Клинический разбор в общей медицине №2 2025

BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle

Rita Lobo1,†, Terje Soerdal2,†, Erling Ekerhovd3, Ben Cohlen4, Eleonora Porcu5, Michael Schenk6, Yoel Shufaro7,8, Jesper Smeenk9, Moritz B. Suerdieck10, Philippe Pinton1, Anja Pinborg11; 
on behalf of the BEYOND Investigators‡

1 Clinical and Translational Sciences, Ferring Pharmaceuticals A/S, Kastrup, Denmark;
2 Medicus AS, Trondheim, Norway;
3 Fertility Department, Telemark Hospital, Porsgrunn, Norway;
4 Isala Fertility Center, Zwolle, The Netherlands;
5 Infertility and IVF Unit, IRCCS Azienda Ospedaliero, University of Bologna, Bologna, Italy;
6 Das Kinderwunsch Institut, Dobl, Austria;
7 Infertility and IVF Unit, Beilinson Hospital, Rabin Medical Center, Petach-Tikva, Israel;
8 Department of Obstetrics and Gynecology, Tel-Aviv University, Tel-Aviv, Israel;
9 Elisabeth TweeSteden Ziekenhuis, Tilburg, The Netherlands;
10 Gyn-A.R.T. AG, Zurich, Switzerland;
11 Fertility Department Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark
ritaataidelobo@yahoo.com.br; ORCID: 0009-0004-1578-9793
† These authors contributed equally to this work.
‡ BEYOND trial lead investigators at each site are mentioned in the Acknowledgements section.

Abstract
Study question. How does a gonadotrophin-releasing hormone (GnRH) agonist versus a GnRH antagonist protocol affect ovarian response when using an individualized fixed daily dose of follitropin delta for ovarian stimulation?
Summary answer. The BEYOND trial data demonstrate that individualized fixed-dose follitropin delta is effective when used in a GnRH agonist protocol, compared with a GnRH antagonist protocol, in women with anti-Mullerian hormone (AMH)≤35 pmol/l and no increased risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS).
What is known already. The efficacy and safety of an individualized fixed daily dose of follitropin delta (based on body weight and AMH) have been established in randomized controlled trials (RCTs) using a GnRH antagonist protocol. Preliminary study data indicate that individualized follitropin delta is also efficacious in a GnRH agonist protocol (RAINBOW trial, NCT03564509). There are no prospective comparative data using individualized follitropin delta for ovarian stimulation in a GnRH agonist versus a GnRH antagonist protocol.
Study design, size, duration. This is the first randomized, controlled, open-label, multi-centre trial exploring efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus a GnRH antagonist protocol in participants undergoing their first ovarian stimulation cycle for IVF/ICSI. A total of 437 participants were randomized centrally and stratified by centre and age. The primary endpoint was the number of oocytes retrieved. Secondary endpoints included ongoing pregnancy rates, adverse drug reactions (including OHSS), live births, and neonatal outcomes.
Participants/materials, setting, methods. Participants (18–40 years; AMH ≤35 pmol/l) were enrolled at specialist reproductive health clinics in Austria, Denmark, Israel, Italy, the Netherlands, Norway, and Switzerland. The mean number of oocytes retrieved was compared between the GnRH agonist and antagonist protocols using a negative binomial regression model with age and AMH at screening as factors. Analyses were based on all randomized subjects, using a multiple imputation method for randomized subjects withdrawing before the start of stimulation.
Main results and the role of chance. Of the 437 randomized subjects, 221 were randomized to the GnRH agonist, and 216 were randomized to the GnRH antagonist protocol. The participants had a mean age of 32.3±4.3 years and a mean serum AMH of 16.6±7.8 pmol/l. A total of 202 and 204 participants started ovarian stimulation with follitropin delta in the GnRH agonist and antagonist groups, respectively. The mean number of oocytes retrieved was statistically significantly higher in the agonist group (11.1±5.9) versus the antagonist group (9.6±5.5), with an estimated mean difference of 1.31 oocytes (95% CI 0.22–2.40, p=0.0185). The difference in number of oocytes retrieved was influenced by the patients’ age and ovarian reserve, with a greater difference observed in patients aged <35 years and in patients with high ovarian reserve (AMH>15 pmol/l). Both the GnRH agonist and antagonist groups had a similar proportion of cycle cancellations [2.0% (4/202) versus 3.4% (7/204)] and fresh blastocyst transfer cancellations [13.4% (27/202) versus 14.7% (30/204)]. The estimated ongoing pregnancy rate per started cycle was numerically higher in the GnRH agonist group [36.9% versus 29.1%; difference: 7.74% (95% CI -1.49–16.97, p=0.1002)]. The most commonly reported adverse events (≥1% in either group; headache, OHSS, nausea, pelvic pain, or discomfort and abdominal pain) were similar in both groups. The incidence of early moderate/severe OHSS was low (1.5% for the agonist group versus 2.5% for antagonist groups). Estimated live birth rates per started cycle were 35.8% and 28.7% in the GnRH agonist and antagonist groups, respectively (treatment difference 7.15%; 95% CI -2.02–16.31; p=0.1265). The two treatment groups were comparable with respect to neonatal health data for singletons and twins and for incidence of congenital malformations (2.7% and 3.3% for the GnRH agonist versus antagonist groups, respectively).
Limitations, reasons for caution. All participants had AMH ≤35 pmol/l and were ≤40 years old. Clinicians should remain cautious when using a GnRH agonist protocol in patients with AMH>35 pmol/l (i.e. those with an increased OHSS risk). The incidence of OHSS in the GnRH antagonist group may have been lower if a GnRH agonist trigger had been allowed. Outcomes of transfers with cryopreserved blastocysts were not followed up, therefore the cumulative live birth rates and neonatal outcomes after cryotransfer are unknown.
Wider implications of the findings. In women with AMH≤35 pmol/l, an individualized fixed daily dose of follitropin delta resulted in a significantly higher number of oocytes retrieved when used in a GnRH agonist protocol compared with a GnRH antagonist protocol, with no additional safety signals observed and no additional risk of OHSS. Live birth rates following ovarian stimulation with individualized follitropin delta were not statistically different between the GnRH protocols; however, the trial was not powered to assess this endpoint. There were no safety concerns with respect to neonatal health after ovarian stimulation with follitropin delta in either protocol.
Study funding/competing interest(s). The trial was funded by Ferring Pharmaceuticals. E.E., E.P., and M.B.S. have no competing interests. A.P. has received research support from Ferring, and Gedeon Richter, and honoraria or consultation fees from Preglem, Novo Nordisk, Ferring, Gedeon Richter, Cryos, Merck A/S. B.C. has received consulting fees from Ferring and Merck, and his department received fees from Ferring to cover the costs of patient enrolment. M.B.S. has received support to attend meetings and/or travel from Ferring, and was a board member for FertiPROTEKT e. V until 2023. J.S. has received honoraria or consultation fees from Ferring and Merck, and support for attending meetings and/or travel from Ferring, Merck, and GoodLife. T.S. has received support/travel expenses from Ferring for attending a congress meeting, and participated in an advisory board for Merck. Y.S. has received grants/research support from Ferring and support to attend a professional society congress meeting from Merck. R.L. and P.P. are employees of Ferring Pharmaceuticals. P.P. is a BOD member of PharmaBiome and owns stocks of Takeda Pharmaceuticals..
Trial registration number: ClinicalTrials.gov identifier NCT03809429; EudraCT Number 2017-002783-40.
Trial registration date: 7 April 2019.
Date of first patient’s enrolment: 2 May 2019.
Keywords: follitropin delta, ovarian stimulation, GnRH agonist protocol, GnRH antagonist protocol, pregnancies, RCT, live births.
For citation: Lobo R., Soerdal T., Ekerhovd E., Cohlen B., Porcu E., Schenk M., Shufaro Y., Smeenk J., Suerdieck M.B., Pinton Ph., Pinborg A. 
BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Clinical review for general practice. 2025; 6 (2): 47–65 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.2.00570

Введение

Агонисты и антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) используются в качестве сопутствующего лечения в ходе стимуляции яичников с целью предотвращения преждевременной лютеинизации и овуляции. Они обладают несколькими общими ключевыми чертами, такими как подавление выбросов лютеинизирующего гормона в ходе стимуляции яичников, и дают сопоставимые клинические результаты, включая количество отбираемых ооцитов и частоту родов живым ребенком (H. Al-Inany и соавт., 2016; C. Lambalk и соавт., 2017; M. Toftager и соавт., 2017). В клинической практике протоколы с использованием агонистов ГнРГ продолжают быть предпочтительными, если необходимо запланировать начало лечения и индукцию овуляции на определенный день, чтобы избежать забора ооцитов в выходной день (A. Schultze-Mosgau и соавт., 2005; K. Tremellen, M. Lane, 2010; M. Feichtinger и соавт., 2017). ESHRE выпустило международные рекомендации, в которых использование протоколов, основанных на применении антагонистов ГнРГ, указывается как предпочтительное по сравнению с протоколами, основанными на применении агонистов ГнРГ, учитывая их сопоставимую эффективность и лучший профиль безопасности (The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation, 2020). Эта рекомендация особенно важна для женщин с потенциально нормальным и высоким ответом на стимуляцию яичников из-за риска синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ), в то время как для женщин с низким ответом в равной степени рекомендуется использование обоих протоколов. Уровень антимюллерова гормона (АМГ) в сыворотке крови является одним из предпочтительных биомаркеров ответа яичников на гонадотропины. Хорошо известно, что существует связь между уровнем АМГ в кровотоке и количеством фолликулов у женщин с нормальной овуляцией (P. Pigny и соавт., 2003; J. Laven и соавт., 2004). Женщины с потенциально высоким уровнем АМГ в сыворотке крови могут иметь овуляторный или ановуляторный цикл с наличием или отсутствием поликистозных яичников (D. Dewailly и соавт., 2011). Их можно определить как женщин с уровнем АМГ>35 пмоль/л (H. Višnová и соавт., 2021).
Фоллитропин дельта – это коммерческий доступный рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон (рФСГ), получаемый на линии клеток человека и яичников (СГЯ), для стимуляции яичников у пациенток с бесплодием, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) или интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (intracytoplasmic sperm injection – ИКСИ). Он был разработан вместе с алгоритмом, основанным на массе тела и уровне АМГ в сыворотке крови, исходя из которых определяется индивидуальная фиксированная ежедневная доза гормона (J. Arce и соавт., 2014; Follitropin Delta SmPC, 2021). Алгоритм подбора дозы нацелен на снижение риска гипо- и гиперответа яичников с достижением при этом частоты развивающейся беременности, сопоставимой с частотой при стандартной тактике назначения ФСГ (J. Arce и соавт., 2014; H. Olsson и соавт., 2014, 2015; E. Bosch и соавт., 2015, 2019; T. Rose и соавт., 2016; A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; S. Nelson и соавт., 2019; J. Havelock и соавт., 2021; O. Ishihara и соавт., 2021; J. Qiao и соавт., 2021).
Эффективность и безопасность индивидуально подобранной фиксированной ежедневной дозы фоллитропина дельта доказаны в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) c использованием протокола на основе антагониста ГнРГ (A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; O. Ishihara и соавт., 2021; J. Qiao и соавт., 2021). Эти регистрационные исследования III фазы включали 2685 участниц, которым проводился первый цикл стимуляции яичников в рамках процедуры ЭКО/ИКСИ, и проходили в Европе, Северной и Южной Америке, Японии, материковом Китае, Южной Корее, Тайване и Вьетнаме. В силу этого в исследования были включены женщины с различным этническим происхождением, с широким диапазоном массы тела и уровня АМГ. Предварительные данные исследования II фазы показывают, что фоллитропин дельта в индивидуально подобранной дозе может быть эффективен даже при использовании в рамках протокола на основе агониста ГнРГ (исследование RAINBOW; M. Fernández Sánchez и соавт., 2022, 2023). Однако данных сравнительных РКИ по эффективности и безопасности фоллитропина дельта в индивидуально подобранной дозе в протоколах с использованием агониста ГнРГ и с использованием антагониста ГнРГ нет. Поэтому целью поискового исследования BEYOND была оценка влияния индивидуально подобранной фиксированной дозы фоллитропина дельта на яичниковый ответ и исходы беременности в рамках протокола с использованием агониста ГнРГ по сравнению с протоколом с использованием антагониста ГнРГ, включая период последующего наблюдения 4 нед после родов.

Материалы и методы

Дизайн исследования
Исследование BEYOND представляло собой открытое многоцентровое РКИ в параллельных группах, в котором сравнивали эффективность и безопасность фоллитропина дельта в индивидуально подобранной дозе у пациенток в возрасте 18–40 лет, которым проводился первый цикл стимуляции яичников для ЭКО/ИКСИ в рамках либо длинного протокола назначения агониста ГнРГ, либо протокола назначения антагониста ГнРГ. Исследование было спланировано так, чтобы описать потенциальные различия в среднем количестве полученных в двух протоколах с использованием аналогов ГнРГ ооцитов. Исследование охватывало один цикл стимуляции яичников, а действия после исследования включали последующее наблюдение за ходом беременности до родов живым ребенком и в первые 4 нед после родов.
Исследование BEYOND проводилось в соответствии с руководством Международного стандарта этических норм и качества научных исследований (GCP). Этические комитеты каждого центра исследования одобрили протокол исследования и все использовавшиеся в нем материалы. Участницы предоставили письменное информированное согласие. Все исследователи и эмбриологи должны были пройти подготовку в области  этических норм и качества научных исследований, получить соответствующий сертификат, а также пройти аккредитацию перед началом исследования.

Участницы исследования
Участниц (возраст 18–40 лет, уровень АМГ≤35 пмоль/л, индекс массы тела – ИМТ 17,5–32,0 кг/м2) набирали в исследование в специализированных клиниках репродуктивного здоровья в Австрии, Дании, Израиле, Италии, Нидерландах, Норвегии и Швейцарии; им проводили первый цикл ЭКО/ИКСИ. Основными критериями для участия в исследовании были: хорошее физическое и психическое здоровье; трубное бесплодие, необъяснимое бесплодие, эндометриоз стадий I/II или наличие партнера с мужским фактором бесплодия; бесплодие в течение не менее 1 года для участниц <38 лет и по крайней мере 6 мес для участниц ≥38 лет; наличие регулярного менструального цикла – МЦ (24–35 дней); отсутствие выраженных предпочтений в пользу одного из протоколов использования аналогов ГнРГ. В этом исследовании женщины с потенциально высоким ответом определялись как женщины с уровнем АМГ>35 пмоль/л (R. Vembu, N. Reddy, 2017; H. Višnová и соавт., 2021). Пациенток не включали в исследование в следующих случаях: уровень АМГ>35 пмоль/л (женщины с потенциально высоким ответом); наличие эндометриоза стадий III–IV (определялось по пересмотренной классификации Американского общества репродуктивной медицины); привычное невынашивание беременности. Все критерии включения и исключения приведены в дополнительной таблице S1.

Конечные точки исследования
Первичной конечной точкой было количество отобранных ооцитов. Основными вторичными конечными точками и конечными точками безопасности были: общая доза фоллитропина дельта и количество дней стимуляции; доля участниц с отменой цикла стимуляции вследствие низкого или избыточного яичникового ответа; количество и качество бластоцист в день 5 после забора ооцитов; доля участниц с отменой переноса бластоцист вследствие риска СГЯ; частота наступления беременности; частота и интенсивность нежелательных явлений (НЯ); доля участниц с ранним или поздним СГЯ умеренной/тяжелой степени (A. Golan и соавт., 1989); доля участниц с поздним СГЯ (включая умеренной степени/тяжелый СГЯ). Заранее выбранные конечные точки после исследования включали частоту родов живым ребенком и показатели здоровья новорожденных, включая малые и большие пороки развития, при рождении и 4 нед спустя.

Рандомизация и лечение
Участниц в соотношении 1:1 рандомизировали в группы стимуляции яичников фоллитропином дельта (Рековелль® [FE 999049], «Ферринг Фармасетикалз А/С», Каструп, Дания) либо в рамках протокола с использованием агониста ГнРГ, либо в рамках протокола с использованием антагониста ГнРГ. Рандомизация проводилась централизованно посредством электронных индивидуальных регистрационных карт (эИРК) со стратификацией по центру исследования и возрасту (<35, 35–37 и 38–40 лет) посредством сгенерированного компьютером перечня рандомизации, блоками для каждого центра исследования. Размер блока, равный четырем, исследователям не раскрывался. Фоллитропин дельта вводили в виде ежедневной подкожной инъекции в складку живота в фиксированной дозе на протяжении всего периода стимуляции. У участниц с низким уровнем АМГ (<15 пмоль/л) ежедневная доза фоллитропина дельта составляла 12 мкг независимо от массы тела. У участниц с высоким уровнем АМГ (15–35 пмоль/л) ежедневная доза фоллитропина дельта подбиралась по непрерывной шкале от 0,19 до 0,10 мкг/кг по мере возрастания уровня АМГ, т.е. в зависимости от уровня АМГ и массы тела участницы.

Процедуры в рамках исследования
Группе агониста ГнРГ выполнялся длинный протокол введения ГнРГ, заключавшийся в подкожном введении трипторелина ацетата в дозе 0,1 мг (Гонапептил®/ Декапептил®, «Ферринг Фармасетикалз», Каструп, Дания) один раз в сутки начиная с середины лютеиновой фазы МЦ участницы (т.е. дни 21–24) и в течение всего периода стимуляции яичников фоллитропином дельта. Группа антагониста ГнРГ получала подкожно цетрореликса ацетат в дозе 0,25 мг (Сетротайд®, «Мерк», Дармштадт, Германия) один раз в сутки, начиная с 6-го дня стимуляции (т.е. протокол с фиксированным днем начала введения антагониста ГнРГ) и в течение всего периода стимуляции яичников фоллитропином дельта.
Одну дозу (250 мг) хорионического гонадотропина человека (ХГЧ)-α (Овитрель®, «Мерк», Дармштадт, Германия) вводили подкожно, как только у участницы выполнялся критерий индукции окончательного созревания фолликулов (≥3 фолликулов диаметром ≥17 мм; если исследователь полагал, что достичь наличия ≥3 фолликулов ≥17 мм невозможно, но наблюдал наличие одного или двух фолликулов ≥17 мм, цикл мог быть отменен вследствие недостаточного развития фолликулов или же могла быть проведена индукция окончательного созревания фолликулов). Индукция агонистом ГнРГ у пациенток, отнесенных в группу антагониста ГнРГ, не допускалась, чтобы можно было провести сравнение для первичной конечной точки, количества взятых ооцитов.
Протокол для обеих групп лечения предусматривал обязательную отмену цикла стимуляции яичников, если у участницы наблюдалось ≥25 фолликулов размером ≥12 мм в конце периода стимуляции, вследствие повышенного риска развития СГЯ. Это пороговое значение было выбрано на основании данных предшествующих исследований фоллитропина дельта (A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; O. Ishihara и соавт., 2021; 
J. Qiao и соавт., 2021). Тем не менее исследователь мог отменить цикл при количестве фолликулов размером ≥12 мм менее 25, если полагал, что имеется риск СГЯ. Пациенткам, которым была проведена индукция ХГЧ, у которых развился СГЯ, или у которых, по мнению исследователя, имелся риск СГЯ мог быть проведен перенос бластоцист или же перенос бластоцист мог быть отменен с заморозкой всех бластоцист.
Участницам в возрасте <38 лет на момент рандомизации выполняли перенос одной бластоцисты. Участницам ≥38 лет выполняли перенос одной бластоцисты при наличии бластоцист хорошего качества (степени 3BB или выше) либо двойной перенос, если имелись две бластоцисты. Все остальные бластоцисты могли быть подвергнуты криоконсервации и использованы участницей после завершения исследования в соответствии с местными руководствами и/или нормативно-правовыми требованиями. Все процедуры и оценки, связанные с циклами переноса криоконсервированных бластоцист, происходили вне рамок данного исследования. Прогестерон, вагинальные таблетки 100 мг (Лютинус®, 
«Ферринг Фармасетикалз», Каструп, Дания), использовали три раза в сутки начиная с дня после забора ооцитов и продолжали введение по крайней мере до дня исследования на β-ХГЧ. В случае отсутствия переноса бластоцисты, менструации, отрицательного результата исследования на β-ХГЧ или выкидыша прогестерон отменяли раньше.

Биоанализ
Образцы крови брали при скрининге, перед стимуляцией и после нее; анализ проводился в центральной лаборатории с измерением уровня гормонов в сыворотке крови и гематологических показателей, за исключением β-ХГЧ и образцов крови для измерения уровня эстрадиола (при необходимости) – эти анализы проводились на местах, в лаборатории клиники или больницы. При скрининге оценивали уровни АМГ, ФСГ и эндокринные показатели, и результаты должны были быть известны до рандомизации. Измерение уровня АМГ проводили, используя как набор для иммуноанализа Elecsys® AMH Plus, так и набор Elecsys® AMH («Рош Дайагностик», Базель, Швейцария). Состояние эндометрия оценивали в ходе стимуляции яичников и при заборе ооцитов.

Обеспечение качества данных и мониторинг проведения исследования
Для сбора данных использовалась система эИРК, предоставленная независимой сторонней контрактной исследовательской организацией (Target Health LLC, Карлштадт, Нью-Джерси, США). Ошибки в эИРК исправлялись в электронном виде и автоматически прослеживались по документальному следу, содержавшему дату, время и причину исправления, а также имя и фамилию лица, внесшего исправление.
Спонсор на протяжении всего исследования и на протяжении периода последующего наблюдения проводил проверки общего качества и систематичности данных, а также медицинский мониторинг в соответствии с заранее составленным централизованным планом мониторинга.

Статистический анализ
Расчет объема выборки для исследования основывался на достижении разумной точности оценки различий в среднем количестве ооцитов, полученных при стимуляции фоллитропином дельта в рамках протоколов с использованием агониста ГнРГ и с использованием антагониста ГнРГ для стимуляции яичников. 
В исследовании ESTHER-1 стандартное отклонение (SD) для количества полученных ооцитов составляло 5,8 в группе фоллитропина дельта (A. Nyboe Andersen и соавт., 2017). Поскольку в рамках протокола с агонистом можно было получить больше ооцитов, размер выборки определяли, используя большее значение SD. При допущении SD, равного 7,0, объем выборки 400 участниц (по 200 участниц на группу) даст 95% ДИ -1,4–1,4 наблюдаемого среднего различия.
Это поисковое исследование было описательным, и никакой формальной гипотезы не проверялось. В качестве первичной конечной точки было выбрано среднее количество взятых ооцитов в обеих сопоставимых по возрасту и уровню АМГ исследуемых группах, но с разными протоколами терапии (на фоне терапии агонистами или антагонистами ГнРГ). Для анализа использовались модели отрицательной биномиальной регрессии. Среднее количество полученных ооцитов приводится для участниц, получавших фоллитропин дельта (популяция для анализа безопасности, фактически полученные данные). Приводится также расчетная разность между группами агониста и антагониста ГнРГ, для оценки которой использовали метод множественной подстановки для всех рандомизированных участниц, прекративших участие в исследовании до начала стимуляции яичников, но без включения участниц, прекративших участие вследствие закрытия клиник и социальных ограничений в период пандемии COVID-19 (набор данных для полного анализа), чтобы учесть любую потенциальную систематическую ошибку, связанную с выбыванием, в случае несбалансированного выбывания из двух групп лечения до начала стимуляции яичников. Для анализа первичной конечной точки и частоты родов живым ребенком (конечная точка после завершения исследования) с множественными подстановками данных данные участниц, которые прекратили участие в исследовании после рандомизации, но до начала стимуляции фоллитропином дельта, подставляли из данных участниц, которые начали стимуляцию фоллитропином дельта по тому же протоколу. Подстановка данных не проводилась для участниц, прекративших участие в исследовании после начала стимуляции. Для этих участниц использовались фактические данные, которые не рассматривались как пропущенные. Поэтому количество взятых ооцитов принималось равным нулю, а исходы беременности учитывались как отрицательные. Для участниц, прекративших участие в исследовании после рандомизации, но до начала стимуляции фоллитропином дельта, подробное описание метода множественного вменения приведено в файле дополнительных данных S1. Распределение по количеству полученных ооцитов описывалось с использованием эмпирического распределения и аппроксимировалось посредством ядерных оценок. Для описания развития фолликулов (размер и количество) использовалась описательная статистика.
Анализы конечных точек по беременности и родам живым ребенком были переработаны после перерыва в исследовании из-за пандемии COVID, с исключением участниц с отменой переноса бластоцист из-за закрытия клиник и социальных ограничений, связанных с пандемией, чтобы получить более точную оценку частоты беременности в нормальных условиях (т.е. в отсутствие пандемии). Для рандомизированных участниц, прекративших участие в исследовании до начала стимуляции яичников, использовалась множественная подстановка данных. Различия и ДИ рассчитывались с использованием Дельта-метода. Частоты родов живым ребенком сравнивали, используя модель логистической регрессии с уровнем АМГ и возрастом в качестве факторов.

Результаты

Распределение пациенток и исходные характеристики
В период со 2 мая 2019 г. по 16 февраля 2022 г. 532 участницы прошли скрининг и 437 из них были рандомизированы: 221 участница – в группу протокола с использованием агониста ГнРГ и 216 – в группу протокола с использованием антагониста ГнРГ. В исследовании участвовали 16 центров в Австрии, Дании, Израиле, Италии, Норвегии и Швейцарии. В группах агониста ГнРГ и антагониста ГнРГ 202 и 204 участницы соответственно получали фоллитропин дельта (рис. 1). 



В общей сложности 50 участниц не завершили исследование по причинам, отличным от отмены цикла стимуляции, включая 31 участницу, которые были рандомизированы, но не начали стимуляцию яичников. Причины прекращения участия включали в себя отзыв согласия (группа агониста ГнРГ – n=7; группа антагониста ГнРГ – n=3), НЯ (группа агониста ГнРГ – n=6; группа антагониста ГнРГ – n=9), социальные ограничения, связанные с пандемией COVID-19 (группа агониста ГнРГ – n=4; группа антагониста ГнРГ – n=2), или решение исследователя [группа агониста ГнРГ – n=12 (спонтанная беременность до подавления МЦ или в ходе него, n=6; появление кисты яичников в ходе подавления МЦ, n=3; подавление МЦ не достигнуто; n=2; обнаружено, что участница не соответствовала критериям включения или соответствовала критериям исключения, n=1); группа антагониста ГнРГ – n=7 (спонтанная беременность, n=4; обнаружено, что участница не соответствовала критериям включения или соответствовала критериям исключения, n=3)].
Две группы лечения были сопоставимы по своим демографическим и исходным характеристикам.
Средний возраст в популяции исследования составлял 32,3±4,3 года, масса тела – 68,8±11,6 кг, а исходный уровень АМГ – 16,6±7,8 пмоль/л (табл. 1).



Обе группы были сходными также в отношении причин бесплодия и репродуктивного анамнеза, длительности МЦ, анамнеза, исходного уровня АМГ в сыворотке крови, толщины эндометрия, количества антральных фолликулов и объема яичников. Эндокринные показатели в день 1 стимуляции перед первой дозой фоллитропина дельта отражали подавление функции гипофиза в группе агониста ГнРГ. Примерно у половины участниц имелось необъяснимое бесплодие.

Применение неэкспериментальных препаратов
Агонист ГнРГ вводили в течение в среднем (±SD) 25,3±2,8 дня, начиная в дни 21–24 МЦ участницы, и продолжали введение на протяжении всего периода стимуляции. Антагонист ГнРГ вводили в течение 4,2±1,7 дня, начиная с дня стимуляции 6, и продолжали введение на протяжении всего периода стимуляции.
Индукция окончательного созревания фолликулов была проведена у 198 и 197 участниц в группах агониста и антагониста соответственно. Среди участниц, которым была проведена стимуляция созревания фолликулов в группе агониста ГнРГ, 194 соответствовали критерию стимуляции, у трех имелись один или два фолликула диаметром ≥17 мм и у одной имелось 25 фолликулов ≥12 мм, им была проведена стимуляция, несмотря на то что они соответствовали критериям отмены цикла. Среди участниц, которым была проведена индукция созревания фолликулов в группе антагониста ГнРГ, 191 соответствовала критерию стимуляции и у шести имелись один или два фолликула диаметром ≥17 мм.
В целом участницы использовали сходные типы сопутствующих лекарственных препаратов в обеих группах лечения. Самыми часто используемыми сопутствующими лекарственными препаратами были препараты для анестезии [377/435 (86,7%)], анальгетики [344/435 (79,1%)], транквилизаторы [259/435 (59,5%)], противовоспалительные и противоревматические препараты [217/435 (49,9%)] и препараты для лечения анемии [162/435 (37,2%)], использование которых было в основном связано с процедурами забора ооцитов и переноса бластоцист.

Стимуляция яичников
Данные по введению фоллитропина дельта для стимуляции яичников приведены в табл. 2. У участниц в группе агониста ГнРГ средняя продолжительность стимуляции была выше, а общая средняя доза – больше. 
В обеих группах введения аналогов ГнРГ средняя фиксированная ежедневная доза была сходной. Коррекция дозы в ходе стимуляции не допускалась.

Ответ яичников
Среднее количество полученных ооцитов у участниц, у которых была начата стимуляция яичников, составляло 11,1 и 9,6 в группах агониста и антагониста ГнРГ соответственно (табл. 2, рис. 2).



Для первичного анализа с использованием множественных подстановок для участниц, у которых не была начата стимуляция яичников, рассчитанное различие составляло 1,31 (95% ДИ 0,22–2,40; p=0,0185). Сопоставимые результаты были получены при повторении анализа только для данных участниц, которым была проведена стимуляция яичников, без использования множественных подстановок (фактические данные наблюдения; результаты не приведены).
Самым частым яичниковым ответом и в группе агониста, и в группе антагониста в целом, а также во всех подгруппах по уровню АМГ и возрасту была категория 8–14 ооцитов (рис. 3).
При анализе по подгруппам уровня АМГ среднее количество полученных ооцитов было ниже у участниц с более низким уровнем АМГ (<15 пмоль/л: 8,8±5,0 и 8,0±4,9) по сравнению более высоким уровнем (15–35 пмоль/л: 12,8±6,0 и 11,0±5,7), данные по группам агониста и антагониста ГнРГ соответственно (см. рис. 2). Для участниц с низким уровнем АМГ (<15 пмоль/л) рассчитанное среднее различие в количестве полученных ооцитов составляло 0,88 (95% ДИ -0,53–2,28) для обоих протоколов без статистически значимых различий (p=0,2217; анализ с множественной подстановкой данных). Для участниц с высоким уровнем АМГ (15–35 пмоль/л) рассчитанное среднее различие в количестве полученных ооцитов составляло 1,73 (95% ДИ 0,09–3,36), статистически значимо выше в группе протокола с агонистом ГнРГ по сравнению с группой протокола с антагонистом ГнРГ (p=0,0383; анализ с множественной подстановкой данных); см. рис. 2.
При анализе по возрастным подгруппам большее количество ооцитов было взято у участниц в возрасте <35 лет, получавших лечение по протоколу с агонистом ГнРГ (рассчитанное различие между группами лечения 1,52; 95% ДИ 0,05–2,99; p=0,0431). Статистически значимых различий между двумя протоколами для участниц в возрасте 35–37 или 38–40 лет не было (дополнительная таблица S2).




Эндокринные показатели и показатели эндометрия
Данные по уровням прогестерона и эстрадиола в сыворотке крови приведены в табл. 3. Статистически значимых различий между двумя группами введения аналогов ГнРГ в уровне прогестерона в конце стимуляции фоллитропином дельта или в день забора ооцитов не было. Хотя отмечалось статистически значимое различие между двумя группами введения аналогов ГнРГ в уровне эстрадиола в сыворотке крови в конце стимуляции фоллитропином дельта, в день забора ооцитов различие не было статистически или клинически значимым.
Состояние эндометрия (толщина эндометрия, трехслойная структура эндометрия и картина эхогенности эндометрия) было сопоставимым в группах обоих протоколов в день 6 стимуляции, а также в конце стимуляции (данные не приведены).



Отмены цикла стимуляции
Среди участниц, начавших стимуляцию фоллитропином дельта, отмена цикла была зафиксирована для 4/220 (2,0%) участниц в группе агониста и у 7/215 (3,4%) – в группе антагониста. Причинами отмены цикла в двух группах соответственно были избыточный яичниковый ответ – n=2 (1,0%) и n=3 (1,5%); низкий яичниковый ответ – n=1 (0,5%) и n=3 (1,5%); прекращение участия в исследовании – n=1 (0,5%; группа агониста); риск СГЯ – n=1 (0,5%; группа антагониста).

Качество и перенос бластоцисты
Перенос бластоцисты был проведен сходной доле участниц, начавших стимуляцию яичников фоллитропином дельта: 84,7% (171/202) в группе агониста ГнРГ (169 с переносом одной бластоцисты и две с переносом двух бластоцист) и 81,9% (167/204) в группе антагониста ГнРГ (во всех случаях перенос одной бластоцисты). Количество бластоцист хорошего качества в группах обоих протоколов введения аналогов ГнРГ было сходным (см. табл. 2).

Результаты, касающиеся безопасности
Общая доля участниц с наличием НЯ и серьезных НЯ была сходной в группах агониста и антагониста ГнРГ (табл. 4, рис. 4). В общей сложности 13 участниц прекратили участие в исследовании из-за НЯ: 5/202 (2,5%) участниц – в группе агониста ГнРГ (инфекция COVID-19, n=1; СГЯ, n=4) и 8/204 (3,9%) – в группе антагониста ГнРГ (повышенный уровень прогестерона, n=1; перекрут придатков матки, n=1; нарушения, связанные с эндометрием, n=1; гидрометрий, n=1; полип матки, n=1). Все НЯ, которые привели к прекращению участия в исследовании, произошли после завершения стимуляции яичников, но привели к отмене переноса свежей бластоцисты.





Синдром гиперстимуляции яичников
Частота развития СГЯ любой степени тяжести была сходной в группах агониста и антагониста ГнРГ – 12/202 (5,9%) и 11/204 (5,4%) соответственно. Отмечено три (1,5%) и пять (2,5%) случаев раннего СГЯ умеренной/тяжелой степени (степени 3–5) с началом ≤9 дней после индукции окончательного созревания фолликулов соответственно (см. табл. 4). Все остальные случаи представляли собой поздний СГЯ. СГЯ был самым частым НЯ, приводившим к прекращению терапии (группа агониста, n=4; группа антагониста, n=3).

Частота развивающейся беременности и исходы по завершении исследования
Показатели беременности, родов живым ребенком и исходы у новорожденных приведены в табл. 5.



Беременности и роды живым ребенком
Среди участниц, которым была начата стимуляция яичников, частота положительного результата при анализе на β-ХГЧ составляла 45,0% (91/202) и 38,7% (79/204) для групп агониста и антагониста ГнРГ соответственно, а частота развивающейся беременности – 36,1% (73/202) и 29,4% (60/204) соответственно (различия в обоих случаях не были статистически значимыми). Из участниц с положительным результатом анализа на β-ХГЧ у 19,8% (18/91) в группе агониста и у 24,1% (19/79) в группе антагониста была отмечена ранняя потеря беременности. Статистически значимых различий в частоте ранней потери беременности между двумя группами не было.
На основании популяции для полного анализа частота развивающейся беременности составляла 36,9% и 29,1% в группах агониста и антагониста ГнРГ соответственно [множественные подстановки данных; рассчитанное среднее различие 7,7% (95% ДИ -1,49–16,97); p=0,1002). В группе агониста количество развивающихся беременностей было численно выше [35,6% (42/128)] по сравнению с группой антагониста [(26,2% (28/113)] для участниц с уровнем АМГ 15–35 пмоль/л. 
В группе агониста количество развивающихся беременностей было также численно выше [40,8% (53/143)] по сравнению с группой антагониста [30,5% (40/139)] для участниц моложе 35 лет.
Анализ данных последующего наблюдения после исследования включал данные всех 133 участниц с развивающейся беременностью (138 плодов). Отмечено три случая поздней потери беременности (группа агониста – n=2; группа антагониста – n=1).
Они включали два случая добровольного прекращения беременности вследствие пороков развития плода (n=1 в каждой группе лечения) и одно рождение мертвого ребенка на сроке 39 нед + 1 день у участницы из группы агониста ГнРГ с холестазом.
Было зарегистрировано 130 случаев родов живым ребенком: группа агониста – 75 новорожденных (67 случаев рождения одного ребенка; четыре пары близнецов); группа антагониста – 60 новорожденных (58 случаев рождения одного ребенка; одна пара близнецов). Частота родов живым ребенком на начатый цикл составляла 35,8% и 28,7% в группах агониста и антагониста ГнРГ соответственно (рассчитанное среднее различие между группами лечения 7,15%; 95% ДИ -2,02–16,31; p=0,1265). Что касается рождения близнецов, пары живых близнецов родились у четырех участниц в группе агониста ГнРГ (три после переноса одной бластоцисты и одна после двойного переноса бластоцист) и у одной участницы в группе антагониста ГнРГ (после переноса одной бластоцисты).

Исходы у новорожденных
Родилось 135 живых детей: 75 в группе протокола с использованием агониста ГнРГ и 60 – в группе с использованием антагониста. Две группы лечения были сопоставимы по показателям здоровья новорожденных для одноплодных и двуплодных беременностей и по частоте врожденных пороков развития: 2/75 (2,7%) и 2/60 (3,3%) для групп агониста и антагониста ГнРГ соответственно.
Случаев гибели новорожденных в первые 24 ч после родов отмечено не было; однако зарегистрированы два случая гибели новорожденных в группе агониста (беременность однояйцевой двойней), которые родились преждевременно на сроке 24 нед + 2 дня посредством кесарева сечения вследствие признаков общего воспаления. Оба ребенка были помещены в отделение интенсивной терапии новорожденных сразу после рождения вследствие своей недоношенности и умерли через 3 и 4 дня после рождения соответственно; эти смерти были сочтены не связанными с протоколом лечения. Частота помещения новорожденных в отделение интенсивной терапии была сходной в обеих группах (10 и 6 новорожденных в группах агониста и антагониста соответственно).

Обсуждение
Исследование BEYOND является первым проспективным РКИ, в котором сравнивают индивидуально подобранную дозу фоллитропина дельта в рамках протокола с использованием агониста или антагониста ГнРГ для стимуляции яичников у женщин с уровнем АМГ≤35 пмоль/л (рис. 5).



В целом это поисковое исследование дает рассчитанное среднее различие в 1,3 дополнительного ооцита в группе агониста по сравнению с группой антагониста (95% ДИ 0,22–2,40; p=0,0185). Кроме того, было обнаружено более выраженное различие в подгруппе более молодых женщин (<35 лет), для которых среднее различие составляло 1,5 ооцита (95% ДИ 0,05–2,99; p=0,0431), и у женщин с нормальным/высоким овариальным резервом (уровень АМГ 15–35 пмоль/л), у которых среднее различие составляло 1,7 ооцита (95% ДИ 0,09–3,36; p=0,0383). Эти результаты согласуются с результатами предшествующих исследований вспомогательных репродуктивных технологий, в которых использовали стандартные дозы рФСГ, полученного на линиях клеток яичника китайского хомячка, в протоколах с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ (H. Al-Inany и соавт., 2016; M. Toftager и соавт., 2017).
В исследовании BEYOND регистрировавшиеся нежелательные события в группах агониста и антагониста ГнРГ были сходными. Профиль безопасности для протокола с использованием агониста ГнРГ улучшается при использовании фоллитропина дельта по сравнению с данными ранее опубликованных исследований, в которых использовались стандартные дозы рФСГ. Этот результат удивителен, поскольку известно, что протоколы с использованием агонистов и антагонистов ГнРГ иногда демонстрируют разные профили безопасности при стандартных дозах рФСГ (Cetrotide SmPC, 2009; Gonapeptyl Monograph, 2019). Например, использование агониста ГнРГ сопровождается нежелательными лекарственными реакциями, связанными с гипоэстрогенией (слабо или сильно выраженные приливы и сухость влагалища), яичниковыми кистами в начальной фазе лечения и более высокой частотой СГЯ по сравнению с использованием протокола на основе антагониста ГнРГ, особенно у женщин с прогнозируемым нормальным или высоким ответом (H. Al-Inany и соавт., 2016; C. Lambalk и соавт., 2017; M. Toftager и соавт., 2017; R. Yang и соавт., 2021). В исследовании BEYOND НЯ, связанных с гипоэстрогенией или скачками уровня гормонов, не наблюдалось. Важно, что общая частота развития СГЯ и частота раннего СГЯ умеренной или тяжелой степени в двух группах были сходными. Эти данные успокаивают, поскольку подразумевают, что у женщин с уровнем АМГ≤35 пмоль/л вряд ли повышается риск избыточного яичникового ответа, если они получают индивидуально подобранную фиксированную дозу фоллитропина дельта в рамках протокола с использованием агониста ГнРГ по сравнению с протоколом с использованием антагониста ГнРГ. Кроме того, после стимуляции яичников фоллитропином дельта в случае обоих протоколов с использованием аналогов ГнРГ не наблюдалось проблем со здоровьем новорожденных.
В исследовании BEYOND частота беременности и родов живым ребенком была выше (примерно на 7%) в группе агониста ГнРГ. Хотя статистически значимых различий между двумя протоколами по количеству и качеству бластоцист или частоте беременности и родов живым ребенком не было, исследование не обладало достаточной мощностью для выявления различий в этих показателях, поэтому данные результаты нужно интерпретировать с осторожностью. Кроме того, не было найдено статистически значимых различий в уровнях эстрадиола или прогестерона в крови или в состоянии эндометрия в день забора ооцитов между двумя группами лечения. В предшествующих исследованиях получены противоречащие друг другу данные по частоте беременности и родов живым ребенком. Ряд авторов сообщали об отсутствии различий в частоте развивающейся беременности (H. Al-Inany и соавт., 2016; M. Toftager и соавт., 2017), другие авторы, наоборот, описывают более высокую частоту беременности при использовании агонистов ГнРГ (C. Lambalk и соавт., 2017). Для частоты родов живым ребенком данные исследований говорят об отсутствии статистически значимых или убедительных различий между протоколами с использованием двух типов аналогов ГнРГ (H. Al-Inany и соавт., 2016; C. Lambalk и соавт., 2017; 
M. Toftager и соавт., 2017). Нужны дополнительные исследования, чтобы лучше понять, была ли более высокая частота беременности и родов живым ребенком в группе агониста ГнРГ чистой случайностью в исследовании BEYOND. Такие исследования потребуют большей выборки, чтобы иметь достаточную для выявления потенциальных различий в частоте развивающейся беременности и родов живым ребенком статистическую мощность.
Хотя исследование BEYOND проводилось в Европе, данные по эффективности и безопасности фоллитропина дельта при использовании в рамках протокола с агонистом ГнРГ могут быть применимы и к неевропейским популяциям, поскольку имеется выраженное сходство между данными по эффективности и безопасности в группе использования антагониста в данном исследовании и в предшествующих исследованиях фоллитропина дельта фазы III, в которых применялись протоколы с антагонистами ГнРГ, в Европе и в других регионах мира (исследование ESTHER-1) и в Азии (исследования STORK и GRAPE); A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; O. Ishihara и соавт., 2021; J. Qiao и соавт., 2021. Популяции исследований BEYOND и ESTHER-1 имели очень близкие исходные характеристики пациенток, в то время как в азиатских исследованиях популяции были немного моложе, с более низкой средней массой тела и слегка более высоким исходным уровнем АМГ. Среднее количество полученных ооцитов (9,6) в исследовании BEYOND в группе антагониста ГнРГ было сходным с данными исследований ESTHER-1 и GRAPE (10,0 ооцитов в обоих исследованиях в группах фоллитропина дельта) и несколько выше, чем в японской популяции в исследовании STORK (7,2); A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; O. Ishihara и соавт., 2021; J. Qiao и соавт., 2021. Частота родов живым ребенком после стимуляции яичников индивидуально подобранной дозой фоллитропина дельта и переноса свежей бластоцисты составляла 29,8% в исследовании ESTHER, 23,5% в исследовании STORK и 31,3% в исследовании GRAPE 
(A. Nyboe Andersen и соавт., 2017; O. Ishihara и соавт., 2021; J. Qiao и соавт., 2021).
Кроме того, данные исследования BEYOND подтверждают предварительные данные исследования фазы II RAINBOW, в котором фоллитропин дельта в индивидуально подобранной дозе использовали в рамках протокола с агонистом ГнРГ. В исследовании RAINBOW в группе фоллитропина дельта среднее количество полученных ооцитов составляло 12,5 (по сравнению со средним количеством 11,1 в группе агониста исследования BEYOND), а частота родов живым ребенком после переноса свежей бластоцисты составляла 43% (M. Fernández Sánchez и соавт., 2022, 2023).
Важно подчеркнуть, что в исследовании BEYOND женщины с уровнем АМГ>35 пмоль/л (потенциально высокий ответ) исключались, поскольку известно, что протокол с использованием агониста ГнРГ повышает риск СГЯ, особенно у женщин с потенциально высоким ответом (The ESHRE Guideline Group on Ovarian Stimulation и соавт., 2020). В отличие от этого ограничений по уровню АМГ в исследованиях фоллитропина дельта фазы III, в которых использовали протокол с антагонистом ГнРГ, не было. Тем не менее частота отмен цикла вследствие избыточного ответа яичников и частота СГЯ были выше в группе антагониста в исследовании BEYOND, чем в исследованиях ESTHER-1, STORK и GRAPE, отчасти потому, что отмена цикла выполнялась при наличии ≥25 фолликулов диаметром ≥12 мм (по сравнению с 35 фолликулами диаметром ≥12 мм в других исследованиях) и что использование для индукции окончательного созревания фолликулов агониста ГнРГ в исследовании BEYOND не допускалось, но его можно было использовать в других исследованиях, если в конце стимуляции наблюдалось ≥25 фолликулов диаметром ≥12 мм или если исследователь полагал, что имеется риск СГЯ. В исследовании BEYOND частота СГЯ в группе антагониста ГнРГ могла быть ниже, если бы допускалось использование агониста ГнРГ для индукции; однако это бы осложнило интерпретацию любых потенциальных различий в ответе яичников между двумя группами. В настоящее время использование протокола с антагонистом ГнРГ с индукцией посредством агониста ГнРГ и замораживание всех бластоцист, отобранных согласно жестким критериям, являются стандартной практикой. Протокол с использованием антагониста сокращает также продолжительность и сложность цикла лечения, снижая тем самым физическое и психосоциальное бремя, ложащееся при лечении на пациентку (M. Toftager и соавт., 2018).
Вторичный анализ до трех циклов стимуляции в исследованиях ESTHER-1 и 2 показал, что индивидуально подобранная доза фоллитропина дельта статистически значимо снижает риск умеренного/тяжелого СГЯ и/или необходимость профилактических вмешательств по сравнению со стандартным фоллитропином альфа. Наибольшая польза наблюдалась у участниц с уровнем АМГ≥25,35 пмоль/л (самый высокий квартиль). В этой группе у 11,8% участниц, получавших фоллитропин дельта в индивидуально подобранной дозе, наблюдался умеренной тяжести/тяжелый СГЯ и/или требовались профилактические вмешательства по сравнению с 22,1% участниц, получавших стандартную терапию фоллитропином альфа (отношение шансов 0,47; 95% ДИ 0,26–0,86; p=0,012); M. Fernández-Sánchez и соавт., 2019.

Ограничения
Имеются некоторые ограничения в отношении того, как можно интерпретировать данные исследования BEYOND. Даже если предполагать, что эффективность и профиль безопасности фоллитропина дельта будут одинаковыми в разных популяциях (как обсуждалось ранее), в исследование BEYOND были включены только европейские пациентки. Поскольку исследование BEYOND было поисковым, данные показывают лишь, что фоллитропин дельта в индивидуально подобранной дозе одинаково эффективен и безопасен при использовании в рамках протокола с агонистом и антагонистом ГнРГ у женщин в возрасте 18–40 лет и с уровнем АМГ≤35 пмоль/л в отношении яичникового ответа. Исследование не обладало достаточной статистической мощностью, чтобы выявить различия в других показателях эффективности (т.е. в частоте развивающейся беременности и частоте родов живым ребенком). Кроме того, поскольку женщин с уровнем АМГ>35 пмоль/л исключали из исследования BEYOND, врачи должны по-прежнему с осторожностью использовать протокол с агонистом ГнРГ у пациенток с уровнем АМГ>35 пмоль/л вследствие более высокого риска избыточного яичникового ответа и СГЯ. Хотя уровень АМГ от 25 до 35 пмоль/л в исследовании BEYOND отмечался менее чем у 20% пациенток, для идентификации женщин с поликистозной морфологией яичников можно использовать более низкое предельное значение уровня АМГ>23 пмоль/л, указывающее на диагноз «синдром поликистозных яичников» (А. Dietz de Loos и соавт., 2021). Тем не менее мы не знаем, каков риск СГЯ среди участниц исследования BEYOND с уровнем АМГ 23–35 пмоль/л, поскольку не планировали субанализ данных участниц с исходным уровнем АМГ 23–35 пмоль/л или участниц с диагнозом «синдром поликистозных яичников».
Процедуру двойного переноса бластоцист важно учитывать, поскольку она влияет на показатели здоровья новорожденных, зависящие от того, является ли беременность одноплодной или многоплодной. Двойной перенос бластоцист допускался для участниц ≥38 лет без бластоцист хорошего качества. В исследовании BEYOND родилась одна пара близнецов в результате двойного переноса бластоцист. Все остальные пары близнецов были результатом переноса одной бластоцисты.
В настоящее время стандартной практикой являются использование агониста ГнРГ для индукции окончательного созревания фолликулов и замораживание всех бластоцист в качестве профилактической меры для женщин с высоким ответом и риском СГЯ; однако в исследовании BEYOND это не допускалось, поскольку могло осложнить интерпретацию первичной конечной точки, как обсуждалось выше. Хотя за результатами переноса криоконсервированных бластоцист наблюдения в исследовании BEYOND не велось и совокупная частота родов живым ребенком и показатели новорожденных после переноса криоконсервированных бластоцист неизвестны, врачи должны, используя для индукции окончательного созревания фолликулов агонист ГнРГ, помнить о пациентках с потенциальным высоким ответом, чтобы повысить вероятность беременности и снизить риск СГЯ, используя перенос криоконсервированных бластоцист.

Общие выводы

У женщин с уровнем АМГ≤35 пмоль/л фоллитропин дельта в фиксированной ежедневной дозе (индивидуально подобранной в зависимости от массы тела и уровня АМГ) приводил к статистически значимо большему количеству ооцитов при заборе, когда использовался как часть протокола с агонистом ГнРГ, по сравнению с использованием в рамках протокола с антагонистом ГнРГ (рассчитанное среднее различие 1,3), и частота развивающейся беременности и родов живым ребенком после первого цикла переноса свежей бластоцисты была выше (на 7%) при использовании в рамках протокола с агонистом по сравнению с протоколом с антагонистом (хотя это различие не было статистически значимым). Кроме того, не было выявлено дополнительных сигналов по безопасности и дополнительного риска СГЯ при использовании фоллитропина дельта в индивидуально подобранной дозе в рамках протокола с агонистом ГнРГ по сравнению с протоколом с использованием антагониста ГнРГ. Профиль безопасности фоллитропина дельта в индивидуально подобранной дозе был сходным при использовании в рамках протоколов с агонистом и антагонистом ГнРГ. На показатели здоровья новорожденных стимуляция яичников фоллитропином дельта не влияла.

Дополнительные данные доступны в онлайн-версии журнала «Human Reproduction».
Доступность данных. Данные, на которых основана данная статья, могут быть предоставлены по разумному запросу, направленному автору для переписки.
Благодарности. Авторы хотели бы выразить благодарность участницам исследования, а также вспомогательному персоналу всех центров исследования.
Acknowledgements. The authors would like to thank the trial participants as well as the support staff at each site.
Финансирование. «Ферринг Фармасетикалз А/С», Каструп, Дания.
Funding. Ferring Pharmaceuticals A/S, Kastrup, Denmark.
Конфликт интересов. Erling Ekerhovd, Eleonora Porcu и Michael Schenk не имеют конкурирующих интересов. Anja Pinborg получала финансовую поддержку исследований от компаний «Ферринг» и «Гедеон Рихтер» и гонорары или оплату консультации от компаний «Преглем», «Ново Нордиск», «Ферринг», «Гедеон Рихтер», «Крайос», «Мерк А/С». Ben Cohlen получал гонорары за консультации от компаний «Ферринг» и «Мерк», а его отдел получил от компании «Ферринг» средства на возмещение расходов, связанных с набором пациенток в исследование. Moritz B. Suerdieck получал финансирование для посещения конференций и/или оплату транспортных расходов от компании «Ферринг» и был членом совета директоров компании «ФертиПРОТЕКТ э. В.» до 2023 г. Jesper Smeenk получал гонорары или оплату консультаций от компаний «Ферринг» и «Мерк» и финансирование для посещения конференций и/или оплату транспортных расходов от компаний «Ферринг», «Мерк» и «ГудЛайф». Terje Soerdal получал средства на оплату транспортных расходов от компании «Ферринг» за посещение конгресса и был членом экспертного совета компании «Мерк». Yoel Shufaro получал гранты/средства на поддержку исследований от компании «Ферринг» и финансирование на посещение конгресса профессионального общества от компании «Мерк». Rita Lobo и Philippe Pinton являются сотрудниками компании «Ферринг Фармасетикалз». Philippe Pinton является членом совета директоров компании «ФармаБиом» и владеет акциями компании «Такеда Фармасьютикалс».
Conflict of interest. E.E., E.P., and M.B.S. have no competing interests. A.P. has received research support from Ferring, and Gedeon Richter, and honoraria or consultation fees from Preglem, Novo Nordisk, Ferring, Gedeon Richter, Cryos, Merck A/S. B.C. has received consulting fees from Ferring and Merck, and his department received fees from Ferring to cover the costs of patient enrolment. M.B.S. has received support to attend meetings and/or travel from Ferring, and was a board member for FertiPROTEKT e. V until 2023. J.S. has received honoraria or consultation fees from Ferring and Merck, and support for attending meetings and/or travel from Ferring, Merck, and GoodLife. T.S. has received support/travel expenses from Ferring for attending a congress meeting, and participated in an advisory board for Merck. Y.S. has received grants/research support from Ferring and support to attend a professional society congress meeting from Merck. R.L. and P.P. are employees of Ferring Pharmaceuticals. P.P. is a BOD member of PharmaBiome and owns stocks of Takeda Pharmaceuticals.
Оригинальная статья: Lobo R., Soerdal T., Ekerhovd E., Cohlen B., Porcu E., Schenk M., Shufaro Y., Smeenk J., Suerdieck M.B., Pinton Ph., Pinborg A. BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Human Reproduction. 2024; 39 (7): 1481–1494. https://doi.org/10.1093/humrep/deae092 
Лицензия. Эта статья в открытом доступе распространяется в соответствии с условиями Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/ licenses/by/4.0), допускающими неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе информации при условии соответствующего цитирования оригинальной публикации.
License. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), which permits unrestricted reuse, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Поступила в редакцию: 12.12.2024
Поступила после рецензирования: 24.12.2024
Принята к публикации: 16.01.2025

Received: 12.12.2024
Revised: 24.12.2024
Accepted: 16.01.2025