Клинический разбор в общей медицине №10 2023

Anti-CGRP monoclonal antibodies in the treatment of migraine in women: impact on menstrual relared migraine and algodysmenorrhea

Anna V. Berdnikova1,2, Natalya B. Kadymova1, Nina V. Latysheva1,2, Margarita V. Naprienko1,2, Elena G. Filatova1,2

1 Alexander Vein Headache Clinic, Moscow, Russia
2 Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia
asimcin@mail.ru

Abstract
Background. Menstrual related migraine (MRM) occurs in 60% of women with migraine. These attacks are characterized by high intensity and poor response to abortive and prophylactic treatment. Hormonal therapy is one of the main treatment methods, but it has a large number of limitations. Increase in the CGRP level triggered by a decrease of estrogen levels is one of the basic mechanisms of MRM. It is of interest therefore to study the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies (mAbs) in MRM. In addition, many patients have severe pelvic pain in the perimenstrual period (algodysmenorrhea). Algodysmenorrhea is associated with other chronic pain syndromes including migraine. Therefore, it is interesting to study the impact of anti-CGRP monoclonal antibodies on algodysmenorrhea. 
Material and methods. We recruited 64 women with migraine (episodic and chronic) over 18 years of age with regular menstrual cycle. 21 patients were diagnosed with MRM according to the International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Demographic data, migraine history, menstrual cycle characteristics and algodysmenorrhea symptoms were collected. Patients were treated with erenumab or fremanezumab for 3 months and followed up monthly with headache diaries. 
Results. After 3 months of treatment, the intensity of menstrual migraine attacks and algodysmenorrhea decreased by 50% or more (p=0,03* and p=0,045*, accordingly). There was a significant decrease in the total amount of headache days in MRM patients. 
Conclusion. Anti-CGRP mAbs are effective in MRM and algodysmenorrhea. Further studies are necessary.
Key words: migraine, monoclonal antibodies, Erenumab, Fremanezumab, CGRP, menstrual-related migraine, algodysmenorrhea.
For citation: Berdnikova A.V., Kadymova N.B., Latysheva N.V., Naprienko M.V., Filatova E.G. Anti-CGRP monoclonal antibodies in the treatment of migraine in women: impact on menstrual relared migraine and algodysmenorrhea. Clinical review for general practice. 2023; 4 (10): 90–94 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.4.10.00347

Введение

Мигрень является распространенным заболеванием, занимая 2-е место по влиянию на трудоспособность среди других заболеваний, согласно данным Всемирной организации здравоохранения [1]. Хорошо известно, что половые гормоны играют важную роль в эпидемиологии мигрени. До пубертата распространенность мигрени у девочек и мальчиков одинакова, при этом мигрень у мальчиков возникает раньше. После начала полового созревания соотношение резко меняется, и во взрослом возрасте женщины страдают мигренью в 3 раза чаще, чем мужчины [2]. Данные стандартного и функционального МР-исследований показывают разницу в структуре и функциональной активности головного мозга женщин с мигренью по сравнению с мужчинами с мигренью и здоровыми добровольцами [3]. Такие симптомы мигрени, как фотофобия, фонофобия, тошнота, рвота и кожная аллодиния, у женщин также встречаются чаще, чем у мужчин [4]. Предполагается, что подобная разница является результатом различия влияния мужских и женских половых гормонов [3]. Исследование J.M. Pavlović и соавт. [5] показало, что у пациенток с мигренью в сравнении с контрольной группой отмечается более высокая скорость снижения концентрации эстрогена в лютеиновой фазе. Большой интерес представляет работа van Oosterhout и соавт. [6], в которой оценивались уровни половых гормонов у мужчин с мигренью, не страдающих ожирением. Было обнаружено, что у таких пациентов есть дефицит андрогенов и более высокий уровень эстрадиола по сравнению с контрольной группой. В исследованиях, проведенных на животных моделях, были получены данные о том, что эстрадиол может влиять на реактивность тригеминоваскулярной системы, усиливая нейрогенную вазодилатацию, что указывает на повышенное высвобождение CGRP из периваскулярных нервных окончаний [7].
Кроме этого, для женского организма свойственны гормональные колебания как в течение жизни (от пубертата до менопаузы), так и ежемесячно в рамках менструального цикла. Приступы мигрени, связанные с менструальным циклом, отмечаются у 60% женщин [4]. Эти мигренозные атаки возникают в перименструальный период от двух дней до начала менструального кровотечения до трех дней менструации. Подобные приступы носят название менструально-ассоциированной мигрени (МАМ) и имеют критерии диагностики согласно приложению к Международной классификации головной боли 3-го пересмотра (МКГБ-3). Основным патогенетическим механизмом развития мигрени в перименструальный период является резкое снижение уровня эстрогена в позднюю лютеиновую фазу.
Эти приступы отличаются высокой интенсивностью, выраженным нарушением трудоспособности и недостаточным ответом на анальгетическую терапию [8]. Кроме этого, традиционная профилактическая терапия мигрени, включающая в себе β-адреноблокаторы, антиконвульсанты, антидепрессанты, ботулотоксин типа А и др., мало влияет на менструально-ассоциированные приступы. Основным методом лечения в настоящее время является концепция приема комбинированных гормональных контрацептивов пролонгированными циклами, однако препараты данной группы имеют множество ограничений в применении, а также могут усугублять течение мигрени за счет поступления экзогенного эстрадиола [8]. Концепция «мини-профилактики», которая заключается в назначении анальгетических препаратов из группы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или триптанов в перименструальный период применима только при условиях регулярного менструального цикла и не всегда является эффективной [8].
Известно, что одним из механизмов развития менструально-ассоциированных приступов является возникающее на фоне снижения эстрогена повышение концентрации простагландина Е2 и CGRP, который является одним из ключевых белков, участвующих в патогенезе приступа мигрени, поэтому представляет интерес изучение влияния анти-CGRP-моноклональных антител (мАТ) на МАМ [9]. Кроме этого, многих пациенток в перименструальный период беспокоит выраженный болевой синдром в области малого таза, носящий название альгодисменореи. Данные мировой литературы [10] показывают наличие ассоциации альгодисменореи с другими хроническими болевыми синдромами, включая мигрень, поэтому изучение влияния анти-CGRP мАТ на данные показатели также представляет большой клинический интерес.
Целью нашего исследования стало изучение влияния эренумаба и фреманезумаба на менструально-ассоциированную мигрень и альгодисменорею.

Материал и методы

В наше исследование вошли пациентки женского пола, наблюдающиеся в Клинике головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна в период с ноября 2020 по март 2022 г. Все пациентки имели диагноз «хроническая мигрень» или «эпизодическая мигрень» согласно диагностическим критериям МКГБ-3 [11]. Диагноз мигрени без ауры, ассоциированной с менструацией (МАМ), выставлялся также согласно критериям МКГБ-3: 
A. Приступы головной боли у менструирующей женщины, соответствующие критериям мигрени без ауры и критерию В ниже.
B. Возникающие на 1-й ± 2-й день (т.е. дни от -2 до +3) менструации по крайней мере в двух из трех менструальных циклов и дополнительно в другое время цикла.
В исследование включались пациентки старше 18 лет, не имеющие соматических, неврологических и психических расстройств в стадии декомпенсации, не находящиеся в состоянии беременности или лактации. Пациентки могли как не получать, так и получать сопутствующую профилактическую терапию мигрени, доза которой не менялась в течение периода наблюдения. Ни одна пациентка не получала лечение комбинированными оральными контрацептивами пролонгированными циклами. Критериями исключения были приняты отказ от дальнейшего наблюдения, декомпенсация сопутствующих заболеваний, потеря для наблюдения и наступление беременности. Со всеми пациентками проводилась беседа о необходимости надежной контрацепции в период лечения анти-CGRP мАТ.
Исходно всем пациенткам проводился общий и неврологический осмотр, сбор жалоб, анамнеза мигрени и анамнеза жизни. Кроме этого, производилась оценка менструальной функции по самоотчету пациентки и наличия альгодисменореи согласно диагностическим критериям [12]: 
• повторяющаяся боль спастического характера;
• локализация боли: средняя линия живота и/или тазовая область;
• боль возникает непосредственно перед или в начале менструального кровотечения, постепенно уменьшаясь в течение от 12 до 72 ч;
• нет признаков других расстройств, которые могли бы объяснить симптомы.
Ежемесячно подкожно вводился эренумаб в дозировке 70 мг или фреманезумаб в дозировке 225 мг, проводилось клиническое интервью и оценка Дневника головной боли. Длительность наблюдения составила 3 мес.
Статистический анализ проводился средствами Microsoft Office Excel 2016 и онлайн-ресурса Statistics Kingdom. Использовались методы описательной статистики, U-критерий Манна–Уитни, критерий МакНемара, критерий Вилкоксона. Различия считались статистически значимыми при значениях p<0,05.

Результаты

Характеристика пациентов. В исследование вошли 64 пациентки, имеющие регулярный менструальный цикл. Из них 42 (65,6%) пациентки  имели диагноз «хроническая мигрень» (ХМ), 22 (34,4%) пациентки имели диагноз «эпизодическая мигрень» (ЭМ). Средний возраст менструирующих пациенток составил 40,2±6,2 года. 
Диагноз МАМ был выставлен 21 (32,8%) пациентке, из них 13 (61,9%) пациенток  относилось к группе ХМ, 8 (38,1%) – к группе ЭМ. Альгодисменорея отмечалась у 14 (21,9%) пациенток. Данные представлены в табл. 1.
Частота дней головной боли в месяц (включая менструальные приступы) исходно составляла 15 (10, 24), в группе ХМ – 20 (17, 25), в группе ЭМ – 8 (7,5, 11). 
Динамика показателей менструально-ассоциированной мигрени. В качестве конечной точки было принято число пациенток, у которых отмечено снижение интенсивности менструальных приступов на 50% и более в течение 3 мес лечения. При оценке общей выборки данный результат отмечался у 5 (23,8%) пациенток, 2 из которых относились к группе ХМ, а 3 – к группе ЭМ. Данные представлены в табл. 2.
  Таким образом, отмечается статистически значимое уменьшение числа пациенток с интенсивными менструальными приступами через 3 мес лечения препаратами анти-CGRP мАТ в общей выборке, тогда как в отдельных группах статистическая значимость не достигается в связи с малым объемом.
Общее число дней головной боли в общей выборке пациенток с МАМ снизилось с 15 (10, 24) до 4 (2,3, 8), p=0,001*. Число пациенток с МАМ, отметивших общее снижение частоты головной боли на 50% и более, составило 15 (71,4%) человек.
Динамика показателей альгодисменореи. 
В нашем исследовании оценивалось снижение выраженности альгодисменореи (болевого синдрома и сопутствующих симптомов) на 50% и более в течение 3 мес лечения. Данный результат отмечался у 4 из 14 пациенток с альгодисменореей (2 относились к группе ХМ, 2 – к группе ЭМ), снижение достигло статистической значимости, p=0,045*. Результаты представлены в графическом формате на рисунке.
Из 4 пациенток, отметивших эффект, 3 имели также диагноз МАМ, выраженность которой также снизилась. 
Сравнение эффективности анти-CGRP мАТ у менструирующих пациенток с МАМ и без нее. Через 3 мес терапии число дней головной боли в месяц статистически значимо снизилось у пациенток с МАМ и без МАМ (табл. 3). Итоговая частота головной боли значимо не различалась между группами, p=0,2.

Обсуждение

Влияние колебаний эстрогена на повышение уровня CGRP широко изучается. Установлено, что эстроген повышает восприимчивость к простагландинам, которые, в свою очередь, участвуют в развитии нейрогенного воспаления в сосудах мозговых оболочек, способствуя высвобождению CGRP, субстанции P и нейрокининов [13]. Кроме этого, изменения концентрации эстрогена влияют на чувствительность ванилоидных рецепторов 1-го типа (TRPV1), тем самым увеличивая количество CGRP в периваскулярных нервных окончаниях [14]. Однако остается открытым вопрос, почему менструальные приступы мигрени возникают не у всех женщин. С целью изучения CGRP-зависимой реактивности тригеминоваскулярной системы проводилась трансдермальная стимуляция кожных сосудов электростимуляцией [15] и капсаицином [16]. У женщин с мигренью как с менструально-ассоцированными приступами, так и без них не наблюдалось CGRP-зависимых изменений кожного кровотока в течение менструального цикла, тогда как у женщин, не страдающих мигренью, наблюдались выраженные изменения, связанные с циклом, при этом наиболее яркая тригеминоваскулярная реактивность наблюдалась во время менструации. Таким образом, определялась разница между женщинами с мигренью и контрольной группой, тогда как отсутствие или наличие МАМ никак не различалось в показателях кровотока.
С появлением препаратов, действующих на молекулу CGRP или ее рецептор, встал вопрос о возможной эффективности данной терапии при МАМ. В исследовании M. Silvestro и соавт. [17], проводимом в реальной клинической практике, оценивалось влияние на МАМ трех препаратов анти-CGRP мАТ: эренумаба, фреманезумаба и галканезумаба (не зарегистрирован в РФ). Результаты показали снижение частоты, длительности и интенсивности менструально-ассоциированных приступов мигрени. Результаты нашего исследования также подтверждают эффективность анти-CGRP мАТ в лечении МАМ. Эти данные представляют большой клинический интерес, так как применение мАТ становится первой профилактической терапией мигрени, которая может влиять на МАМ, минуя воздействие на гормональную регуляцию менструального цикла.
Помимо МАМ, одним из широко распространенных болевых синдромов, связанных с менструацией, является альгодисменорея. Согласно данным литературы, данные симптомы испытывает от 50 до 90% женщин в репродуктивном возрасте [12]. Препаратами выбора для купирования тазовой боли в перименструальный период являются средства из группы НПВП и/или гормональная терапия [12]. Однако исследования показывают корреляцию выраженности альгодисменореи с выраженностью как иной хронической тазовой боли, так и хронических болевых синдромов вне области таза – мигрени, фибромиалгии и других [10], что свидетельствует о наличии общих механизмов хронизации боли. Результаты нашего исследования показали, что интенсивность альгодисменореи снижается при лечении мигрени анти-CGRP мАТ. Причиной этого может быть влияние анти-CGRP мАТ на общие механизмы развития хронических болевых синдромов.
Для дальнейшего изучения вопроса необходимо проведение крупных исследований на больших выборках пациентов.

Соответствие нормам этики. Все участники исследование подписывали добровольное информированное согласие. Протокол исследования был одобрен Локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), протокол №03-23 от 16.02.2023.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Бердникова Анна Владимировна – ассистент каф. нервных болезней Института профессионального образования, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна. E-mail: asimcin@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4447-2152
Anna V. Berdnikova – Аssistant, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Alexander Vein Headache Clinic. E-mail: asimcin@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4447-2152

Кадымова Наталья Борисовна – канд. мед. наук, Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна. E-mail: natagubanova@mail.ru; ORCID: 0009-0005-8965-9980
Natalya B. Kadymova – Cand. Sci. (Med.), Alexander Vein Headache Clinic. E-mail: natagubanova@mail.ru; ORCID: 0009-0005-8965-9980

Латышева Нина Владимировна – д-р мед. наук, профессор каф. нервных болезней Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна. E-mail: ninalat@gmail.com; ORCID: 0000-0001-9600-5540
Nina V. Latysheva – Dr. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Alexander Vein Headache Clinic. E-mail: ninalat@gmail.com; ORCID: 0000-0001-9600-5540

Наприенко Маргарита Валентиновна – д-р мед. наук, проф. каф. спортивной медицины и медицинской реабилитации, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна. E-mail: mv_naprienko@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4204-2279
Margarita V. Naprienko – Dr. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Alexander Vein Headache Clinic. E-mail: mv_naprienko@mail.ru; ORCID: 0000-0003-4204-2279

Филатова Елена Глебовна – д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней Института профессионального образования, ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), Клиника головной боли и вегетативных расстройств им. акад. Александра Вейна. E-mail: eg-filatova@mail.ru; ORCID: 0000-0001-9978-4180
Elena G. Filatova – Dr. of Sci. (Med.). Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Alexander Vein Headache Clinic. E-mail: eg-filatova@mail.ru, ORCID: 0000-0001-9978-4180

Поступила в редакцию: 05.11.2023
Поступила после рецензирования: 14.11.2023
Принята к публикации: 16.11.2023

Received: 05.11.2023
Revised: 14.11.2023
Accepted: 16.11.2023