Клинический разбор в общей медицине №2 2025

"Renaissance of reproductive losses", or New possibilities for overcoming implantation failures associated with chronic endometritis 

Mekan R. Orazov1, Viktor E. Radzinskii1, Lyudmila M. Mikhaleva2, Elena S. Silantieva3, 
Evgenii D. Dolgov1

1 Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russia;
2 Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery, Moscow, Russia;
3 Clinical Hospital "Lapino-1" of the group of companies "Mother and Child", Lapino, Moscow Region, Moscow, Russia
omekan@mail.ru

Abstract
Early reproductive losses represent one of the most relevant but unresolved issues of today’s reproductive medicine. To date, it has been proven that embryonic and endometrial factors play equal roles in realization of reproductive failures. Endometrial dysfunction, fibrosis, impaired endometrial receptivity/selectivity are the main causes of the endometrium-associated reproductive losses, which are most common in patients with the morphologically verified chronic endometritis (CE). To date, the world lacks the criteria for CE grading based on its severity. The paper reports new approaches to CE stratification based on severity, as well as options for pathogenetically justified therapy, based on domestic and international data.
Keywords: reproductive losses, implantation failures, endometrial factor, chronic endometritis, physical therapy, antifibrotic therapy, bovhyaluronidase azoximer.
For citation: Orazov M.R., Radzinskii V.E., Mikhaleva L.M., Silantieva E.S., Dolgov E.D. "Renaissance of reproductive losses", or New possibilities for overcoming implantation failures associated with chronic endometritis. Clinical review for general practice. 2025; 6 (2): 66–72 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.2.00571

Проблема репродуктивных потерь в XXI веке

«Материнское счастье…» Что же заложено в этом простом и одновременно одном из самых загадочных феноменов в жизни человека? Каждая женщина ответит на этот вопрос по-разному, однако все будет сводиться к единому объяснению: материнское счастье – это возможность сначала увидеть заветные «две полоски», затем успешно выносить ребенка и услышать первый крик своего небольшого, но такого долгожданного «чуда». С другой стороны, материнство – это не только рождение детей, это достижения и ошибки, обретения и потери, праздники и будни, огромные усилия. Безусловно, вектор развития репродуктивной медицины в XXI в. привел нас к пониманию того, что намного легче и эффективнее предотвращать развитие неблагоприятных исходов гестации, чем справляться с их последствиями. В частности, прямым отражением этого является существенное снижение материнской смертности в Российской Федерации за первую четверть XXI в. за счет активного внедрения в повседневную практику стратегии перинатального риска и трехуровневой системы здравоохранения [1]. Однако, несмотря на все инновационные внедрения и то, что мы научились эффективно предотвращать управляемые причины материнской смертности, нам не удалось решить не менее важную проблему современной репродуктивной медицины – проблему ранних репродуктивных потерь (РРП).
Глобально репродуктивные потери (РП) можно стратифицировать на две основные группы: возникшие в ходе спонтанно наступившей гестации или же в ходе использования различных вариантов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Однако суть данных вариантов РРП едина и заключается в дефектной имплантации, которая может быть обусловлена как особенностями эмбриона (хромосомные аномалии, генные нарушения и др.), так и эндометриальными нарушениями, значение которых сегодня существенно превалирует. Согласно имеющимся эпидемиологическим данным, ежегодно в мире отмечается более 23 млн РРП, а каждую минуту прерывается 44 беременности, при этом совокупный риск РП достигает 15,3%. Более того, неудачи имплантации наносят значимый экономический ущерб мировой системе здравоохранения: только в Великобритании ежегодно тратится 471 млн фунтов стерлингов, а общемировые затраты остаются колоссальными и не могут быть подвергнуты объективной оценке [2]. Вместе с тем важно отметить ключевые факторы риска РРП, обусловливающие столь высокие показатели их распространенности в мире [2, 3]:
• возраст (матери) женщины более 35 лет;
• возраст мужа более 40 лет;
• ожирение;
• дефицит массы тела;
• хронический стресс;
• вредные привычки;
• неблагоприятные условия труда.
При этом важно отметить, что в последнее время отмечается особая роль адекватного морфофункционального состояния эндометрия в поддержании процесса имплантации. Так, по результатам крупного исследования, проанализировавшего исходы более 15 тыс. беременностей, наступивших в ходе использования ВРТ, было выявлено, что снижение толщины эндометрия на каждый 1 мм ассоциировано с повышением риска имплантационных неудач на 22% [3]. Нарушение гистоархитектоники эндометрия (уменьшение толщины, фиброз, воспалительные изменения) приводит к нарушению эмбрио-децидуальных взаимодействий за счет ослабления биосенсоринга эмбриона и нарушения экспрессии важнейших генов имплантации [4]. Одной из главных причин РП на фоне эндометриальной дисфункции, способствующих развитию представленных изменений гистоархитектоники эндометрия, безусловно, является хронический эндометрит (ХЭ).
ХЭ представляет собой недооцененную проблему современной гинекологии ввиду значительного всплеска частоты внутриматочных вмешательств (особенно раздельных диагностических выскабливаний слизистой оболочки полости матки). Негативным отражением этого служит «бесплодие неясного генеза» или «рецидивирующие неудачи имплантации», поскольку в ходе комплексного обследования определить основную причину недостижения цели не удалось. Однако часто клиницисты могут недооценивать значение латентного или малосимптомного воспаления эндометрия в реализации РП и упустить его из виду. Согласно результатам исследования A. Morimune и соавт. (2021 г.) было доказано, что наличие морфологически верифицированного ХЭ статистически значимо повышает риск самопроизвольного аборта (p<0,03) и снижает вероятность живорождения (p<0,03) и доношенной беременности (p<0,001) [5]. Исходя из этого не остается никаких сомнений в актуальности проблемы ХЭ и его роли в реализации РП. В этой связи необходимо рассмотреть современные стратегии ведения пациенток с ХЭ и отметить современные и персонифицированные стратегии их клинического менеджмента в зависимости от степени тяжести патологического процесса.

ХЭ: особенности клинического менеджмента

Согласно классическим представлениям, ХЭ – это локализованное латентное воспаление слизистой оболочки полости матки, характеризующееся наличием отека, повышенной плотностью стромальных клеток, диссоциированным созреванием эпителиальных клеток и фибробластов стромы, а также наличием плазмоклеточного инфильтрата в строме [6]. При этом указанные выше альтерации неизбежно приводят к нарушению рецептивности/селективности эндометрия, способствующей нарушению уже упомянутого биосенсоринга эмбриона [7]. Глобальная распространенность ХЭ среди пациенток с бесплодием составляет 2,8–50,6%, а в когорте женщин с повторными РП достигает 14–30,3% [8].
Вместе с тем наибольшей проблемой является клиническая латентность ХЭ. В настоящее время доказано, что ХЭ проявляется рядом типичных и нетипичных симптомов. К первым относятся хроническая тазовая боль, аномальные маточные кровотечения, диспареуния, патологические выделения из влагалища, при этом атипичная симптоматика представлена развитием рецидивирующего цистита, вагинита и дискомфорта в желудочно-кишечном тракте [9]. Таким образом, клиническая палитра ХЭ мало о чем говорит, и особую актуальность приобретает наличие РП и/или внутриматочных вмешательств в анамнезе.
Ключевые морфологические изменения эндометрия на фоне ХЭ, ассоциированные с неудачами имплантации [10–14]:
• Снижение колонизации полости матки полезными лактобактериями. Доказано, что абсолютное преобладание лактобацилл (>90%) напрямую коррелирует с успешной имплантацией, а активация условно-патогенной флоры, в свою очередь, ассоциирована с РП и снижением показателя живорождения.
• Повышение экспрессии провоспалительных цитокинов – интерлейкина (ИЛ)-1β, ИЛ-6 и фактора некроза опухоли α.
• Снижение экспрессии ИЛ-11, участвующего в регуляции имплантации и адекватной инвазии трофобласта.
• Развитие дисбаланса Т-хелперов 1 и 2-го типа.
• Активация рекрутинга цитотоксических Т- (CD-8) и B-лимфоцитов (CD-20).
• Накопление в строме плазматических клеток 
CD-138), отражающих хронический воспалительный процесс.
Вместе с тем, согласно результатам недавнего метаанализа M. Mazloomi и соавт. (2025 г.), была доказана значимая роль нарушения экспрессии ИЛ-33 в реализации повторных РП. Установлено, что снижение концентрации и наличие полиморфизма GG в гене ИЛ-33 были ассоциированы со значимым увеличением риска повторных РП (относительный риск -0,45; 95% доверительный интервал -0,67–-0,23) [15].
Таким образом, патогенетические особенности реализации ХЭ носят мультифакториальных характер и включают как дисбиоз полости матки, так и аномальную экспрессию ряда провоспалительных цитокинов, препятствующих адекватной имплантации. В этой связи важно отметить, что ХЭ является сугубо морфологическим диагнозом и должен верифицироваться в ходе гистологической оценки. Вместе с тем наиболее чувствительным маркером ХЭ являются именно плазматические клетки (CD-138), обнаружение которых в настоящее время представляет собой «золотой стандарт» диагностики. Необходимо отметить, что долгое время необходимое количество CD-138 для постановки диагноза не было определено. Ранее полагалось, что обнаружение лишь 1 клетки в 10 полях зрения было достаточным для морфологической верификации ХЭ, однако данный критерий нередко мог приводить к гипердиагностике заболевания [16]. Недавно было доказано, что наибольшей диагностической ценностью обладает обнаружение 5 и более плазмоцитов в 10 полях зрения, поскольку именно такая интенсивность воспалительной инфильтрации эндометрия ассоциирована с развитием РП (p=0,007) [17].
Особую актуальность имеют гистероскопические критерии ХЭ, определение которых также необходимо перед взятием биоптата эндометрия. Так, согласно собственным данным и международным рекомендациям, к гистероскопическим критериям ХЭ относятся [18, 35]:
• микрополипы эндометрия (до 1–2 мм);
• локальная или диффузная гиперемия эндометрия;
• стромальный отек с утолщением и побледнением ткани в фолликулярной фазе.
Небезынтересен тот факт, что микрополипоз эндометрия является наиболее патогномоничным симптомом ХЭ с высокой диагностической ценностью, которая достигает 93,4% [9]. Следует резюмировать, что объединение патоморфологических и гистероскопических критериев играет важную роль в эффективной верификации диагноза и ассоциировано со значимым повышением диагностической ценности каждого. Однако в настоящее время отсутствуют конкретные критерии градации степеней тяжести ХЭ, необходимой для осуществления эффективного клинического менеджмента пациенток данной когорты. В этой связи мы представляем собственную классификацию/стратификацию ХЭ 2025 г., основанную на результатах гистероскопического и иммуногистохимического исследования, которая поможет клиницисту оценить степень тяжести заболевания на основе международных критериев его диагностики:
• ХЭ минимальной степени выраженности верифицируется при обнаружении 5–10 CD-138 в 10 полях зрения и/или 1 из 3 гистероскопических критериев ХЭ.
• ХЭ умеренной степени выраженности верифицируется при обнаружении 10–20 CD-138 в 10 полях зрения и/или 2 из 3 гистероскопических критериев ХЭ.
• ХЭ тяжелой степени выраженности верифицируется при обнаружении более 20 CD-138 в 10 полях зрения и/или 3 из 3 гистероскопических критериев ХЭ.

Персонификация клинического менеджмента ХЭ

Современные стандарты лечения ХЭ прежде всего подразумевают комплексный подход. Согласно современным международным данным, основными подходами к лечению ХЭ являются:
• антибактериальная терапия (АБТ) – только при обнаружении доказанного или потенциально значимого инфекта [19–23];
• пробиотическая терапия [24, 25];
• физиотерапевтическое лечение;
• антифиброзная терапия (АФТ).
При этом важно отметить, что физиотерапевтическое лечение и АФТ являются наиболее значимыми стратегиями патогенетически оправданной адъювантной терапии ХЭ. Данные варианты терапии приобретают особую актуальность после редукции этиотропного фактора (при его наличии) или же могут использоваться изолированно, минуя этап АБТ (при отсутствии инфекта). Основываясь на результатах ряда клинических исследований, важно отметить, что в настоящее время в арсенале клинициста имеется полноценный спектр физиотерапевтических методов лечения ХЭ (электроимпульсная терапия и лекарственный электрофорез, ультразвуковая и магнитотерапия), основными эффектами которых являются [26, 27]:
• индукция саногенетических механизмов;
• редукция воспалительных изменений эндометрия;
• модуляция локального иммунного ответа;
• стимуляция неоангиогенеза;
• активация регенераторного потенциала эндометрия;
• улучшение перфузии эндометрия.



Вместе с тем АФТ с использованием бовгиалуронидазы азоксимера (Лонгидаза) оказывает синергичный эффект за счет редуцирования последствий латентного воспаления в виде фиброза эндометрия и аномального цитокинового профиля. Так, согласно результатам ряда отечественных и международных исследований, использование АФТ реализует целый ряд патогенетически оправданных эффектов, включая [28–31]:
• снижение выраженности плазмоцитарной инфильтрации;
• снижение выраженности фиброза;
• нормализацию перфузионных показателей эндометрия и его пролиферативного потенциала;
• повышение биодоступности и эффективности АБТ (при ее необходимости).
Суммационным результатом всех отмеченных эффектов АФТ является повышение частоты наступления клинической беременности, а также успешной имплантации и живорождения как в естественном цикле, так и в ходе использования ВРТ.
Важно отметить, что в настоящее время отсутствуют регламентированные персонифицированные стратегии патогенетически оправданной терапии ХЭ. Ниже представлены основанные на результатах собственного опыта авторские практичные схемы патогенетически оправданной терапии исходя из степени тяжести ХЭ 
в 3 режимах: light, middle и strong (М.Р. Оразов, 
В.Е. Радзинский, Л.М. Михалева, Е.С. Силантьева, 
Е.Д. Долгов, 2025); рис. 1–3.

Заключение

Резюмируя сказанное, важно отметить, что РРП по-прежнему остаются нерешенной проблемой современной репродуктивной медицины. Данные крупных международных исследований демонстрируют высокую актуальность эндометриального фактора в реализации неудач имплантации, основной причиной которого, к сожалению, служит персистирующее аномальное воспаление слизистой оболочки полости матки.
Вместе с тем особым и, пожалуй, наиболее контраверсионным вопросом остается лечение ХЭ, которое должно быть комплексным и патогенетически оправданным. В настоящее время стало очевидно, что АБТ не является панацеей и должна использоваться только при обнаружении доказанного/потенциально значимого инфекта. В этой связи особую актуальность приобрели адъювантные стратегии патогенетической терапии ХЭ, включая антифиброзное и физиотерапевтическое лечение, позволяющее улучшить исходы беременности и достичь долгожданного материнства.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Информация об авторах
Information about the authors

Оразов Мекан Рахимбердыевич – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: omekan@mail.ru; ORCID: 0000-0002-5342-8129

Mekan R. Orazov – D. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: omekan@mail.ru; 
ORCID: 0000-0002-5342-8129
Радзинский Виктор Евсеевич – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН, засл. деят. науки РФ. E-mail: radzinsky@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469

Viktor E. Radzinskii – Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. 
E-mail: radzinsky@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7428-0469
Михалева Людмила Михайловна – чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. НИИМЧ им. акад. А.П. Авцына ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского», засл. деят. науки РФ. E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X

Lyudmila M. Mikhaleva – Corr. Memb. RAS, Dr. Sci. (Med.), Professor, Director of Avtsyn Research Institute of Human Morphology of Petrovsky National Research Centre of Surgery. E-mail: mikhalevam@yandex.ru; ORCID: 0000-0003-2052-914X

Силантьева Елена Сергеевна – д-р мед. наук, зам. глав. врача Клинического госпиталя «Лапино-1» группы компаний «Мать и дитя». E-mail: essdoktor@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7667-3231

Elena S. Silantieva – Dr. Sci. (Med.), Clinical Hospital "Lapino-1", Lapino, Moscow Region. E-mail: essdoktor@yandex.ru; ORCID: 0000-0002-7667-3231
Долгов Евгений Денисович – клинический ординатор каф. акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО РУДН. E-mail: 1586dolgde@gmail.com; 
ORCID: 0000-0001-6709-5209

Evgenii D. Dolgov – Medical Resident, Patrice Lumumba Peoples' Friendship University of Russia. E-mail: 1586dolgde@gmail.com; 
ORCID: 0000-0001-6709-5209

Поступила в редакцию: 23.01.2025
Поступила после рецензирования: 05.02.2025
Принята к публикации: 06.02.2025

Received: 23.01.2025
Revised: 05.02.2025
Accepted: 06.02.2025