Клинический разбор в общей медицине №1 2024

Recurrent aphthosic stomatitis: rebamipide – a new direction in treatment and prevention

Dmitry I. Trukhan, Anatoly F. Sulimov, Larisa Yu. Trukhan

Omsk State Medical University, Omsk, Russia
dmitry_trukhan@mail.ru

Abstract
Recurrent aphthous stomatitis (RAS) is a widespread disease worldwide, accompanied by the appearance of painful aphthae on the oral mucosa. RAS is a multifactorial disease. Local and systemic factors such as trauma, food sensitivities, nutritional deficiencies, systemic conditions, immunological disorders and genetic polymorphisms are associated with its development. Studies examining the possible connection between the development of RAS and Helicobacter pylori infection are reviewed. The review examined publications on the use of the universal gastro- and enteroprotector rebamipide as a new direction in the treatment and prevention of RAS. Clinical data clearly establish the safety and effectiveness of rebamipide in the treatment of RAS and Behçet's disease. The benefits of rebamipide for RAS include: reduced pain duration, accelerated healing and reduced relapse rates. Aphthous stomatitis (oral mucositis) can be induced by chemotherapy and radiation therapy in oncology practice, with an incidence reaching 100% in patients receiving high-dose chemotherapy and up to 80% of patients receiving radiation therapy. A number of studies in its treatment and prevention have also demonstrated the effectiveness and safety of systemic and local use of rebamipide. The presented review expands the scope of rebamipide, suggesting the possibility of its use in dental and oncological practice for the treatment and prevention of RAS, including Behcet's disease, and oral mucositis.
Keywords: recurrent aphthous stomatitis, Behcet's disease, oral mucositis, rebamipide, treatment, prevention, oncology, dentistry.
For citation: Trukhan D.I., Sulimov A.F., Trukhan L.Yu. Recurrent aphthosic stomatitis: rebamipide – a new direction in treatment and prevention. Clinical review for general practice. 2024; 5 (1): 23–29 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2023.5.1.00355

Рецидивирующий афтозный стоматит (РАС) является широко распространенным во всем мире 
заболеванием, сопровождающимся появлением болезненных афт на слизистой оболочке рта [1]. Хронический РАС – воспалительное заболевание слизистой оболочки рта, характеризующееся рецидивирующим высыпанием афт, длительным течением и периодическими обострениями [2].
Данные различных исследований распространенности РАС весьма вариабельны (от 5 до 60%) и зависят от изучаемой популяции, факторов окружающей среды и диагностических критериев. Так, в недавно опубликованном метаанализе международной группы ученых [1] отмечается, что от рецидивирующих афтозных язв полости рта страдают 2,5 млрд человек во всем мире. 

Рецидивирующий афтозный стоматит и инфекция Helicobacter pylori

РАС является многофакторным заболеванием. С развитием заболевания связаны местные и системные факторы, такие как травма, пищевая чувствительность, дефицит питательных веществ, системные состояния, иммунологические нарушения и генетические полиморфизмы [3]. В последние десятилетия активно обсуждается возможная связь развития РАС с инфекцией Helicobacter pylori (Нр).
В китайском метаанализе [4], включавшем 7 исследований «случай-контроль», почти 1/3 пациентов с РАС (29,5%) имели инфекцию Нр, что было значительно выше (отношение шансов [ОШ] 1,85, 95% доверительный интервал [ДИ] 1,24–2,74, p=0,002), чем у пациентов контрольной группы без РАС и инфекцией Нр (19,9%).
В обзоре аргентинских ученых [5] рассмотрены 13 опубликованных статей, в которых изучалась потенциальная связь с РАС с Нр, была продемонстрирована тесная связь между инфекцией Hр в полости рта и желудке.
В турецком исследовании [6] образцы зубного налета были исследованы на предмет колонизации Hр. Результаты были положительными у 89,5% с РАС и 55,8 % в контрольной группе (p=0,002). Средние значения пародонтальных параметров [глубина пародонтального кармана (PPD), индекс зубного налета (PI), индекс десны (GI) и клиническая потеря прикрепления (CAL)] были выше у пациентов с Нр-позитивным РАС, чем у пациентов с Нр-отрицательным РАС (p>0,05, для всех).
Имеются сообщения об улучшении течения РАС после проведения эрадикационной терапии Нр [7, 8]. 
В греческом исследовании [9] при поступлении пациенты с Нр-инфекцией страдали от более тяжелых симптомов РАС по сравнению с Нр-отрицательными пациентами (p<0,05). После введения эрадикационной терапии Нр у пациентов с отрицательным результатом наблюдалось заметное улучшение (62,5%) в отношении рецидива РАС, а также интенсивности симптомов. 
У 29,2% пациентов симптомы исчезли, а у 33,3% пациентов наблюдалось снижение как частоты рецидивов, так и интенсивности симптомов. После эрадикационной терапии периоды между рецидивами РАС у пациентов, ставших отрицательными, были статистически значимо длиннее по сравнению с периодом до лечения (p<0,001). Еще одно важное наблюдение заключалось в том, что пациенты, которые стали отрицательными после эрадикационной терапии, имели сопоставимый клинический статус с теми, кто был отрицательным с начала исследования (p<0,05).
В турецком исследовании [10] среднее количество афтозных поражений (за 6 мес) у пациентов с РАС достоверно снижалось после эрадикации (p=0,0001); в неэрадикированной группе достоверных изменений не выявлено (p=0,677). Возможной причиной может быть повышение уровня витамина B12 после эрадикации (p=0,001).
В недавнем китайском систематическом обзоре и метаанализе [11], в который авторы включили и оценили исследования по инфекции Hр и РАС из баз данных PubMed, EMBASE, Кокрановской библиотеки и Web of Science, опубликованные до 31 января 2023 г. Установлено, что Нр значимо ассоциирован с РАС (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,41–2,37, p=0,001). В анализах подгрупп исследования, в которых использовали метод полимеразной цепной реакции (ОШ 2,03, 95% ДИ 1,31–3,15) или уреазный тест (ОШ 1,83, 95% ДИ 1,13–2,96), дали значимую положительную ассоциацию, в то время как незначимая связь (ОШ 1,12, 95% ДИ 0,61–2,08) была обнаружена в исследованиях, в которых для диагностики Нр использовался метод иммуноферментного анализа.

Лечение рецидивирующего афтозного стоматита

В экспертном консенсусе [12], посвященном лечению РАС, отмечается, что основной целью лечения является уменьшение боли, ускорение заживления язвы, уменьшение рецидивов и улучшение качества жизни. При лечении РАС первоначальный выбор препаратов определяется интенсивностью боли, количеством и размером язв, частотой рецидивов в анамнезе. Местные и системные средства могут использоваться в комбинации для эффективного облегчения.

Ребамипид и механизмы его действия

Ребамипид – производное хинолинона (2-(4-хлорбензоилами-no)-3-[2(1H)-хинолинон-4-ил] пропионовая кислота), был разработан в Японии и используется в клинической практике с 1990 г. В силу ряда причин, связанных с маркетинговой политикой производителей, препарат применяется в основном в странах Азии – Восточной (Японии, Китае и Южной Корее) и Южной (Индия), где сложилось позитивное отношение к препарату, как действенному и безопасному средству для лечения заболеваний пищеварительной системы [13–17]. 
Механизмы действия ребамипида детально проанализированы и обобщены [18].
К ним относятся: 
1. Индукция синтеза цитопротективных простагландинов (PG) [19].
2. Снижение количества активных форм кислорода [20].
3. Индукция экспрессии циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) [21, 22].
4. Ингибирование активности нейтрофилов и снижение продукции провоспалительных цитокинов [22–27].
5. Изменение проницаемости слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) посредством увеличения экспрессии белков ZO-1 и клаудинов [28]. 
6. Синергическое взаимодействие с ингибиторами протонной помпы, способствующее увеличению экспрессии клаудина 3 и клаудина 4 – структурных компонентов плотных контактов (TJ – Tight Junction) эпителиоцитов. [29]
7. Восстановление экспрессии сигнального белка Sonic hedgehog (Shh), регулирующего дифференцировку эпителиальных клеток, и за счет этого способствует регенерации атрофированной слизистой оболочки желудка [30]. 
8. Увеличение экспрессии эпидермального фактора роста (EGFR) и его рецепторов, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), гепатоцитарного фактора роста (HGF) как в нормальной, так и в изъязвленной слизистой оболочки желудка, что стимулирует ангиогенез и ускоряет грануляцию и эпителизацию язвенного дефекта СО [31–33].
9. Цитопротективные эффекты, которые реализуются посредством индукции сигнальных путей (ERK1/2, Akt, JNK, p38MAPK и mTOR), стимулирующих выработку ЦОГ-2, что приводит к синтезу PG E2. Сигнальные пути, активированные ребамипидом, могут играть роль в синтезе муцинов, за счет этого достигается стимуляция преэпителиального уровня защиты СО [34, 35].
10. Активация сигнальных путей Akt/mTOR, приводящая к увеличению выработки антиапоптических белков (Bcl-2 и Bcl-xL) и подавлению экспрессии проапоптических белков (Bax и Bim), что может лежать в основе канцеропревентивных эффектов ребамипида [36]. 
11. Влияние ребамипида на активность Rho-киназы, играющей важную роль в таких клеточных функциях, как клеточное сокращение, пролиферация клеток, экспрессия генов и клеточная миграция. Посредством активации Rho-киназы ребамипид повышает скорость восстановления клеток [37, 38].
12. Антихеликобактерный эффект обеспечивается посредством снижения уровня колонизации слизистой Нр и ингибирования его адгезии к эпителию желудка [39, 40].
Таким образом, перечисленные выше механизмы действия ребамипида позволяют предполагать его эффективность при РАС. 

Применение ребамипида при рецидивирующем афтозном стоматите

Индийские ученые отметили, что имеющиеся на сегодняшний день клинические данные свидетельствуют об эффективности и безопасности ребамипида в лечении РАС. К преимуществам ребамипида при РАС относится: сокращение продолжительности боли, ускоренное заживление и уменьшение частоты рецидивов [41]. 
В проспективном исследовании прием ребамипида 300 мг в день на протяжении 7 дней сравнивали с плацебо. Ребамипид продемонстрировал статистически значимую более высокую эффективность, чем плацебо, с точки зрения клинического разрешения: уменьшения размера язв и снижения оценки боли по шкале ВАШ (при осмотре на 7-й и 60-й дни) и частоту рецидивов РАС (при визите спустя 2 мес) [42].
Прием ребамипида внутрь в сочетании с местным применением пасты амлексанокс (противовоспалительный, противоаллергический иммуномодулятор) сравнивали с местной терапией комбинированным препаратом – стоматологическим гелем Дологель СТ (бензалкония хлорид + лидокаина гидрохлорид + холина салицилат) по следующим параметрам: уменьшении размера язвы, эритемы и боли. Оба метода лечения показали статистически значимое разрешение по размеру афты, эритеме и связанной с ней боли, однако при использовании комбинации ребамипид+амлексанокс афты заживали быстрее [43]. Эффективность комбинации ребамипид+амлексанокс в лечении РАС продемонстрирована и в других исследованиях [44, 45].
В сравнительном исследовании эффективность ребамипида была аналогичной эффективности иммуномодулятора левамизола в лечении РАС [46]. Авторами отмечено, что ребамипид хорошо переносился и может быть полезен при лечении и профилактике часто рецидивирующих афтозных язв, в том числе при болезни Бехчета.
В ряде обзоров ребамипид рассматривается в качестве эффективного препарата для лечения хронических рецидивирующих афтозных язв полости рта при болезни Бехчета [47–49].
В японском рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [50] изучали эффективность ребамипида в качестве дополнительной терапии в лечении рецидивирующих афтозных язв полости рта у пациентов с болезнью Бехчета. Частота умеренного или выраженного улучшения – уменьшения количества афт и боли составила 36% в группе плацебо и 65% в группе ребамипида. В течение 2–6 мес лечения количество афт имело тенденцию к увеличению и достигло пика на 4-й месяц в группе плацебо, но уменьшилось в группе ребамипида. Оценка боли снизилась в одинаковой степени в обеих группах в течение первых 3 мес лечения. Тем не менее на 4–6 мес лечения оценка боли имела тенденцию к увеличению в группе плацебо, но снижалась в группе ребамипида. У пациентов с ежемесячной оценкой боли при афтах >28 на исходном уровне показатели боли и количества афт снижались в течение 6 мес лечения ребамипидом, но увеличивались в течение последних 3 мес лечения в группе плацебо (p<0,01 для сравнения между группами). Авторы рекомендуют использование ребамипида для долгосрочного лечения и профилактики рецидивирующих афтозных язв полости рта, не ограничиваясь только афтами при болезни Бехчета [50].

Оральный мукозит

Афтозный стоматит может быть индуцирован химиотерапией и лучевой терапией в онкологической практике, с частотой, достигающей 100% у пациентов, получающих высокодозную химиотерапию, и до 80% у пациентов, получающих лучевую терапию [51]. Наиболее тяжелые случаи сопровождаются болью и кровотечением из язв, которые причиняют значительные страдания и снижают качество жизни больных. В онкологической практике применяется термин оральный мукозит (постлучевое и постхимиотерапевтическое эрозивное или язвенно-некротическое поражение слизистых оболочек ЖКТ, локализованное преимущественно в области рта) [51].
Японские ученые пациенткам с раком молочной железы, получавшим комбинированную химиотерапию (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид), ежедневно назначали ребамипид для оценки гипотетического профилактического и слизистого защитного действия ребамипида [52]. Результаты, полученные в ходе исследования, свидетельствуют об эффективности ребамипида для лечения орального мукозита. Кроме того, ребамипид обладал потенциалом для профилактики развития орального мукозита и облегчения его симптомов. 
В целом ряде исследований ребамипид для лечения и профилактики орального мукозита использовался в форме ополаскивателя для полости рта. Поскольку официальная коммерческая форма выпуска раствора ребамипида для полоскания в настоящее время отсутствует, в рамках исследований ополаскиватель для полости рта с ребамипидом получали путем диспергирования измельченных коммерческих таблеток ребамипида в дисперсионной среде [53].
Эффективность ополаскивателя ребамипида при оральном мукозите отмечена в ряде экспериментальных [54, 55] и клинических [56–59] исследований. Полоскание горла ребамипидом 5–6 раз в день у 175 пациентов с оральным мукозитом, индуцированным химиотерапией, хорошо переносилось и продемонстрировало значительную терапевтическую эффективность в отношении орального мукозита [60].
В индийском исследовании [61] пациенты с диагнозом рака головы и шеи, набранные для одновременной химиолучевой терапии, были разделены двойным слепым методом на 2 группы с использованием компьютерной рандомизации в соотношении 1:1. Испытуемым в группе 1 давали полоскание горла ребамипидом, в то время как испытуемым во 2-й группе давали полоскание плацебо во флаконах с аналогичной цветовой кодировкой, чтобы полоскать горло 6 раз в день. Начало орального мукозита было на 3,5 дня раньше во 2-й группе (среднее=11,17) по сравнению с 1-й группой (среднее=14,63). По окончании химиолучевой терапии тяжесть орального мукозита была достоверно ниже в 1-й группе (среднее=1,97), чем во 2-й группе (среднее=2,81).
Эффективность и безопасность ребамипида при мукозите полости рта, индуцированном химиолучевой терапией, у пациентов с раком головы и шеи, продемонстрировано в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном групповом исследовании II фазы [62]. Частота орального мукозита ≥ 3-й степени составила 29% и 25% в группах, принимавших ребамипид 2% и 4% соответственно, по сравнению с 39% в группе плацебо. Доля пациентов, у которых не развился оральный мукозит ≥ 3-й степени к 50-му дню лечения, составила 57,9% в группе плацебо, тогда как доля составила 68,0% в группе ребамипида 2% и 71,3% – в группе ребамипида 4%.
В систематическом обзоре и метаанализе японских ученых отмечено, что ополаскиватель для полости рта с ребамипидом эффективен в профилактике тяжелого мукозита и стоматита у пациентов, проходящих химиолучевую терапию по поводу рака головы и шеи, особенно в отношении мукозита 3-й или 4-й степени [63].

Заключение

Первый препарат ребамипида, зарегистрированный в России в 2016 г., – препарат Ребагит® (компании PRO.MED.CS Praha a. s., Czech Republic). Появление препарата способствовало проведению большого числа отечественных исследований ребамипида, подтвердивших его эффективность и безопасность в лечении и профилактике эрозивно-язвенных поражений верхних и нижних отделов ЖКТ, что способствовало включению ребамипида в рекомендации ведущих медицинских профильных сообществ России и федеральные клинические рекомендации. Сегодня Ребагит® рекомендован к применению не только в составе комплексной терапии язвенной болезни, хронического гастрита с повышенной секреторной функцией желудка, эрозивного гастрита, других кислотозависимых заболеваний, антихеликобактерной терапии, но и для предотвращения возникновения повреждений слизистой оболочки на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов и антитромботических препаратов (антиагрегантов и антикоагулянтов). 
Представленный обзор свидетельствует об эффективности ребамипида в лечении и профилактике РАС, поражений слизистой полости рта при болезни Бехчета и оральном мукозите и расширяет сферу применения ребамипида, предполагая возможность его использования в стоматологической и онкологической практике для лечения и профилактики РАС, болезни Бехчета и орального мукозита.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors
Трухан Дмитрий Иванович – д-р мед. наук, доц., проф. каф. поликлинической терапии и внутренних болезней, ФГБОУ ВО ОмГМУ. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Dmitry I. Trukhan – Dr. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: dmitry_trukhan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-1597-1876
Сулимов Анатолий Филиппович – д-р мед. наук, проф., зав. каф. челюстно-лицевой хирургии, ФГБОУ ВО ОмГМУ. 
E-mail: afsulimov@yandex.ru. 
Anatoly F. Sulimov – Dr. Sci. (Med.), Prof., Omsk State Medical University. E-mail: afsulimov@yandex.ru
Трухан Лариса Юрьевна – канд. мед. наук, врач-стоматолог. 
E-mail: larissa_trukhan@mail.ru; ORCID 0000-0002-4721-6605
Larisa Yu. Trukhan – Cand. Sci. (Med.), dentist. 
E-mail: larissa_trukhan@mail.ru; ORCID 0000-0002-4721-6605
Поступила в редакцию: 22.01.2024
Поступила после рецензирования: 29.01.2024
Принята к публикации: 01.02.2024

Received: 22.01.2024
Revised: 29.01.2024
Accepted: 01.02.2024