Клинический разбор в общей медицине №7 2025

Immune-mediated adverse events associated with the checkpoint inhibitor therapy

Vitaly B. Kaliberdenko, Elvina R. Kuliyeva, Victoria S. Beter, Emiliya R. Zagidullina, 
Tatyana S. Pronkina, Valeria A. Kushner, Victoria V. Taran

Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University, Simferopol, Russia
m.igarasi@yandex.ru

Abstract
Objective: to evaluate immune-related adverse events (irAE) during therapy with immune checkpoint inhibitors. The literary review is based on the analysis of scientific publications hosted on the following databases: CyberLeninka, Web of Science, PubMed, Embase, eLIBRARY, CNKI and MEDLINE. The search was carried out using the following keywords: “immune checkpoints”, “immune-mediated adverse reactions”, “antitumor therapy”, “immune system”, “side effects”, “immune checkpoint inhibitors”. Immune checkpoint inhibitors (ICTs) have become a revolutionary breakthrough in oncology due to their ability to block CTLA-4 and PD-1/PD-L1 signaling pathways, activating lymphocytes and enhancing antitumor immunity. This significantly improved the prognosis of cancer. However, the mechanism of action of ICT, aimed at inhibiting immune checkpoints, can disrupt the regulation of the immune response, leading to the development of irAE. Hormonal drugs, immunosuppressants, and cytokine antagonists are the main agents for the treatment of irAE, but they can suppress antitumor immunity. The issues of mechanisms, biomarkers of early diagnosis and individualized treatment of complications remain unresolved. It is assumed that the wider use of immunotherapy and an in-depth study of the mechanisms of action of immune checkpoint inhibitors, as well as irAE, will solve these problems and optimize the results of treatment of cancer patients. In this regard, this topic is of considerable interest to practicing physicians.
Keywords: checkpoint inhibitor therapy, adverse events.
For citation: Kaliberdenko V.B., Kuliyeva E.R., Beter V.S., Zagidullina E.R., Pronkina T.S., Kushner V.A., Taran V.V. Immune-mediated adverse events associated with the checkpoint inhibitor therapy. Clinical review for general practice. 2025; 6 (7): 25–30 (In Russ.). DOI: 10.47407/kr2025.6.7.00641

Введение

Внедрение новых методов иммунотерапии рака для лечения метастатического рака и адъювантной терапии первичного заболевания с высоким риском развития метастазов позволило добиться долгосрочных, потенциально излечивающих результатов у некоторых групп онкологических пациентов. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКТ) – это антитела, предназначенные для блокирования ключевых регуляторных сигналов, которые подавляют иммунный ответ, противодействуя иммуносупрессии в микроокружении опухоли и тем самым позволяя Т-клеткам, реагирующим на опухоль, оказывать эффективное противораковое воздействие. 
Как и любой метод лечения, терапия ингибиторами ИКТ может привести к побочным явлениям. Побочные явления, обусловленные иммунологическим механизмом действия иммунотерапии, обычно называются побочными реакциями, связанными с иммунитетом (immune-related adverse events, irAE). Побочные явления, включая irAE, классифицируются в соответствии со стандартной шкалой тяжести («Общие терминологические критерии для нежелательных явлений»; Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE v5.0) [1]. Систематический обзор показал, что у пациентов, получавших ингибиторы PD-L1, частота развития irAE составила 74% (в том числе 14% – с 3-й степенью тяжести и выше), у пациентов, получавших ингибиторы CTLA-4, – 89% (в том числе 34% – с 3-й степенью тяжести и выше), а у пациентов, получавших комбинированные ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, – 90% (в том числе 55% – с 3-й степенью тяжести и выше) [2–4]. Важно отметить, что проявления распространенных нежелательных явлений, связанных с иммунотерапией (например, тиреоидита, дерматита и т. д.), отличаются от нежелательных явлений, связанных с химиотерапией. Кроме того, время возникновения нежелательных явлений, связанных с иммунотерапией, гораздо менее предсказуемо, они могут возникать и сохраняться в течение длительного времени после прекращения лечения. Разница в ожидаемой частоте нежелательных явлений между иммунотерапией и химиотерапией или другими методами лечения обычно объясняется уникальным механизмом действия ингибиторов ИКТ [4, 5].

Механизмы и типичные лекарственные средства
В большинстве случаев иммунная система уничтожает атипичные клетки на ранних стадиях лечения. Кроме того, атипичные клетки могут избегать воздействия иммунной системы, что в свою очередь приводит к прогрессированию заболевания [5]. ИКТ – это один из механизмов, с помощью которых они маскируются в организме. Это негативный регулятор иммунной системы, обеспечивающий аутотолерантность, предотвращающий аутоиммунные реакции и защищающий ткани от иммунных атак [6]. Этот механизм часто используется опухолевыми клетками для уклонения от иммунного надзора [7], что также можно рассматривать как ограничительный и подавляющий путь в иммунной системе, который может стимулировать работу регуляторных иммунных клеток и вырабатывать иммуносупрессивные цитокины и хемокины. 
Т-лимфоциты (также называемые Т-клетками) являются основой клеточно-опосредованного иммунитета. Активированные Т-клетки могут выделять большое количество цитокинов для усиления ИКТ [8, 9]. Опухолевые клетки подавляют активацию Т-клеток, активируя определенные белки ИКТ, что приводит к усилению иммунной резистентности опухолевых клеток [10]. На данный момент выявленные ИКТ в основном включают в себя белок программируемой смерти 1 (PD-1) и его лиганд-1 (лиганд программируемой смерти 1, PD-L1), цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4) и ген активации лимфоцитов 3 (LAG-3). К другим ИКТ относятся Т-клеточный иммуноглобулин и муцин-содержащий белок 3 (TIM-3), CD47, Т-клеточный иммуноглобулин и белок с доменом ITIM (TIGIT), а также V-домен иммуноглобулина, подавляющий активацию Т-клеток (VISTA) [11]. PD-1 относится к семейству CD28 и является коингибирующим трансмембранным белком, экспрессируемым на антиген-стимулированных Т- и В-лимфоцитах, естественных киллерных клетках (NK) и миелосупрессивных дендритных клетках (MDSC). После связывания с соответствующими лигандами они могут снижать реакцию Т-клеток на сигналы стимуляции Т-клеточных рецепторов и регулировать интенсивность иммунного ответа [12, 13]. 
Современные исследования лигандов PD-1 в основном сосредоточены на PD-L1, поскольку роль PD-L2 в иммуносупрессии опухолей неоднозначна. PD-L1 может экспрессироваться опухолевыми клетками, эпителиальными клетками, дендритными клетками, макрофагами, фибробластами и истощенными Т-клетками, а на интенсивность его экспрессии влияют цитокины (например, интерферон-γ) и канцерогенные факторы. Когда PD-L1 связывается с PD-1, сигнальные пути PISK-AKT и Ras-Raf-MEK-ERK подавляются, тем самым препятствуя пролиферации и дифференцировке эффекторных Т-клеток [14–16]. 
CTLA-4 – это трансмембранный гликопротеин I типа из суперсемейства иммуноглобулинов, который активно экспрессируется в опухолевых тканях, обычно присутствует в цитоплазме CD4+ и CD8+ Т-клеток и считается негативным регулятором противоопухолевого иммунитета. Он может быть индуцирован на поверхности клетки, связываться с CD80 (B7-1) и CD86 (B7-2) на поверхности антигенпрезентирующих клеток и обладает более высоким сродством, чем костимулирующая молекула CD28 Т-клеток, тем самым подавляя активность цитотоксических Т-клеток и усиливая иммуносупрессивную активность регуляторных Т-клеток, вызывая иммунную неуязвимость опухолевых клеток [17, 18]. 
LAG-3 – это трансмембранный белок, который может конститутивно экспрессироваться или индуцироваться в различных иммунных клетках, таких как CD4/CD8 и Т-клетки, естественные киллерные клетки (NK-клетки), инвариантные NK-Т-клетки, плазмоподобные дендритные клетки (pDC) и В-клетки. Он часто экспрессируется совместно с другими ИКТ, такими как PD-1 и CTLA-4. Его внеклеточный домен, состоящий из 4 иммуноглобулинов, на 20% идентичен аминокислотному составу CD4, и только геномные участки, кодирующие внутриклеточные области, различаются [19]. Связывание LAG-3 с его лигандом может препятствовать противоопухолевому клеточному иммунитету, что приводит к уклонению опухоли от иммунного ответа [20]. 
Молекулы MHC II считаются каноническим лигандом LAG-3 [20–22], но позже были обнаружены и другие лиганды, такие как фибриноген-подобный белок 1 [23], лектин эндотелиальных клеток синусоидов печени [24], галектин-3 [25] и α-синуклеин [26]. Экспрессия LAG-3 положительно коррелировала с экспрессией почти всех генов, связанных с MHC, при различных видах рака. 
В настоящее время другие ингибиторы ИКТ (в том числе TIM-3, CD47, TIGIT и VISTA) активно изучаются и разрабатываются для клинических испытаний. Связываясь со своим типичным лигандом галектином-9 (Gal-9), TIM-3 может вызывать дисфункцию и истощение TIM-3+ Т-клеток. Доклинические исследования показали, что терапия против TIM-3 оказывает противоопухолевый эффект на различных моделях мышей [27]. CD47 сверхэкспрессируется во многих типах солидных опухолей и гематологических злокачественных новообразований, ускользая от надзора макрофагов за счет взаимодействия с регуляторным белком α (SIRPα) и подавляя опосредованный макрофагами клиренс опухолевых клеток. В доклинических исследованиях антитела к CD47 продемонстрировали противоопухолевую активность при различных злокачественных новообразованиях. TIGHT в основном экспрессируется в Т-клетках и NK-клетках и подавляет противоопухолевую активность за счет связывания с CD155. VISTA имеет общую гомологию с PD-L1 и PD-L2 и высоко экспрессируется в миелоидных клетках-супрессорах и иммунных клетках. При связывании с V-set и иммуноглобулиновым доменом, содержащим VSIG3, а также с лигандом-1 гликопротеина Р-селектина (PSGL-1) VISTA оказывает ингибирующее действие на Т-клетки. 
Блокада ИКТ предназначена для того, чтобы препятствовать ингибирующим механизмам, которые естественным образом ограничивают реактивность Т-клеток, тем самым снимая естественные ограничения на активацию и поддержание эффекторной функции Т-клеток [2]. Благодаря глубокому изучению механизма ИКТ ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как CTLA-4 и PD-1/PD-L1, продемонстрировали хорошую противоопухолевую активность при лечении злокачественных опухолей, таких как уротелиальная карцинома, почечно-клеточная карцинома, меланома, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак и лимфома Ходжкина, и получили широкое применение в клинической практике [28]. 
Наиболее часто используемые ингибиторы ИКТ во всем мире делятся на три основные категории: 1) моноклональные антитела против PD-1/PD-L1, такие как ниволумаб, пембролизумаб, атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб и цемиплимаб; 2) моноклональные антитела против CTLA-4, такие как ипилимумаб и тремелимумаб; 3) комбинированные ингибиторы PD-1 и CTLA-4, такие как ниволумаб в сочетании с ипилимумабом. Эти препараты широко используются при лечении различных злокачественных новообразований и стали горячей темой исследований в области иммунотерапии рака. 

Механизмы irAE, связанные с ингибиторами ИКТ
Очевидно, что у irAE есть несколько общих черт с аутоиммунными заболеваниями. В связи с этим множество клинических случаев продемонстрировали, что ингибиторы ИКТ могут вызывать значительные аутоиммунные реакции, сходные с теми, что проявляются при аутоиммунных заболеваниях. Это означает, что irAE могут представлять собой субклинические аутоиммунные реакции у части пациентов. Точный патофизиологический механизм irAE остается неясным. В настоящее время считается, что иммуноопосредованные аллергические реакции связаны с изменениями в работе иммунной системы организма, в основном с нарушением аутоиммунной толерантности или повышением чувствительности организма к распознаванию антигенов и атакой на собственные ткани [29]. Для объяснения возникновения иммуноопосредованных аллергических реакций было предложено множество механизмов, таких как выработка аутоантител, инфильтрация Т-клетками и опосредование воспалительными цитокинами, такими как интерлейкины (ИЛ).

Аутореактивные Т-клетки

Баланс между иммунной активацией и иммунной толерантностью поддерживает нормальную функцию иммунной регуляции в организме, которая достигается за счет костимулирующего пути реактивных Т-клеток. Иммунная толерантность может подавлять активацию аутоиммунных Т-клеток, играя роль в регулировании силы иммунной системы. Ингибирующие костимулирующие молекулы на наивных Т-клетках могут регулировать баланс между активацией Т-клеток, толерантностью и иммуноопосредованным повреждением тканей, связываясь со своим лигандом. 
Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа могут способствовать активации и пролиферации 
Т-клеток и устранять функцию Т-регуляторных клеток, которые играют важнейшую роль в поддержании иммунной толерантности. Количество Т-регуляторных клеток отрицательно коррелирует с возникновением irAE [4, 30]. Ингибиторы контрольных точек иммунного ответа подавляют молекулы ИКТ, чтобы предотвратить иммунную экспансию опухолевых клеток, и нарушают периферическую толерантность Т-клеток по тому же механизму, что приводит к быстрой диверсификации и клональной экспансии токсичных клеток, а также к высокому уровню воспаления и аутоиммунитета [31]. 
Таким образом, органы, которые в значительной степени полагаются на периферическую Т-клеточную толерантность для поддержания иммунного гомеостаза (например, кожа и толстая кишка), являются наиболее распространенными местами возникновения irAE. Недавно группа ученых под руководством Аарона М. Ньюмана из Стэнфордского университета и Ааделя А. Чаудхури из Медицинской школы Вашингтонского университета обнаружила корреляцию между высоким уровнем Т-клеток памяти CD4 (TEM) в крови и развитием тяжелых irAE. Их исследование предполагает, что активированные Т-клетки памяти CD4 могут быть причиной тяжелой токсичности ингибиторов ИКТ. Кроме того, исследователи обнаружили, что у пациентов, у которых наблюдались тяжелые побочные эффекты, клональное разнообразие Т-клеточных рецепторов в активированных CD4-клетках TEM было значительно выше, в то время как в других субпопуляциях Т-клеток эта корреляция была слабой или отсутствовала [32]. Это также связано с типом ингибиторов контрольных точек иммунного ответа, и ингибиторы CTLA-4 и PD-1 усиливают активацию и пролиферацию Т-клеток и подавляют функцию Т-регуляторных клеток, которые играют важнейшую роль в поддержании иммунной толерантности. Существует отрицательная корреляция между количеством Т-регуляторных клеток и возникновением нежелательных явлений, связанных с иммунотерапией. Нормальные ткани, которые имеют общие антигены с опухолевыми тканями, также подвержены атаке Т-клеток. Ингибирование CTLA-4 приводит к усилению праймирования и активации антиген-специфичных 
Т-клеток, которые могут атаковать как злокачественные, так и доброкачественные ткани [33]. У пациентов, которые хорошо реагировали на ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, отмечалась более высокая доля Т-лимфоцитов памяти CD45RO+CD8+ и регуляторных Т-лимфоцитов. Увеличение доли Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+ во время лечения также было связано с хорошим прогнозом, возможно, потому что доля этих 
Т-лимфоцитов в крови влияет на противоопухолевый иммунный ответ [34].

Аутореактивные В-клетки

Увеличиваются активация самореактивных В-клеток и выработка собственных антител, которые могут быть вновь сгенерированы или получены из ранее существовавших собственных антител. Эти антитела могут связываться с антигенами-мишенями и вызывать повреждения, такие как запуск классической каскадной реакции комплемента. 
Вовлечение В-лимфоцитов было подтверждено другим исследованием, которое показало, что у 19,2% пациентов, у которых были отрицательные множественные антитела до лечения ингибиторами ИКТ, после лечения появились аутоиммунные антитела. Наиболее распространенными были TPOAb и антитела к тиреоглобулину (TgAb) [35].

Цитокины

Многочисленные цитокины, такие как ИЛ, фактор некроза опухоли и интерфероны, стали неотъемлемой частью иммунологии опухолей. У пациентов с irAE определенные цитокины претерпевают значительные изменения до и после лечения: они могут быть сигнальными молекулами, частично усиливаемыми иммунной системой, и играть определенную роль у пациентов с побочными явлениями, связанными с иммунитетом. 
Высвобождение медиаторов воспаления иммунными клетками может привести к иммуноопосредованному повреждению тканей с анатомической предрасположенностью, что позволяет предположить, что тканеспецифические или общие уровни цитокинов могут играть роль в патогенезе irAE [36]. Эти цитокины могут связываться с иммунными клетками и активировать внутриклеточные сигнальные пути (такие как JAK-STAT и PI3K-AKT-mTOR), что приводит к нарушению регуляции провоспалительных реакций. Также есть доказательства того, что более низкие исходные уровни ИЛ-6 значительно связаны с развитием irAE [37]. Кроме того, улучшение состояния пациентов с irAE, обусловленное применением ингибиторов фактора некроза опухоли, также позволяет предположить, что этот механизм связан с воспалительными факторами [38]. Микробиота играет важную роль в развитии irAE, способствуя выработке провоспалительных или противовоспалительных цитокинов, которая усиливается после лечения ингибиторами ИКТ [39]. Ингибирование контрольных точек иммунного ответа для высвобождения специфических для симбионтов воспалительных Т-клеточных реакций было продемонстрировано на мышиной модели кожных irAE, вызванных комменсальными бактериями. Эти аномальные реакции зависят от специфических для симбионтов Т-клеток, которые вырабатывают 
ИЛ-17 и вызывают патологическое воспаление кожи, наблюдаемое у пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек иммунного ответа. Важно отметить, что аномальные Т-клеточные реакции, вызываемые ингибиторами ИКТ, достаточны для сохранения воспалительной реакции памяти на микробиоту в течение нескольких месяцев после прекращения лечения [40].

Заключение

Использование ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в клинической практике привело к значительным успехам в лечении онкологических заболеваний, однако для оптимизации этого метода по-прежнему требуются дальнейшие исследования. В частности, необходимо углубленное изучение механизмов резистентности к ингибиторам ИКТ, поиск новых иммунных мишеней, разработка более эффективных препаратов, а также идентификация биомаркеров для прогнозирования реакции на терапию и раннего выявления побочных реакций. Для дальнейшего улучшения клинических результатов требуется междисциплинарный подход, сочетающий фундаментальные исследования с клиническими испытаниями, что позволит совершенствовать управление токсичностью, вызванной ингибиторами ИКТ, и протоколов их диагностики, мониторинга и разрешения. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

Информация об авторах
Information about the authors

Калиберденко Виталий Борисович – канд. мед. наук, доц. каф. внутренней медицины № 2, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». 
E-mail: vit_boris@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1693-3190

Vitaly B. Kaliberdenko – Cand. Sci. (Med.), Assoc. Prof., Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: vit_boris@mail.ru; ORCID: 0000-0003-1693-3190
Кулиева Эльвина Рустамовна – ассистент каф. внутренней медицины № 2, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: 
elvinaemir20@gmail.com; ORCID: 0009-0008-1130-7709

Elvina R. Kuliyeva – Assistant, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: elvinaemir20@gmail.com; ORCID: 0009-0008-1130-7709
Бетер Виктория Сергеевна – студент, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: vfridman926@gmail.com; ORCID: 0009-0009-9054-7926

Victoria S. Beter – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: vfridman926@gmail.com; ORCID: 0009-0009-9054-7926
Загидуллина Эмилия Рафилевна – студент, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: m.igarasi@yandex.ru; ORCID: 0009-0005-9693-5461

Emiliya R. Zagidullina – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. 
E-mail: m.igarasi@yandex.ru; ORCID: 0009-0005-9693-5461
Пронькина Татьяна Сергеевна – студент, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: ytochkakryakrya@gmail.com; ORCID: 0009-0006-4936-5088

Tatyana S. Pronkina – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. 
E-mail: ytochkakryakrya@gmail.com; ORCID: 0009-0006-4936-5088
Кушнер Валерия Александровна – студент, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: kushnervaleria22@mail.ru; ORCID: 0009-0000-9635-8960

Valeria A. Kushner – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: kushnervaleria22@mail.ru; ORCID: 0009-0000-9635-8960
Таран Виктория Владимировна – студент, Ордена Трудового Красного Знамени медицинский институт им. С.И. Георгиевского, ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И. Вернадского». E-mail: vi.ku.sha2020@yandex.ru; ORCID: 0009-0008-4533-326X

Victoria V. Taran – Student, Georgievsky Order of the Red Banner Medical Institute, Vernadsky Crimean Federal University. E-mail: vi.ku.sha2020@yandex.ru; ORCID: 0009-0008-4533-326X

Поступила в редакцию: 27.02.2025
Поступила после рецензирования: 17.03.2025
Принята к публикации: 20.03.2025

Received: 27.02.2025
Revised: 17.03.2025
Accepted: 20.03.2025