Клинический разбор в общей медицине №12 2024

Features of oncolytic virotherapy and its application for the treatment of glioblastoma

Vitaly B. Kaliberdenko, Ernest E. Aramyan, Maxim S. Zinchenko

Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
aramyan-erik@mail.ru

Abstract
Oncolytic virotherapy is a promising treatment method that uses viruses to destroy cancer cells. This approach is particularly interesting in the context of the treatment of glioblastoma, one of the most aggressive forms of brain tumors. This therapy is based on the use of modified viruses capable of purposefully infecting and destroying tumor cells, while minimally affecting healthy tissues. The features of oncolytic virotherapy are the high specificity of viruses to cancer cells, which contributes to the activation of the body's immune response and increases therapeutic effectiveness. The use of oncolytic virotherapy for the treatment of glioblastoma is already yielding encouraging results in clinical trials and may be an important addition to traditional treatments such as surgery, radiotherapy and chemotherapy. In conclusion, oncolytic virotherapy is a promising approach to the treatment of glioblastoma, which requires further study to better understand its mechanisms of action and optimize its use in clinical practice.
Keywords: oncolytic virotherapy, tumor treatment, glioblastoma, oncology.
For citation: Kaliberdenko V.B., Aramyan E.E., Zinchenko M.S. Features of oncolytic virotherapy and its application for the treatment of glioblastoma. Clinical review for general practice. 2024; 5 (12): 51–54 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2024.5.12.00537

Введение

Одним из основных подходов в онкологии современного мира является мультимодальность, за основу которой берется комплексный подход к диагностике и терапии злокачественных новообразований. В него входит использование инвазивных методов, среди которых основное место занимают хирургические операции, заключающиеся в полном удалении опухолей и уменьшении риска рецидивов, и неинвазивные методы, включающие в себя химиотерапию и лучевую терапию [1]. Такой подход обоснован тем, что в малигнизированных клетках происходят частые мутации, приводящие к развитию резистентности и изменению сигнальных путей в организме, данные клетки быстро и бесконтрольно делятся, что сопровождается появлением атипичных клеток и инфильтративным ростом самой опухоли, также злокачественные опухоли быстро метастазируют, затрагивая смежные органы и системы и усугубляя общее состояние организма [2]. Глиобластома является высокоагрессивной опухолью с высоким инвазивным потенциалом и низкой медианой выживаемости у пациентов с данной патологией. При использовании традиционного комплексного лечения средняя выживаемость при первичной опухоли составляет 12 мес, при рецидиве – около 6 мес. Локализация глиом в функционально значимых и труднодоступных областях головного мозга, полиморфность и пластичность генома опухолевых клеток, инфильтративный и быстрый рост опухоли требуют внедрения и модификации методов терапии с целью продления медианы выживаемости и улучшении качества жизни данных пациентов. Развитие генной инженерии и молекулярной биологии способствуют появлению новых актуальных методов лечения, одним из которых является онколитическая виротерапия [3]. 

Материалы и методы

Нами был проведен систематический поиск и анализ научных работ в базах данных PubMed, MEDLINE, Embase, eLIBRARY, «КиберЛенинка», Cochrane Library и Science Direct с использованием поисковых терминов «онколитическая виротерапия», «лечение опухолей», «глиобластома», «онкология».

Результаты

Принципы онколитической виротерапии. Онколитическая виротерапия представляет собой один из современных методов противоракового лечения, в основе которого лежит использование онколитических вирусов, которые могут быть в форме естественных и генномодифицированных штаммов. Выделяют несколько групп вирусов, способных использоваться в качестве терапии злокачественных новообразований: вакцинные штаммы; непатогенные или слабопатогенные для человека вирусы; вирусы, патогенные для животных, но непатогенные для человека; генномодифицированные и рекомбинантные штаммы [4]. Исходя из перспектив использования данного метода борьбы с раковыми клетками, механизм действия онколитических вирусов сводится к непосредственному воздействию на клетки опухоли, что ведет к их гибели, без значительного повреждения здоровых тканей организма человека [5]. Механизм виротерапии предполагает наличие трех ключевых аспектов.
1. С момента инфицирования клеток опухоли онколитические вирусы начинают выполнять роль ингибиторов синтеза белка онкоклеток, что постепенно приводит к ее разрушению, путем активации апоптотических процессов.
2. Онколитическая виротерапия стимулирует противоопухолевые иммунные реакции, в результате чего наблюдается высвобождение цитокинов, направленных на элиминацию опухолевых клеток, зараженных вирусами-кандидатами. 
3. Непосредственное воздействие вирусов на клетки-мишени, сопровождающееся их разрушением и лизисом [6]. 
Противоопухолевая активность при онколитической терапии достигается с помощью двух механизмов: селективной репликации внутри раковой клетки, что приводит к протеолитическому воздействию и индукции системного противоопухолевого иммунного ответа. Доставка онколитических вирусов способна изменяться в зависимости от цели исследования и локализации опухоли. Одним из наиболее применяемых способов является прямая интратуморальная доставка. Преимуществом такого способа, активно используемого при лечении поверхностных опухолей, служит возможность предотвращения побочных эффектов при распространении действия онколитических вирусов на здоровые клетки [7]. Однако использование такого перспективного метода в лечении глиобластом сопровождается наличием ряда проблем, заключающихся в специфике строения и локализации опухоли [8]. Среди них выделяют гетерогенность клеток, обусловливающая разную чувствительность к вирусам-кандидатам; соблюдение баланса между противоопухолевым и противовирусным звеньями общего иммунитета; минимизация нейротоксичности и сохранение высокой онколитической активности; модификация методов доставки вследствие невозможности интратуморального введения и преодоления микроокружения опухоли [9]. 
Статистическая сводка по глиобластомам. Рак занимает второе место среди основных причин смертности в мире. В соответствии с данными Федеральной службы государственной статистики РФ, проблема роста злокачественных заболеваний остается актуальной на протяжении последних нескольких десятилетий. 
В 2023 г. общее число заболевших онкологией превысило 674,6 тыс. случаев, а прирост ежегодной заболеваемости по сравнению с 2022 г. составил 7,9%. Определенную часть новообразований занимают опухоли головного мозга, среди которых одна из ведущих ролей принадлежит глиобластоме. Согласно статистике, примерно 15% всех первичных опухолей головного мозга занимает глиобластома. В России заболеваемость колеблется в пределах 3–5 случаев на 100 тыс. человек, в мире заболеваемость так же составляет примерно 3–5 случаев на 100 тыс. человек [10]. Смертность от глиобластомы высокая, и многие пациенты не живут более 1–2 лет после получения диагноза, несмотря на лечение. Таким образом, актуальность данной проблемы обусловливает обилие исследований, направленных на изучение причин онкологических заболеваний, диагностику злокачественных опухолей и разработку методов борьбы с ними [11].
Особенности метода онколитической виротерапии в лечении глиобластом. Глиальные опухоли являются одними из наиболее распространенных первичных опухолей головного мозга, морфологически являющимися опухолями высокой степени злокачественности и требующими проведения наиболее ранней диагностики и внедрения новых методов терапии с целью воздействия на все патогенетические звенья развития данных опухолей [12]. Определенные сложности в своевременной терапии глиобластом вызывают наличие гематоэнцефалического барьера, инфильтративного роста данной опухли и опухолевого перерождения стволовых клеток. Именно поэтому использование онколитической терапии для терапии данных глиом позволяет обойти вышеперечисленные барьеры, а исследование векторов и синергизма самих вирусов может привести к эффективному и своевременному излечению [13]. 
Из вакцинных штаммов, которые могут быть использованы в терапии, выделяют генно-инженерный штамм ослабленного вируса кори MV-Edm - MV-CEA. Данный штамм сочетает в себе свойства своего предшественника, заключающиеся в избирательном связывании с CD46, экспрессирующимся на поверхности глиальных клеток, с помощью специфического гемагглютинина, а также возможность экспрессировать раковый эмбриональный антиген, по количеству которого можно отслеживать кинетику экспрессии вирусных генов и контролировать репликацию вируса [14]. Высокая тропность вируса простого герпеса 1-го типа HSV-1 к нервной системе и возможность делеции гена Us3, вызывающего активацию и синтез фасфатидилнозитол-3-киназы, обладающей сигнальной функцией в процессах пролиферации и апоптоза опухолевых клеток, делают данный генномодифицированный штамм основным в лечение опухолей центральной нервной системы. Кроме того, в настоящее время создан целый спектр мутантных вирусов, созданных на основе HSV-1. Целями создания данных штаммов были уменьшение нейротоксичности с сохранением способности инфицировать активно делящиеся клетки, повышение экспрессии МНС-1 и стимулирование инфильтрации глиомы лимфоцитами, увеличение способности вируса поражать GBM-SC, создание возможности экспрессировать различные трансгены, усиливающие собственный противоопухолевый иммунитет и действие химиопрепаратов [15]. Из непатогенных для человека вирусов, особое место занимает реовирус, который поражает клетки с активированным Ras-зависимым сигнальным путем. 
В непораженных клетках репликация данного вируса контролируется системой протеинкиназ R, которые подавляются Ras-путем в клетках глиомы, что и обусловливает тропность вируса именно к опухолевым клеткам. Рекомбинантный полиовирус PVSRIPO может быть использован для воздействия на опухолевые стволовые клетки, так как может воздействовать только с рецептором CD155, являющимся маркером глиальных опухолевых стволовых клеток. Клинические исследования препарата ParvOryx, содержащего рекомбинантные парвовирусы, доказали отсутствие токсичности вируса для организма и окружающих и позволили изучить способность проникновения через гематоэнцефалический барьер, что может послужить развитию внутривенных препаратов онколитичсекой виротерапии [16]. Стоит отметить, что использование вирусов в комбинации с таргетной терапией может увеличить медиану выживаемости у пациентов с глиобластомой, что демонстрируется использованием вируса миксомы и одновременным лечением рапамицином. Данный вирус имеет большой геном и позволяет встраивать в него протяженные гены, с помощью которых модифицируется свойство вируса реплицироваться в клетках с повышенным уровнем сигнальной протеинкиназы Akt, количество которой возрастает в клетках глиомы [17]. 
Однако существует ряд факторов, способствующих снижению эффективности воздействия онколитических вирусов на опухолевые глиальные клетки. Среди них основную роль отводят снижению онколитического потенциала при генноинженерных модификациях, сопровождающихся перестройкой генома вирусов с целью достижения необходимого вектора их воздействия. Следующим фактором является высокая пластичность и склонность к мутациям глиальных опухолевых клеток. Изменения сигнальных путей, наличие индуктора опухолевого роста GBM-SC и нарушения антионкогенных p53-механизмов являются основными свойствами клеток глиом [18]. Снижению эффективности вирусов способствует собственная иммунная система организма, которая инактивирует вирусные частицы еще до достижения ими целевых клеток, поэтому комбинирование онколитической виротерапии с другими методами лечения и использование нейтральных стволовых клеток в качестве доставки может снизить степень влияния данного фактора на конечную цель терапии. Специфичность окружения глиом, наличие высокого интерстициального давления, высокая плотность внеклеточного матрикса, образованного протеогликанами и коллагеном и существование опухолевых клеток в условиях гипоксии требуют соблюдения ряда условий для использования необходимых вирусов. Обрабатывание протеолитическими ферментами может снизить плотность матрикса, абсорбирующего вирусные частицы, а использование рекомбинантных вирусов позволит увеличить способность к репликации вируса в условиях гипоксии и повышенного давления [19].

Выводы

Развитие генной инженерии, клеточных технологий и молекулярной биологии в настоящее время позволяет создавать новейшие методы лечения и диагностики различных заболеваний. Онколитическая виротерапия является одним из перспективных направлений противоопухолевых терапий, применяемым как во всей онкологии в целом, так и в лечении глиобластомы в частности. Данная терапия позволяет путем создания рекомбинантных штаммов вирусов-кандидатов воздействовать на определенные клетки и вызывать их прямую или опосредованную через механизмы иммунной защиты и апоптоза гибель. Виротерапия может быть использована в комплексе с другими противоопухолевыми методами лечения, включаясь в систему мультимодального подхода к терапии онкологических больных. Однако процесс создания необходимых штаммов и их использование на практике сопровождается рядом сложностей. Во-первых, это сложность в проведении исследований по выявлению онколитической активности рекомбинантных штаммов, заключающаяся в многоэтапной цепи экспериментов на доклиническом этапе с последующим применением в клинических испытаниях, в которых эффективность вариабельна вследствие ограниченности и немногочисленности последних. Во-вторых, это иммунная система организма, включающая в себя множество гуморальных и клеточных факторов, влияющих на инвазию и последующую репликацию вируса в клетках. И, наконец, в-третьих, это пластичность глиобластомы, позволяющая изменять чувствительность к вирусам-кандидатам, вызывая резистентность к их онколитическому эффекту [20]. Таким образом, поиск универсального онколитического вируса, способного поражать тропные клетки в изменяющихся условиях, сочетающего в себе наиболее эффективные антионкогенные свойства с меньшей токсичностью для здоровых клеток, является приоритетным направлением в онкологии на сегодняшний день. Ведь создание такого штамма в сочетании с мультимодальным подходом позволит увеличить медиану выживаемости и улучшить качество лечения пациентов с глиобластомой.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Калиберденко Виталий Борисович – канд. мед. наук, доц. каф. внутренней медицины №2, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского. E-mail: vit_boris@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1693-3190; Scopus Author ID: 57211323024
Vitaly B. Kaliberdenko – Cand. Sci. (Med.), Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute. E-mail: vit_boris@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1693-3190; Scopus Author ID: 57211323024

Арамян Эрнест Эдуардович – студент, Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. E-mail: aramyan-erik@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4130-4778
Ernest E. Aramyan – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute. E-mail: aramyan-erik@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4130-4778

Зинченко Максим Сергеевич – студент, Ордена Трудового Красного Знамени Медицинский институт им. С.И. Георгиевского. E-mail: maks-zinchenko-2001@mail.ru; ORCID: 0000-0002-3720-8644
Maxim S. Zinchenko – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute. E-mail: maks-zinchenko-2001@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-3720-8644

Поступила в редакцию: 29.11.2024
Поступила после рецензирования: 10.12.2024
Принята к публикации: 12.12.2024

Received: 29.11.2024
Revised: 10.12.2024
Accepted: 12.12.2024