Клинический разбор в общей медицине №9 2023

Clinical and anamnestic factors of recurrent endometrial polyps in fertile age

Mekan R. Orazov*, Marina B. Khamoshina, Olga F. Poimanova, Irina A. Mullina, Yuliia S. Artemenko
Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
omekan@mail.ru 

Abstract
The prevalence of endometrial polyps (EP) ranges from 7.8 to 34.9%, and in the group of patients with symptoms reaches 24%. The natural course of EP is unclear, the frequency of spontaneous regression of EP varies from 6.3% to 57.1%, but it is impossible to accurately predict the nature of the growth of an individual polyp and the probability of regression. A successful operation does not guarantee against recurrence of the disease: according to various authors, the frequency of postoperative recurrence of EP varies from 5.6% to 43.6%, depending on the duration of observa-tion and the nature of polyps. To improve the results of EP treatment, to determine the target groups for hysteroscopic polypectomy, it is impor-tant to have an understanding of the risk factors for recurrence of EP. The analysis of scientific publications in the databases eLibrary, PubMed, Cochrane Library, Science Direct was performed, according to the keywords endometrial polyps/endometrial polyp, recurrence/recurrence, risk factors/risk factors, reproductive age/reproductive age, premenopausal age/premenopausal age for 2013–2023. The obtained results of the liter-ature analysis allow us to conclude about the influence of age, multiple nature of polyps, chronic endometritis on the risk of recurrence of EP. In addition, other factors may be involved in the development of recurrent polyps. For a more accurate assessment of the contribution of various risk factors to the recurrence of EP, it is necessary to perform high-quality scientific research. The purpose of the work: to analyze the available literature data and summarize the information received to date on the clinical and anamnestic risk factors of EP.
Key words: endometrial polyp, recurrent endometrial polyp, reproductive age, premenopausal age, hysteroscopic polypectomy, risk factors, chronic endometritis.
For citation: Orazov M.R., Khamoshina M.B., Poimanova O.F., Mullina I.A., Artemenko Yu.S. Clinical and anamnestic factors of recurrent en-dometrial polyps in fertile age. Clinical review for general practice. 2023; 4 (9): 31–35 (In Russ.).
DOI: 10.47407/kr2023.4.9.00305

Определение и актуальность проблемы

Полипы эндометрия (ПЭ) – это доброкачественные локализованные разрастания эндометриальной ткани, покрытые эпителием и состоящие из желез, стромы и кровеносных сосудов [1‒3]. ПЭ могут быть одиночными и множественными, иметь «ножку» или быть «сидячими» на поверхности эндометрия, а их размер может варьировать от нескольких миллиметров до 2‒3 сантиметров. ПЭ – частое гинекологическое заболевание, но точных сведений о его распространенности нет. Частота ПЭ в женской популяции колеблется, по разным данным, от 7,8 до 34,9% [2]. Столь широкий разброс связан с частым бессимптомным течением ПЭ. 
В группе пациенток с симптомами распространенность заболевания составляет около 25%, при этом наиболее частым клиническим признаком является аномальное маточное кровотечение (АМК). Кроме того, ПЭ нередко становятся причиной бесплодия из-за внутриполостных изменений, кровотечения или создания аномальной среды для имплантации эмбриона [4].
Для диагностики ПЭ используют ультразвуковое исследование, соногистерографию, гистероскопию, диагностическое выскабливание. «Золотой стандарт» лечения – гистероскопическая полипэктомия: вмешательство проводится под контролем визуализации, что обеспечивает возможность полного, но бережного (в отношении окружающего эндометрия) удаления полипов [3, 5‒7]. У пациенток, страдающих бесплодием, связанным с ПЭ, гистероскопическая полипэктомия может улучшить фертильность и репродуктивные исходы [4, 8].
Естественное течение ПЭ неясно. Есть сведения о спонтанной регрессии ПЭ в диапазоне от 6,3 до 57,1%, но точно предсказать характер роста отдельного полипа и вероятность регресса невозможно [9‒12]. Помимо этого, даже успешно проведенная операция не гарантирует отсутствия рецидива заболевания, что влечет за собой повторное появление АМК или бесплодие. По данным разных авторов, частота послеоперационных рецидивов ПЭ варьирует от 5,6 до 43,6%, в зависимости от продолжительности наблюдения и характера полипов [4, 8, 13].
Таким образом, высокая частота рецидивирования препятствует снижению симптоматики ПЭ, улучшению фертильности в группе пациенток. В этой связи риск возникновения рецидива после оперативного лечения ПЭ следует считать важной клинической проблемой и «камнем преткновения» в принятии клинических решений у женщин репродуктивного возраста.

Материал и методы

Мы провели анализ научных публикаций в базах данных eLibrary, PubMed, Cochrane Library, Science Direct по ключевым словам: endometrial polyps/полип эндометрия, recurrence/рецидивирование, risk factors/факторы риска, reproductive age/репродуктивный возраст, premenopausal age/пременопаузальный возраст – за 2013–2023 гг.
Несмотря на многие годы изучения ПЭ, как широко распространенного гинекологического заболевания, характер роста ПЭ предсказать точно пока не удается ни по каким клиническим критериям [9‒12]. M. Wong и соавт. избрали наблюдательную тактику в ведении 112 пациенток старше 18 лет с полипами и за период наблюдения (от 6 до 136 мес, в среднем 22,4 мес). Авторы не отметили никакой связи между демографическими характеристиками женщин или морфологией полипов и темпами их роста, между скоростью роста полипа и наличием АМК. Авторы зарегистрировали спонтанный регресс ПЭ у 7 из 112 пациенток (6,3%; 95% доверительный интервал – ДИ 1,8–10,8%). Не было выявлено корреляции между скоростью роста полипов и последующим развитием АМК [10]. Интересно, что в этом исследовании отмечена тенденция к большей вероятности спонтанного регресса полипов в пременопаузе, но выявленные различия не достигли статистической значимости. Однако более высокая частота обратного развития полипов в пременопаузе оказалась достоверной (р<0,05) в работе S. Yuksel и соавт. [11].
Одним из факторов рецидивирования называют неполное удаление ПЭ во время оперативного вмешательства [3, 6, 7]. В этой связи широко распространенная в прошлом методика abrasio cavi uteri, выполняемая вслепую, давно уступила место эндоскопическому методу с качественной визуализацией – гистероскопической полипэктомии. Однако даже этот способ лечения так же сопряжен с высокой частотой рецидивов [3, 5‒7]. По данным разных авторов, их частота через 12 мес после гистероскопической полипэктомии варьирует от 5,6 до 43,6% [4, 8, 13‒15]. Наиболее высокий риск послеоперационного рецидива – у женщин с множественными полипами и гиперпластическим полипом без атипии – 43,6%, что в 5 раз чаще, чем у пациенток с доброкачественным полипом (8,3%) [8, 13]. Рецидивирующие ПЭ могут привести к повторному появлению АМК или бесплодию.
В настоящее время к основным факторам риска (ФР) полипообразования на эндометрии относят:
• возраст пациентки;
• пременопаузальный статус;
• повышенный индекс массы тела (ИМТ);
• сахарный диабет;
• синдром поликистозных яичников (СПКЯ);
• ятрогенные факторы – лечение тамоксифеном.
Однако сведения о ФР рецидива полипа, особенно в репродуктивном периоде, в настоящее время ограничены. Достоверного ответа на вопрос, почему некоторые женщины склонны к рецидивам полипов, а у других происходит самостоятельное разрешение полипов или безрецидивное течение после полипэктомии, нет.
Опубликованы результаты нескольких исследований с участием женщин фертильного возраста, выявлены некоторые ФР, такие как продолжительность наблюдения, количество и размер полипов, а также снижение указанного риска путем послеоперационной терапии левоноргестрелом [16‒18]. Перечисленные ФР так или иначе связаны с сохранившимся после лечения пролиферативным потенциалом эндометриальных клеток, но это не дает клиницисту инструментов не только для влияния на риск рецидива, но и для прогнозирования исхода лечения у той или иной пациентки. Есть сведения, что гормональная терапия внутриматочной спиралью, пропитанной левоноргестрелом, может обеспечить некоторые преимущества в снижении риска рецидива ПЭ после оперативного лечения [18].
По данным ретроспективного исследования M. AlHilli и соавт., рецидив за 4 года после гистероскопической полипэктомии развился у 18,4% женщин (n=311) [13]. 
В ретроспективном исследовании авторы анализировали возраст, ИМТ, паритет родов, статус менопаузы и предыдущую перевязку маточных труб, указания в медицинской карте на артериальную гипертензию, сахарный диабет, применение тамоксифена, применение заместительной гормональной терапии, включая пероральные контрацептивы, а также СПКЯ в анамнезе. Были рассмотрены оперативные отчеты для определения количества и локализации ПЭ. В качестве независимых ФР рецидивирования авторы указали пременопаузальный статус, тенденция к повышению указанного риска отмечена у женщин, принимавших заместительную гормональную терапию и имевших многоплодную беременность в анамнезе, а также СПКЯ [13].
В исследовании J. Yang и соавт. послеоперационный рецидив полипа зарегистрирован у 43% пациенток (n=168) – это самая высокая частота рецидивирования, подтвержденная в исследованиях. По данным авторов, риск рецидива в значительной степени зависел от количества полипов и продолжительности наблюдения, а не от возраста женщины и типа полипа [4]. По результатам исследования, вероятность рецидива доброкачественных ПЭ возрастала также по мере увеличения продолжительности наблюдения. Эту положительную связь авторы сравнили с таковой при эндометриозе, когда частота 2-летних рецидивов после операции составляет 21,5%, а 5-летних – 40–50% [4].
Установлено, что большое количество ПЭ, эндометрит и полипэктомию в анамнезе можно рассматривать независимыми ФР рецидива ПЭ [4, 15]. Так, в цитируемом выше исследовании среднее количество полипов у одной пациентки составило 3,6, что выше, чем в других работах [4].
В исследовании K. Mak и соавт. (n=1002; период наблюдения варьировал в диапазоне 1–162 мес, в среднем 14,1 мес) после гормонального лечения (пероральные контрацептивы, прогестин и циклический режим эстроген/прогестин) рецидив возник у 24 (7,7%) из 337 пациенток с подтвержденным регрессом заболевания [9]. Среднее время до подтверждения рецидивов составило 16 мес (3–43 мес), а совокупная частота – 16,7% (4 из 24), 45,8% (11 из 24), 58,3% (14 из 24) и 75,0% (18 из 24) через 6, 12, 18 и 24 мес соответственно [9].
Известно, что повышенный ИМТ является ФР ПЭ, особенно у женщин с ИМТ≥30 кг/м2 [19, 20]. Повышенная конверсия андрогенов в эстрогены в периферической жировой ткани у женщин с избыточной массой тела сопровождается гиперэстрогенемией, что способствует пролиферации эндометрия и формированию гиперпластических процессов. По данным E. Serhat и соавт., независимым ФР ПЭ может быть ожирение [21]. 
В своем исследовании (n=202) авторы обнаружили, что средний ИМТ больных с полипами был значительно выше, чем в контрольной группе. Однако в этой работе не было существенных различий между группами в отношении распространенности сахарного диабета или артериальной гипертензии [21]. Однако не все исследователи подтверждают факт влияния повышенного ИМТ на регрессирование или рецидивирование ПЭ: такую вероятность опровергли K. Mak и соавт., опираясь на результаты своего исследования [9]. Расхождение результатов можно объяснить тем, что механизмы формирования, регрессии и рецидивирования ПЭ сложны, и на них могут оказывать влияние не только нарушение процессов апоптоза клеток-мишеней, но и другие физиологические особенности и сопутствующие заболевания.
R. Paradisi и соавт. проанализировали частоту рецидивов полипов после гистероскопической операции и корреляцию между рецидивом и основными демографическими признаками, а также гистероскопическими и гистопатологическими характеристиками полипов (n=282) [8]. В течение периода наблюдения 26,3±19,7 мес отмечена высокая общая частота рецидивов (13,3%), и она не коррелировала с возрастом, паритетом родов, ИМТ, или другими клинико-анамнестическими характеристиками пациенток, или со способом гистероскопического вмешательства. Однако отмечены различия гистопатологических особенностей полипов у пациенток с рецидивом полипа и без него. Так, частота рецидивов была выше у женщин с гиперпластическими полипами без атипии и ниже – при доброкачественных полипах (р<0,001) [8].
Появились сведения о хроническом эндометрите (ХЭ) как триггере рецидивирования ПЭ, а также о возможной роли полиморфизма генов.
ХЭ может приводить к образованию ПЭ и рецидивированию [22, 23]. Гиалиновое утолщение сосудов – частое сосудистое изменение при ХЭ, напоминающее морфологическую картину ПЭ [24]. Повышенная экспрессия провоспалительных факторов (в частности, трансформирующего фактора роста бета 1, фактора роста эндотелия сосудов, опухолевых белков р73 и р63, BCL-2-ассоциированного белка X) влечет за собой доминирование пролиферативной и антиапоптотической активности при ХЭ. Эти же изменения потенциально способны поддерживать развитие и рецидивы ПЭ [25].
По данным D. Qu и соавт., частота рецидивов ПЭ в течение одного года составила 14,2% (95% ДИ 9,7–18,7%), при этом у пациенток с ХЭ – 26,6% (95% ДИ 15,8–37,4%), без ХЭ – 9,5% (95% ДИ 5,0–14,0%) [26]. Таким образом, наличие ХЭ у пациенток с ПЭ повышало риск рецидива в три раза (относительный риск 3,08; 95% ДИ 1,56–6,09; р=0,001). Частота рецидивов ПЭ у женщин с ХЭ была значительно выше на каждом этапе мониторинга (через 3, 6, 9 мес) по сравнению с пациентками без ХЭ. D. Qu и соавт. отметили также, что риск рецидива возрастает у женщин с множественными полипами и ХЭ, и множественные ПЭ были ФР рецидива ПЭ.
Сведений о том, играет ли роль в повышении риска послеоперационного рецидива тип ПЭ («на ножке» или «сидящий» на поверхности эндометрия), в настоящее время нет [4]. Вклад метаболических нарушений, артериальной гипертензии и других известных ФР в рецидивирование ПЭ достоверно не доказан [8, 9].
Более 20 лет назад появилось предположение, что рецидив ПЭ (как и ряда других патологических процессов) может быть обусловлен генетическими аберрациями, создающими «полиповидный фон» эндометрия [27]. В конце ХХ в. был проведен ряд исследований в этом направлении [28, 29], и, казалось, до раскрытия цитогенетических механизмов ПЭ осталось полшага. Так, G. Tallini и соавт. описали экспрессию HMGI-C или HMGI(Y) при лейомиомах и ПЭ; изучили корреляцию этих состояний с хромосомными изменениями 12q15 и 6p21 (p<0,001), с полиморфизмом генов HMGI-C и HMGI(Y) [27]. Однако результаты более поздних работ оказались противоречивы, и вину хромосомных транслокаций в возникновении доброкачественных полипов и их рецидивов безоговорочно доказать не удалось. Так, S. Sahoo и соавт. обнаружили, что ПЭ содержат эпителиальные мутации, способные вызвать рак эндометрия, с низкой аллельной частотой [30], но не подтвердили наличие повторяющихся хромосомных аберраций при доброкачественных ПЭ, о которых сообщалось в публикациях 1990-х ‒ начала 2000-х годов.
D. Chapel и соавт. на основании своего исследования заявили, что подгруппа клинически доброкачественных полипов матки демонстрирует атипичные морфологические особенности. Авторы изучили 68 образцов полипов: наблюдались прирост chr 1q, chr 8p12 и chr 10q11.21-23, амплификации chr 12q24.12-13, chr 15p24.1-26.1 и chr 18q21.33, или потеря chr 7 и chr 11q21. Средняя мутационная нагрузка опухоли составила 3,1 (диапазон 0,76–8,365) мутации [31].
Исследования цитогенетических факторов продолжаются, и, возможно, вскоре все-таки удастся выявить «виновный» в рецидивах ПЭ полиморфизм. Возможно, это полиморфизм LIN28B. Так, РНК-связывающий белок LIN28B играет важную роль в пролиферации клеток, и было показано, что полиморфизм LIN28B связан с рецидивами ряда гиперпластических процессов. Результаты исследования M. Lu и соавт. показали, что генотип rs369065 TT LIN28B связан с повышенным риском послеоперационного рецидива у пациенток репродуктивного возраста с ПЭ, особенно у женщин старше 33 лет, с меньшим количеством полипов и меньшим их размером [32].

Выводы

Выполненный анализ публикаций 2013‒2023 гг. позволил нам сделать следующие выводы:
1. Распространенность ПЭ, по разным оценкам, варьирует от 7,8 до 34,9%. Столь широкий разброс обусловлен частым асимптомным течением ПЭ. В группе женщин с симптомами (АМК, бесплодие) эти образования обнаруживают у 24% обследованных.
2. Часть ПЭ самостоятельно разрешается в течение 12‒18 мес наблюдения. Для лечения используют консервативный метод (гормонотерапию) и хирургический (главным образом, гистероскопическую полипэктомию). Последний метод считают «золотым стандартом» лечения ПЭ ввиду его эффективности, надежности и безопасности. Abrasio cavi uteri нельзя считать результативным методом, поскольку выскабливание без визуального контроля не позволяет полностью удалить ПЭ, что часто служит причиной рецидива. Гистероскопическая полип-эктомия лишена этих технических недостатков, и ее использование приводит к снижению частоты рецидивов, но не исключает их полностью: любой метод лечения (в том числе гистероскопический) сопряжен с чрезвычайно высокой частотой рецидивов ПЭ.
3. Частота рецидивов ПЭ после лечения высока: данные разных авторов варьируют в широком диапазоне – от 5,6 до 75%. После гистероскопической полипэктомии она может достигать 43%, после гормонального лечения – 75%.
4. Среди клинико-анамнестических ФР рецидива полипов выделяют их множественность, возраст пациентки, пременопаузальный статус, метаболические нарушения (сахарный диабет, ожирение), наличие СПКЯ, ХЭ, хромосомных транслокаций. Есть мнение, что случаи рецидива заболевания после оперативного лечения связаны с нерадикальным удалением сосудистой ножки ПЭ. Однако данные о влиянии этих факторов противоречивы (за исключением множественного характера полипов и длительности наблюдения).
5. Разнообразие предположений относительно ФР рецидивирования ПЭ подтверждает ограниченность наших представлений о причинах и механизмах этого негативного сценария. Необходимо дальнейшее изучение ФР, этиологии и патогенеза рецидивирования ПЭ, что позволит разработать эффективные подходы к ведению женщин с ПЭ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сonflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Благодарности. Публикация выполнена в рамках проекта № 030145-0-000.
Thanks. The publication was carried out within the framework of project 
No. 030145-0-000.

Информация об авторах
Information about the authors

Оразов Мекан Рахимбердыевич – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1767-5536
Mekan R. Orazov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1767-5536

Хамошина Марина Борисовна – д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, засл. деят. науки РФ. E-mail: khamoshina@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1940-4534
Marina B. Khamoshina – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: khamoshina@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1940-4534

Пойманова Ольга Федоровна – аспирантка каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: polya_88@mail.ru
Olga F. Poimanova – Graduate Student, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: polya_88@mail.ru

Муллина Ирина Александровна – аспирантка каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: 211irina2111@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-5773-6399
Irina A. Mullina – Graduate Student, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: 211irina2111@rambler.ru; ORCID: 0000-0002-5773-6399

Артеменко Юлия Сергеевна – аспирантка каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. ORCID: 0000-0003-2116-1420
Yuliia S. Artemenko – Graduate Student, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. ORCID: 0000-0003-2116-1420

Поступила в редакцию: 02.10.2023
Поступила после рецензирования: 12.10.2023
Принята к публикации: 26.10.2023

Received: 02.10.2023
Revised: 12.10.2023
Accepted: 26.10.2023