была ослаблена перистальтика кишечника в сочетании со сбросом желудочного содержимого по назогастральному зонду, питательные смеси не усваивались, стул отсутствовал. Со стороны лабораторных показателей наблюдались гипопротеинемия: общий белок крови – 
38 г/л, альбумин – 22,4 г/л, водно-электролитные нарушения в виде гипокалиемии – 3,2 мМоль/л, гипернатриемии – 148 мМоль/л. Уровень амилазы крови был в пределах референсных значений. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) брюшной полости: признаки гастростаза, перистальтика кишечника ослаблена, данных, подтверждающих панкреатит, колит, не получено.
Пациенту была начата прокинетическая терапия серотонином адипинатом из расчета 30 мг 3 раза в сутки в первый день. На второй день доза была увеличена до 120 мг/сут с учетом отсутствия эффекта. На фоне повышения дозы появилась активная перистальтика, постепенно стали усваиваться большие объемы энтерального питания, на 4-е сутки терапии получен самостоятельный стул. Отмечалась положительная динамика в виде снижения маркеров воспаления (лейкоциты периферической крови – 12×109, С-реактивный белок – 80 г/л, прокальцитонин – 5 нг/мл, ИЛ-6 – 157 пг/мл). Общая продолжительность терапии серотонина адипинатом составила 4 дня, пациент получил суммарно 450 мг препарата.
На 8-е сутки пациент был отлучен от ИВЛ, продолжена активизация, мероприятия ЛФК. Суммарная длительность пребывания в ОРИТ составила 18 сут. Необходимость нахождения в ОРИТ была обусловлена явлениями энцефалопатии и этапными остеосинтезами.

Клинический случай 2

Пациент XY, 45 лет, поступил в ОРИТ после употребления наркотического вещества альфа-PVP с угнетением уровня сознания, депрессией дыхания и гипотензией. На момент поступления состояние крайне тяжелое, глубокая кома, ИВЛ через интубационную трубку, признаки аспирации желудочным содержимым, гемодинамика нестабильная, на фоне катехоламиновой поддержки норадреналином в дозировке 0,67 мкг/кг/мин.
Лабораторно отмечался декомпенсированный респираторный ацидоз (рН артериальной крови – 7,010; парциальное давление углекислого газа – 103,0 мм рт. ст.; концентрация лактата – 5,50 мМоль/л), гипергликемия – 18,2 мМоль/л, гемоконцентрация (гематокрит – 50,5%; гемоглобин – 178 г/л). По данным компьютерной томографии органов грудной клетки – полисегментарная инфильтрация, смешанный отек легких. По данным фибробронхоскопии отмечены признаки аспирации желудочным содержимым, выполнена санация трахеобронхиального дерева.
Начата комплексная интенсивная терапия, включая ИВЛ, инфузионную, вазопрессорную, антибактериальную терапию. Состояние пациента прогрессивно ухудшалась вследствие септического шока, что сопровождалось ростом концентрации в крови маркеров воспаления (лейкоциты периферической крови 15,5×109/л; 
С-реактивный белок – 181,54 мг/л; прокальцитонин – 4,15 нг/мл, уровень активности эндотоксина (ЕАА) – 0,78, ИЛ-6 – более 1000 пг/мл). Для элиминации бактериального липополисахарида и медиаторов воспаления проводилась гемосорбция с применением колонок Эфферон ЛПС.
На третьи сутки нахождения в ОРИТ у пациента развился парез желудка и кишечника с непереносимостью энтерального питания и лабораторными признаками белково-энергетической недостаточности (альбумин – 24,1 г/л; общий белок – 48,2 г/л). Наблюдался сброс питательных смесей по желудочному зонду >500 мл/сут, отсутствовала активная перистальтика и стул. По данным УЗИ органов брюшной полости: гастростаз с большим остаточным объемом желудка, вялая перистальтика кишечника, признаков панкреатита, колита не выявлено. 
Пациенту инициирована прокинетическая терапия серотонином адипинатом. Терапия проходила по следующей схеме в течение 3 дней: 30 мг 3 раза в сутки в виде трехчасовой инфузии в первые сутки, 40 мг 3 раза в сутки в течение следующего дня и 150 мг в крайний день лечения. Общая доза составила 360 мг. По мере разрешения пареза ЖКТ терапия была отменена, в дальнейшем отмечалась положительная динамика по органной дисфункции: повышение уровня сознания, отучение от аппарата ИВЛ, стабилизация показателей гемодинамики, регресс системной воспалительной реакции (С-реактивный белок – 47,74 мг/л; лейкоциты периферической крови – 10,5×109; прокальцитонин – 0,19 нг/мл, ЕАА – 0,51, ИЛ-6 – более 240 пг/мл).
Длительность пребывания пациента в отделении интенсивной терапии составила 8 сут, в стационаре – 13 сут.

Выводы

Проведенное исследование показало высокий терапевтический потенциал серотонина адипината при коррекции динамических нарушений моторики ЖКТ у пациентов ОРИТ нехирургического профиля с нутритивной недостаточностью.
Применение препарата серотонин адипинат сопровождалось быстрым разрешением пареза ЖКТ (на третьи сутки), что в 2 раза быстрее, чем при терапии «базовыми прокинетиками», а также сокращением длительности вазопрессорной поддержки (4 сут), что способствовало уменьшению сроков пребывания в ОРИТ, хотя в настоящем исследовании это было статистически не значимо.
Таким образом, препарат серотонина адипинат может превосходить по эффективности стандартную прокинетическую терапию, обладая приемлемым профилем безопасности. Необходимы дальнейшие более крупные исследования для подтверждения и обобщения наших результатов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах

Кротенко Николай Петрович – анестезиолог-реаниматолог, ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ». 
E-mail: npkrotenko@gmail.com

Nikolai P. Krotenko – Anesthesiologist-resuscitator, Yudin City Clinical Hospital. E-mail: npkrotenko@gmail.com

Гриненко Марина Сергеевна – анестезиолог-реаниматолог, ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»

Marina S. Grinenko – Anesthesiologist-resuscitator, Yudin City Clinical Hospital

Поступила в редакцию: 30.06.2023
Поступила после рецензирования: 04.07.2023
Принята к публикации: 06.07.2023

Received: 30.06.2023
Revised: 04.07.2023
Accepted: 06.07.2023