Клинический разбор в общей медицине №9 2023

Intrauterine adhesions: old problem, new vision

Mekan R. Orazov*1, Lyudmila M. Mikhaleva2, Sevindzh Ia. Ismailzade1, Mukhammednazar A. Soiunov1
1 Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
2 Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow, Russia
omekan@mail.ru 

Abstract
In recent years, more and more attention has been paid in the scientific literature to the prediction and prevention of diseases affecting the quality and duration of life. Intrauterine synechiae is a multifactorial polygenic disease that remains with a low effectiveness of overcoming both forma-tion and treatment. With a reasonable systematic approach to the introduction of new methods of treatment and prevention, it will increase the effectiveness of solving this problem. Preservation of reproductive function and health is one of the most important problems of doctors of various specialties. This review presents modern paradigms of pathogenesis and treatment of intrauterine synechiae. 
Key words: intrauterine synechiae, Ascherman syndrome, adhesions, adhesiolysis.
For citation: Orazov M.R., Mikhaleva L.M., Ismailzade S.Ia., Soiunov M.A. Intrauterine adhesions: old problem, new vision. Clinical review for general practice. 2023; 4 (9): 36–40 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.9.00306

Введение

Репродуктивное здоровье населения является приоритетным направлением государственной политики. По данным Всемирной организации здравоохранения (2020 г.), от 48 млн пар до 186 млн человек в мире страдают бесплодием [1]. В России доля бесплодных браков в разных регионах колеблется от 8 до 24%. Распространенность бесплодия более 15% является критической для демографического развития [2]. Маточный фактор бесплодия наблюдается в 54% случаев. Однако стоит отметить, что внутриматочная патология регистрируется у 41% женщин [3].
Среди структур внутриматочных патологий внутриматочные синехии (ВМС) занимают важное место в связи с вариабельностью клинической картины: нарушения менструального цикла (гипоменорея, аменорея), бесплодие, невынашивание беременности [4, 5]. На данный момент нет четкой картины этиологии и патогенеза развития ВМС. Однако адгезии в полости матки возникают в результате повреждения слизистой оболочки матки – эндометрия: внутриматочные оперативные вмешательства, операции, сопровождающиеся вскрытием полости матки, инфекции [6]. На данный момент представлено множество различных способов лечения, однако рецидивирующее течение заболевания наблюдается в 62% [7, 8].
Эндометрий состоит из функционального и базального слоев. Образование нового функционального слоя происходит за счет базального слоя, который поддерживает целостность эндометрия [9]. Эпителиально-мезенхимальная трансформация (ЭМТ) связана с заживлением ран, регенерацией тканей и развитием фиброза. Исследования показали, что трансформирующий фактор роста бета-1 (ТФР-β1), Wnt, Snail, Hippo и другие пути передачи сигнала участвуют в ЭМТ, что может привести к дисбалансу в этом процессе за счет регулирования соответствующих молекул-мишеней и тем самым способствовать формированию ВМС [10–12].

Патогенез

Суть ВМС – фиброз эндометрия, вызванный травмой или инфекцией. Нормальный матрикс и эпителий заменяются бессосудистой фиброзной тканью, веретенообразными миофибробластами и неактивными кубическими железами. Поскольку миофибробласты являются основными продуцентами экстрацеллюлярного матрикса, который при повышенном формировании и накоплении вне клеток вызывает развитие фиброза эндометрия [13], инфекционно-воспалительные процессы повреждают стволовые клетки эндометрия и ограничивают их способность восстанавливать полость матки [14]. Эти патологические изменения нарушают ЭМТ и вызывают дисбаланс регуляции иммунной системы [15].
ЭМТ является незаменимым морфологическим процессом в развитии и многофункциональной регуляции мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Однако стоит отметить, что данные процессы наблюдаются также в патологической среде, например при раке и фиброзе [13]. Динамическая изменения ЭМТ совместно модифицируются транскрипцией, посттранскрипцией, трансляцией и посттрансляционной регуляцией множественных сигнальных путей [16]. Эпителиальные клетки приобретают мезенхимальный фенотип посредством ЭМТ, который необходим для регенерации тканей и эмбрионального развития. Это приводит к потере эпителиального маркера (Е-кадгерина) и увеличению количества мезенхимального маркера (N-кадгерина) [17].
Одновременно образование ВМС также может регулироваться иммунной системой, которая включает динамический баланс между макрофагами M1 и M2 в противовоспалительной и провоспалительной деятельности [18]. Как мы знаем, периодические десквамация и регенерация эндометрия представляют собой динамический процесс [19]. В отличие от повреждения в результате воздействия какого-либо фактора, данный естественный процесс не приводит к образованию рубцов. Десквамация и регенерация включают в себя ответы иммунной системы для восстановления архитектоники. В качестве первичного барьера выступают макрофаги, они выполняют незаменимые функции во время повреждения эндометрия [20]. На начальном этапе макрофаги М1 способствуют секреции провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли α, интерлейкин (ИЛ)-1α, ИЛ-1β и ИЛ-6, которые, в свою очередь, ускоряют поляризацию макрофагов М2 и секретируют противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10, ТФР-β1 и фактор роста эндотелия сосудов [21, 22]. Дисфункция макрофагов может привести к фиброзу и воспалению. Аномальная активация фиброза связана с образованием новых кровеносных сосудов, которые жизненно важны для нормального менструального цикла матки [22].

Современные методы лечения

В настоящее время лечение ВМС в основном включает малоинвазивный гистероскопичский адгезиолизис, физические барьеры, препараты, способствующие росту эндометрия, трансплантацию тканевых мембран и трансплантацию МСК [23].
В литературе также отмечается использование эстрогена для лечения ВМС как до, так и после операции [24]. Согласно одному исследованию, предоперационное применение эстрогена может снизить тяжесть спаечного процесса полости матки, количество операций, а также улучшить показатели фертильности [25]. Однако, по данным других клинических исследований, частота или тяжесть образования спаек, по-видимому, не снижается под действием эстрогена после операции, независимо от тяжести ранее существовавших ВМС [26]. Комбинированная терапия, применяемая после оперативных вмешательств, показала наибольшую эффективность по сравнению с использованием монотерапии эстрогенами [27].
Имеет широкие перспективы трансплантация МСК, таких как МСК костного мозга (BMSC), пуповины 
(UCMSC), жировой ткани (ADMSC), амниотические МСК человека (hAMSC) и МСК эндометрия (eМСК), которые используются в инженерии регенерации мягких и твердых тканей [28–30]. Однако потенциальная онкогенность, тератогенность, неудобства транспортировки и хранения, а также жизнеспособность терапии на основе МСК повлияли на клиническое применение [28].
Внеклеточные везикулы, также известные как экзосомы, имеют диаметр 30–150 нм и часто обнаруживаются в различных жидкостях организма, включая кровь, мочу, слюну и грудное молоко. Внеклеточные везикулы можно разделить на разные типы в зависимости от механизма образования везикул, биофизических или биохимических свойств и состава рецепторов. Наиболее распространенные типы включают экзосомы, микровезикулы и апоптотические тельца. В нормальных или патологических условиях экзосомы, содержащие ряд биоактивных молекул, таких как липиды, белки и нуклеиновые кислоты (мРНК, микроРНК и ДНК), могут регулировать характеристики клеток-мишеней [31]. Экзосомы, происходящие из МСК, необходимы для межклеточной коммуникации, могут уменьшить недостатки терапии МСК, но также обладают определенными ограничениями, заключающимися в том, что они могут быть быстро элиминированы и существуют только в течение короткого периода времени [28].
Таким образом, экзосомам требуется система доставки веществ, которые позволят пролонгировать фармокологическое действие [32]. В настоящее время существует несколько носителей для доставки лекарств, включая внутриматочные системы, баллонные катетеры Фолея, гидрогели, коллагеновые каркасы и листы, созданные новейшими технологиями тканевой инженерии. Данные технологии способствуют снижению частоты повторных внутриматочных операций, которые вызывают формирование ВМС. Технология тканевой инженерии имеет широкие перспективы применения в качестве системы доставки лекарств, которая может помочь восстановить поврежденные ткани путем создания микроокружения, подобного внеклеточному матриксу [33]. 
Согласно литературным данным, водный раствор, содержащий внеклеточные везикулы, можно вводить непосредственно в систему кровообращения для ускорения восстановления тканей, но трудно удерживать свободные внеклеточные везикулы в целевой области, что ограничивает их полные функции. Напротив, системы, высвобождающие активные вещества, на основе биоматериалов позволяют точно восстанавливать участки поврежденных тканей в зависимости от дозы и времени и находятся под контролем [34]. 
Стоит отметить, что не все биоматериалы могут быть использованы как системы доставки лекарственных препаратов. Важны качество связывания таких систем и время воздействия экзосом на поврежденный участок, т.е. из-за периодических изменений в эндометрии потребность в оптимальном высвобождении лекарственного средства должна быть удовлетворена до следующей менструации, что требует более высоких требований к гидрогелю, включая размер внутренних пор, биосовместимость и время деградации [35].

Заключение

Современные тенденции к увеличению внутриматочных патологий приводят к увеличению количества оперативных вмешательств в полости матки, а их рецидивирующее течение только усугубляет процессы, связанные с репарацией и регенерацией, приводя в дисбаланс структуры, отвечающие за нормальную архитектонику эндометрия. Изучение ВМС играет особую роль в сохранении репродуктивного потенциала женщины. Дальнейшие исследования, направленные не только на лечение, но и на прогнозирование и профилактику, позволят нам своевременно предотвратить развитие тяжелых форм ВМС, а также увеличат эффективность выполняемых манипуляций.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сonflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Оразов Мекан Рахимбердыевич – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1767-5536
Mekan R. Orazov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1767-5536

Михалева Людмила Михайловна – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского». E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X
Lyudmila M. Mikhaleva – Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director of Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery. E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X

Исмаилзаде Севиндж Ядулла кызы – аспирант каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: sevka_monika@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469
Sevindzh Ia. Ismailzade – graduate student, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: sevka_monika@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469

Союнов Мухаммедназар Аманович – д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Mедицинского института ФГАОУ ВО РУДН, врач акушер-гинеколог ООО «ПРИОР КЛИНИКА». E-mail: msoiunov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-9156-6936
Mukhammednazar A. Soiunov – Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Prior-Clinic. E-mail: msoiunov@mail.ru; ORCID: 0000-0002-9156-6936

Поступила в редакцию: 02.10.2023
Поступила после рецензирования: 16.10.2023
Принята к публикации: 26.10.2023

Received: 02.10.2023
Revised: 16.10.2023
Accepted: 26.10.2023